CN112043720A - 一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉及制备方法 - Google Patents

一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉，采用如下重量份数的组分：盐酸大观霉素62.5份；盐酸林可霉素25份，增溶剂2.0‑6.0份，pH调节剂3.0‑6.0份，辅料0.5‑6.5份，方法包括粉碎、过筛、混合等步骤。本发明配方组成科学合理，工艺简单，区别于一般的大观霉素林可霉素可溶性粉，可以完全溶解于水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液，更可以直接完全溶解在油苗中；在药苗混合后分散性质稳定，240min内沉降速度平缓、药物分散性、重分散性均良好；溶入油苗后体积无明显变化，几乎不影响注射剂量；溶解在油苗后，同样体积的滴注时间不会比油苗原液的滴注时间长，对油苗的通针性不影响；不影响原溶剂的pH和疫苗的免疫效价。

Description

一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉及 制备方法
技术领域
本发明涉及兽药制剂技术领域，特别是涉及一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉及其制备方法。
背景技术
大观霉素、林可霉素是广谱抗菌类药，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体均有强力高效的杀灭作用。盐酸林可霉素与盐酸大观霉素联合应用，使抗菌谱和活性比单方制剂更广更强，不易产生耐药性，是抗生素联合应用上为数不多的绝配之一，效果远胜单一抗生素产品。
目前大观霉素林可霉素可溶性粉在临床推广使用方案为先将药溶于一定量的注射用水或者是马立克稀释液中，然后再与疫苗混合使用，但混合后可能存在药物分散不均匀，增加注射剂量、结晶析出、通针性差；在实际应用中，常规的大观霉素林可霉素配方会改变疫苗pH，通常会由中性下降至5.0以下，使动物产生应激反应、产生剧烈疼痛感等情况。
发明内容
基于此，本发明提供了一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉及其制备方法，本发明配方组成科学合理、使用方便，质量稳定，本发明的大观霉素林可霉素可溶性粉可在水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液、油苗中完全溶解，且对原溶剂的pH影响不大，搅拌分散后性质稳定，药物分散性良好。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉，采用如下重量份数的组分：盐酸大观霉素62.5份；盐酸林可霉素25 份，增溶剂2.0-6.0份，pH调节剂3.0-6.0份，辅料0.5-6.5份。
所述的盐酸大观霉素为湿品，含有大观霉素不得少于64％。
所述的增溶剂为牛磺酸。
所述的pH调节剂为无水碳酸钠。
所述的辅料为聚乙二醇6000。
所述的一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉，采用如下重量份数的组分：盐酸大观霉素62.5份；盐酸林可霉素25份；牛磺酸2.0-6.0份，聚乙二醇60000.5-6.5份，无水碳酸钠3.0-6.0份，制备步骤如下：称取处方量的盐酸大观霉素、盐酸林可霉素、牛磺酸、聚乙二醇6000、无水碳酸钠，粉碎后过80目筛，然后混合均匀即得。
采用上述方案后，本发明的有益效果是：
(1)本品使用的增溶剂是牛磺酸，除了增溶效果之外，牛磺酸还是一种含硫的非蛋白氨基酸，有强肝利胆、解热镇痛的作用，与胱氨酸、半胱氨酸的代谢密切相关。
(2)本品使用的pH调节剂为无水碳酸钠，既可调节可溶性粉溶于多种溶剂后的pH，又保证了可溶性粉的稳定性，其他常见pH 调节剂柠檬酸钠含结晶水，在空气中比较容易吸潮；三聚磷酸钠的水溶液不完全透明，会影响产品的澄清度；碳酸氢钠不稳定，在空气中易分解；磷酸氢二钠含水量较高，粒度较粗，会影响均匀性和流动性，而无水碳酸钠本身无水，粒度适中，有利于做成产品之后的粉末均匀性、流动性、稳定性。
(3)本品使用的辅料是聚乙二醇6000，是一种无毒、无刺激的亲水聚合物，可以直接注射入血液，使用安全，可以有效修复各种因素引起的细胞膜损伤。
(4)大观霉素和林可霉素协同发挥作用，抗菌谱和活性比单方制剂更广更强，有效控制家禽慢性呼吸道疾病、顽固性腹泻、坏死性肠炎等。防治家禽由大肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌、支原体等各种细菌感染引起的疾病。
(5)本品在水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液、油苗中均可完全溶解，不分层，尤其是可以直接分散到油苗中，2000r/min搅拌 5分钟，冷藏16h，油苗基本不分层，较稳定，无破乳现象。
(6)在药苗混合后分散性质稳定，240min内沉降速度平缓、药物分散性、重分散性均良好。
(7)本品和水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液、油苗联合使用时不影响溶剂本身pH值，稳定性好。
(8)溶入油苗后体积无明显变化，几乎不影响注射剂量；
