CN112010742A - 一种贝前列素钠中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种贝前列素钠中间体I的合成方法，以环戊烯和N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到二溴环戊烯，用更加安全的溶剂代替四氯化碳、苯等溶剂；在制备三溴苯酚钠时，用氢氧化钠等碱代替氢化钠；生成的二溴环戊烯与2,4,6‑三溴苯酚钠相互作用直接以“一锅煮”法直接制备3,5‑双(2,4,6‑三溴苯氧基)环戊烯。本发明改良后的反应条件更温和、环境更友好，便于工业化生产。
Description
技术领域
本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素钠中间体的合成方法。
背景技术
贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的治疗药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(Careload LA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。
目前国内市售的贝前列素钠制剂分别是由日本东丽株式会社(Toray)和匈牙利奇诺英公司开发，以商品名德纳和凯那在中国上市。贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率<1％。因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口，尚无本土企业生产。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法具有非常重要的意义和价值。
专利US4564620A、US4822804A、文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474公开的制备路线，以3,5-顺式-二溴环戊烯为原料，加入到2,4,6-三溴苯酚和氢化钠的乙二醇二甲醚的混合溶液中，在室温下搅拌三天得到3,5-顺式-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，反应收率为51％，但是合成原料3,5-顺式-二溴环戊烯的总收率仅为19.5％-34.3％(参考文献J.Am.Chem.Soc.,1956,78,4338-4344.)。总合成路线如下：
路线1
该合成路线存在以下不足：环戊二烯在室温下自身容易发生聚合生成二聚环戊二烯，现在市售的都是二聚环戊二烯，需要在170℃下裂解得到环戊二烯单体。溴素本身具有毒性、强腐蚀性和挥发性，氢化钠易燃易爆，操作要严格控制无水无氧，且反应中产生氢气，不利于放大生产。专利CN110452100A的制备路线，以环戊烯原料，在四氯化碳作溶剂，加入N-溴代丁二酰亚胺、过氧化二苯甲酰(BPO)在60-80 ℃下反应0.5～1 h，然后降温至0～5℃，过滤收集滤液；以乙二醇二甲醚作溶剂，加入60％氢化钠降温至-10～0℃下，加入2,4,6-三溴苯酚控温至-5～0℃下搅拌反应1 h，然后与溴代环戊烯滤液混合，加入18-冠-6，保持在20～30℃条件下搅拌反应72 h，然后过滤，滤饼经经纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得灰白色固体化合物I。其中化合物I包括3,5-顺-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯与3,5-反-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯，两个化合物都可以继续反应得到重要的中间体，合成路线如下：
路线2
该路线收率总收率36.9～53.4％，避免了170℃裂解和-30～-40℃的低温反应，同时避免了溴素的使用。该反应路线存在如下不足：在溴代环戊烯制备中用到一类溶剂四氯化碳，因该溶剂有很强的致癌性并且危害环境；且在合成三溴苯酚钠的过程中使用了强碱氢化钠，氢化钠易燃易爆，操作要严格控制无水无氧，在反应过程中有氢气产生，均不利于大规模的生产。
发明内容：
针对现有合成方法的不足，本发明提供一种合成贝前列素钠中间体的制备方法。该方法用更安全环保的溶剂1来代替四氯化碳，用环戊烯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到二溴环戊烯，用其他无机碱代替氢化钠来与2,4,6-三溴苯酚反应合成三溴苯酚钠；再将二溴环戊烯与2,4,6-三溴苯酚钠混合直接以“一锅煮”法制备3,5-双(2,4,6-三溴苯氧基)环戊烯。合成路线如下：
优选的，所述化合物I的合成方法，包括如下步骤：
(1)向反应瓶中加入溶剂1、环戊烯、引发剂，将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)分批次加入反应瓶内混合，50～80℃下引发自由基反应后在60～80℃下反应1～2h，最后降温至20～30℃搅拌，过滤，收集滤液；