(9)溶解在油苗后，同样体积的滴注时间不会比油苗原液的滴注时间长，对油苗的通针性不影响；
(10)不影响疫苗免疫效价。
附图说明
图1-1和图1-2是本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉和对比例溶于多种溶剂中的pH测试结果图；
图2是本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉与油苗互溶林可霉素沉降曲线图；
图3是本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉与马立克稀释液混合后对疫苗效价的影响测试图。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
对比例1-5和实施例1-14：组分配方如表1。
表1
Figure BDA0002698639180000041
Figure BDA0002698639180000051
续表1
Figure BDA0002698639180000052
制备工艺：
称取处方量的盐酸大观霉素、盐酸林可霉素、增溶剂、pH调节剂等辅剂，粉碎后过80目筛；再混合均匀即得。
实施例15：本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉粉剂外观稳定性
试验用大观霉素林可霉素可溶性粉：采用对比例1-5、实施例 1-14方法配制。
试验条件：
(1)高温、高湿试验：样品开口置恒湿密闭容器中，在60℃分别于相对湿度95％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样。
(2)加速试验：在温度40℃±2℃、湿度75％±5％条件下放置六个月，在第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样。
试验结果如表2所示：
注：“/”表示未进行试验
表2
Figure BDA0002698639180000061
Figure BDA0002698639180000071
实施例16：本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉溶于多种溶剂中的稳定性测试
试验用大观霉素林可霉素可溶性粉：采用对比例1-5、实施例2、 5-14方法配制。
油苗：重组禽流感病毒(H5+H7)三价灭活油苗(H5N1 Re-11 株+Re-12株，H7N9 H7-Re2株)：批号01924058，肇庆大华农生物药品有限公司。
马立克稀释液：鸡马立克氏病疫苗稀释液：批号S18041903，梅里亚动物保健有限公司。
试验条件：(1)在25℃条件下，10g大观霉素林可霉素可溶性粉加入到30ml水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液中，5min内观察溶解情况；
(2)在25℃条件下，40g大观霉素林可霉素可溶性粉加入到 100ml水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液中，5min内观察溶解情况；
(3)在25℃条件下，10g大观霉素林可霉素可溶性粉加入到 250ml油苗中，上下摇晃5分钟，观察分层情况和分层时间。
试验结果如表3所示：
注：“/”表示未进行试验
表3
Figure BDA0002698639180000081
实施例17：本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉溶于多种溶剂中的pH测试情况
试验用大观霉素林可霉素可溶性粉：采用对比例1-5、实施例8-14方法配制。
油苗：重组禽流感病毒(H5+H7)三价灭活油苗(H5N1 Re-11 株+Re-12株，H7N9 H7-Re2株)：批号01924058，肇庆大华农生物药品有限公司。
马立克稀释液：鸡马立克氏病疫苗稀释液：批号S18041903，梅里亚动物保健有限公司。
试验条件：(1)10g大观霉素林可霉素可溶性粉加入到30ml 水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液中，在25℃温度下测试溶液pH；
(2)40g大观霉素林可霉素可溶性粉加入到100ml水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液中，在25℃温度下测试溶液pH；
(3)10g大观霉素林可霉素可溶性粉加入到250ml油苗中，在 25℃温度下测试溶液pH。
(4)空白组为没有加入本产品时，注射用水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液、油苗本身pH值测试。
试验结果如表4、图1-1和图1-2所示：
表4
Figure BDA0002698639180000091
Figure BDA0002698639180000101
由表4、图1-1和图1-2可以看出对比例1-5溶于水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液、油苗中pH在4.5-5.1之间，对原溶剂本身pH值影响较大，而本发明所述的大观霉素林可霉素可溶性粉实施例8-14，溶于水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液、油苗中pH在 6.7-7.3之间，和原溶剂本身pH值接近。优选地，实施例11的配伍：盐酸大观霉素62.5份、盐酸林可霉素25份、牛磺酸5.0份、无水碳酸钠4.0份、聚乙二醇6000 3.5份制成的大观霉素林可霉素可溶性粉溶于水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液、油苗和空白组的pH值更为接近。
实施例18：本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉溶于油苗中不同浓度的pH测试情况
试验用大观霉素林可霉素可溶性粉：采用实施例10-14方法配制。
油苗：重组禽流感病毒(H5+H7)三价灭活油苗(H5N1 Re-11 株+Re-12株，H7N9 H7-Re2株)：批号01924058，肇庆大华农生物药品有限公司。
试验条件：(1)分别取2g、5g、10g、20g大观霉素林可霉素可溶性粉加入到50ml油苗中，上下摇晃5分钟，在25℃温度下测试溶液pH。
(2)空白组为没有加入本产品时油苗本身pH值测试。
试验结果如表5所示：
表5
Figure BDA0002698639180000102
Figure BDA0002698639180000111
由表5可以看出实施例4-7所述大观霉素林可霉素可溶性粉溶于油苗中不同浓度的添加量对油苗的pH影响不大，变化范围在 6.7-7.2之间，优选的实施例11和油苗本身pH更接近。
实施例19：本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉与油苗混合后的体积变化和通针性测试
试验用大观霉素林可霉素可溶性粉：采用实施例11方法配制。
油苗：重组禽流感病毒(H5+H7)三价灭活油苗(H5N1 Re-11 株+Re-12株，H7N9 H7-Re2株)：批号01924058，肇庆大华农生物药品有限公司。
试验条件：
(1)测试样品1：准确称取大观霉素林可霉素可溶性粉10.0g，加入250mL油苗，超声5分钟，上下振摇5分钟。
(2)测试样品2：准确称取大观霉素林可霉素可溶性粉10.0g，加入250mL油苗，开启搅拌(中速，约2000r/min)5分钟。
(3)对照样品：将250ml油苗整瓶直接超声5分钟，上下振摇 5分钟。
将测试样品1、测试样品2、对照样品分别测量体积后装于疫苗瓶中倒置在铁架台上，取7#带针一次性使用输液器，将瓶塞穿刺器插入疫苗瓶，排尽管内空气，用流量调节器调整滴数，使三个样品滴速一致，并在正常滴注后，分别考察5分钟内、10分钟内各个样品的总滴数，以及250ml全部滴注完成所需时间并进行对比。
试验结果如表6所示：
表6
Figure BDA0002698639180000121
由表6可以得出，测试样品1和2在250ml疫苗中加入10.0g 所述大观霉素林可霉素可溶性粉体积变化＜10ml,不影响注射剂量 (注：药苗混合后容积差＞10ml会影响疫苗容积和注射剂量)。测试样品1、测试样品2及对照样品均能在一定时间内滴完，按试验方法添加实施例11的大观霉素林可霉素可溶性粉的油苗，同样体积的滴注时间并不比疫苗原液的滴注时间长，说明添加该大观霉素林可霉素可溶性粉对油苗的通针性不影响。
实施例20：本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉与油苗混合药物沉降对比试验
(1)试验药品与试剂：
林可霉素对照品
实施例10-14所述的大观霉素林可霉素可溶性粉
油苗：重组禽流感病毒(H5+H7)三价灭活油苗(H5N1 Re-11 株+Re-12株，H7N9 H7-Re2株)：批号01924058，肇庆大华农生物药品有限公司；
甲醇、乙腈等为色谱级，四硼酸钠、磷酸等为国产分析纯。
(2)试验步骤
林可霉素含量测定高效液相色谱方法
(2.1)条件
色谱柱：RD-C18色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：0.05mol/L四硼酸钠溶液(用85％磷酸溶液调节pH至 6.1))：甲醇＝1:1
检测波长为214nm
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
(2.2)样品制备
(2.2.1)添加样品：精密称取疫苗约1g，置于5mL EP管中，分别加入精密称取大观霉素林可霉素可溶性粉约16mg、20mg、24mg、 32mg、40mg、48mg，每个浓度3个平行，涡旋混匀后静置10min，加入乙腈0.5mL，涡旋2min后，300rpm振荡10min，6000rpm 4℃条件下离心10min，取下层清液过0.22μm针式过滤器，超纯水稀释10倍后上机检测，记录色谱图，单点法计算药物添加回收率。
(2.2.2)试验样品：精密称取与药物混合后的油苗各约1g(油苗与药物比例为25:1)，置于5mL EP管中，超声混匀后静置10min，加入乙腈0.5mL，超声2min后，300rpm振荡10min，4500rpm离心 25min，取下层清液，超纯水稀释10倍后过0.22μm针式过滤器，上机检测，记录色谱图。
(2.2.3)另取林可霉素对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含林可霉素2mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算试验样品中林可霉素的含量。
(2.3)药物沉降曲线与重分散性
注：试验前，油苗先放至室温。
准确称取所述的大观霉素林可霉素可溶性粉10.0g，加入250mL 油苗，开启搅拌(2000r/min)5分钟，移取50mL置于100mL具塞量筒，静置0min，30min，60min，180min、240min后，从液面最上层称取约1g，按“(2.2.2-3)”处理方法检测，在最后一次取样后，上下颠倒10次混匀，再次准确移取称取1g，按“(2.2.2-3)”处理方法检测，检测药物浓度并评价其再分散性。
(3)试验结果
(3.1)回收率
以“2.2.1”方法进行试验，所得样品进行HPLC测定，将预处理后的林可霉素药物峰面积与标准溶液药物色谱峰面积对比，外标法计算林可霉素的绝对回收率。结果见表7。
表7油苗中林可霉素提取方法回收率(％)
Figure BDA0002698639180000141
Figure BDA0002698639180000151
本试验中疫苗中高、中、低水平林可霉素提取回收率为 98.89％～108.44％，方法回收率良好，可满足疫苗中林可霉素的检测。
(3.2)大观霉素林可霉素可溶性粉和油苗互溶后药物沉降曲线与重分散性
表8大观霉素林可霉素可溶性粉和油苗混合后不同时间药物浓度
Figure BDA0002698639180000152
Figure BDA0002698639180000161
图2是本发明大观霉素林可霉素可溶性粉与油苗互溶林可霉素沉降曲线图。
从图2可以看出，在不增加注射剂量的情况下，实施例10-14的药物与油苗互溶，沉降速度较平缓，实测药物浓度与添加浓度比值在 89.70％～104.61％之间，其中实施例10、12-14均有不同程度的沉降，实施例11沉降速度比实施例10、12-14更平缓，到第240min的时候实测药物浓度与添加浓度比值还有99.24％。另外由表2也可以看出在240min后再混合，实施例10-14药物重分散性良好，实测药物浓度与添加浓度比值为96.67％～102.95％之间，可以达到药物重分散要求。
实施例21：本发明所涉及大观霉素林可霉素可溶性粉与马立克稀释液混合后对疫苗效价的影响测试
(1)试验药品与试剂：
1、实验疫苗：液氮马立克疫苗，由乾元浩生物股份有限公司南京生物药厂提供。
2、实施例11所述的大观霉素林可霉素可溶性粉。
3、一次性细胞培养瓶：CORNING Flask。
(2)试验准备及试验结果
1、采用5支液氮马立克疫苗对应5瓶液氮马立克疫苗稀释液，分成5组，标记为A组、B组、对照组，其中A组、B组加入实施例 7所述的大观霉素林可霉素可溶性粉，各组的添加量，如表9所示。
表9
Figure BDA0002698639180000171
2、每瓶400ml马立克稀释液稀释一瓶2000羽规格的液氮马立克疫苗。
3、以30℃水温快速融化马立克疫苗，稀释到稀释液后，立即加入大观霉素林可霉素可溶性粉，摇匀，分别在1分钟、15分钟、30 分钟、45分钟后计数蚀斑数量。
4、试验结果：
马立克稀释液中添加大观霉素林可霉素可溶性粉对蚀斑计数的影响(10-4稀释)试验结果如表10和图3所示：
表10
Figure BDA0002698639180000181
由表10、图3可以看出实施例7的大观霉素林可霉素可溶性粉对CVI988马立克疫苗影响较小，在混合后45分钟，蚀斑下降率均在 30％以内，符合要求。
综上，实施例7的配伍为优选的配伍方式，可以满足
(1)完全溶解于水、0.9％氯化钠溶液、马立克稀释液、更可以直接完全溶解在油苗中；
(2)分散后性质稳定，药物分散性良好；
(3)溶入油苗后体积无明显变化，不影响注射剂量；
(4)溶解在油苗后，同样体积的滴注时间不会比油苗原液的滴注时间长，对油苗的通针性不影响；
(5)对原溶剂的pH影响不大；
(6)不影响疫苗免疫效价。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (6)

1.一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉，其特征在于采用如下重量份数的组分：盐酸大观霉素62.5份；盐酸林可霉素25份，增溶剂2.0-6.0份，pH调节剂3.0-6.0份，辅料0.5-6.5份。
2.根据权利要求1所述的一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉，其特征在于所述的盐酸大观霉素为湿品，含有大观霉素不得少于64％。
3.根据权利要求1所述的一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉，其特征在于：所述的增溶剂为牛磺酸。
4.根据权利要求1所述的一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉，其特征在于：所述的pH调节剂为无水碳酸钠。
5.根据权利要求1所述的一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉，其特征在于：所述的辅料为聚乙二醇6000。
6.一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：采用如下重量份数的组分：盐酸大观霉素62.5份；盐酸林可霉素25份；牛磺酸2.0-6.0份，聚乙二醇60000.5-6.5份，无水碳酸钠3.0-6.0份，制备步骤如下：称取处方量的盐酸大观霉素、盐酸林可霉素、牛磺酸、聚乙二醇6000、无水碳酸钠，粉碎后过80目筛，然后混合均匀即得。
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