(2)在另一个反应瓶中加入溶剂2和碱、2,4,6-三溴苯酚，50～60℃下搅拌反应1～2h，然后减压蒸馏至体系变浑浊，加入乙二醇二甲醚继续蒸馏直到体系变澄清，降温至15～20℃，加入步骤(1)所制得的滤液，加入相转移催化剂，在室温下搅拌反应48～72h，过滤，滤饼依次经5％氢氧化钠溶液、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得灰白色固体化合物I。
各步骤中优选工艺条件及物质用量比如下：
进一步优选的，步骤(1)中，所述的引发剂为过氧化二苯甲酰(BPO)、偶氮二异丁腈(AIBN)、光照中的一种，优选偶氮二异丁腈(AIBN)；
进一步优选的，步骤(1)中，环戊烯与溶剂1的质量/体积比为1:10～50g/mL，优选1:20g/mL；
进一步优选的，步骤(1)中，环戊烯与引发剂的摩尔比为1:0.01～0.10，优选摩尔比1:0.05；
进一步优选的，步骤(1)中，环戊烯与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.6～2.2，优选摩尔比1:1.95；
进一步优选的，步骤(1)中，所述溶剂1为氯苯、正庚烷、环己烷、1-4-二氧六环中的一种或几种的混合；
优选的，溶剂1为环己烷。
步骤(1)中，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)分批次加入的具体操作为：以环戊烯计，先向反应瓶内加入与环戊烯等摩尔量的NBS，待自由基反应引发后，将剩余部分的NBS分一次或者多次加入。
优选的，步骤(2)中，以环戊烯计，环戊烯：2,4,6-三溴苯酚：碱的摩尔比为1:1.2～2.0：1.2～2.0，优选1:1.2:1.2；
进一步优选的，步骤(2)中，所述的溶剂2为乙醇、丙酮、四氢呋喃，甲苯中的一种，优选丙酮；
进一步优选的，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为18-冠-6，二苯并18-冠-6，15-冠-5，苯并21-冠-7中的一种，优选18-冠-6；
进一步优选的，步骤(2)中，所述相转移催化剂与步骤(1)中所述的环戊烯的质量比为0.5～5％：1，优选1％：1；
更进一步优选的，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，优选氢氧化钠。
本发明相比现有技术的改进创新点如下：
本发明自由基反应步骤采用安全环保类溶剂，避免使用一类溶剂四氯化碳。在有机化学上，使用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)将烯丙基位或苄基位通过自由基溴化的反应称为沃尔-齐格勒(Wohl-Ziegler)反应，该反应常用四氯化碳、1,2-二氯乙烷及苯作为溶剂。专利CN110452100A的制备路线就是用四氯化碳作溶剂，用沃尔-齐格勒反应合成二溴环戊烯。但四氯化碳是一类溶剂，有很强的致癌性并且危害环境，在工业生产，特别是药品生产中应尽量避免使用。因此，在制药领域，选用更为安全环保的替代溶剂一直是研究探索的内容。
NBS自由基反应溶剂的选择取决于起始物料的溶解性、自由基引发温度、溶剂效应等因素的综合影响。通过大量实验研究发现：采用极性溶剂乙腈，中极性溶剂氯仿，反应过程中体系变黑，且没有检测到目标产物，起始物料全部降解。而采用氯苯、正庚烷和环己烷，或混合极性溶剂1,4-二氧六环体系可以获得目标产物。因AIBN引发自由基反应的温度为50℃左右，且自由基反应为放热反应，环戊烯溴代反应的最大可升温30℃，这在大工业生产中十分危险，为避免自由基引发反应中剧烈放热，本发明还通过分批次加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)方式，并通过控制引发温度，避免爆沸带来危害，操作更加安全，可实现放大生产的安全性。
另一方面，本发明避免使用危险试剂氢化钠。为了避免副反应发生，二溴环戊烯与2,4,6-三溴苯酚钠在氢化钠条件下的反应要求严格的无水条件，氢化钠属于易燃易爆试剂，不适于工业使用；用氢氧化钠等碱代替氢化钠，可以采用丙酮做溶剂，无需严格控制无水条件，反应更安全可控，操作更加方便，保证了人身和药品安全；且采用氢氧化钠等替代氢化钠后，该反应及后续与步骤(1)中产物进行的反应可以在比较温和的条件下进行，不需要控制温度至0℃以下，所需能耗低。另一方面采用氢化钠作为碱的反应副产物是氢气，常温常压下易燃，也容易存在安全隐患。
有益效果：
1.本发明采用更安全环保的溶剂制备二溴环戊烯，避免使用自由基最常用的一类溶剂，通过多批次加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)以及控制反应温度，避免自由基引发时的剧烈放热，不仅保证沃尔-齐格勒(Wohl-Ziegler)反应正常进行，还便于安全操作和工业化生产，并且反应条件更温和、环境更友好。
2.本发明采用氢氧化钠等替代易燃易爆的氢化钠进行2,4,6-三溴苯酚钠的制备，避免了严格无水的操作环境，也能够避免了氢气的产生，更加便于安全操作和工业化生产。
3.本发明通过溶剂、碱的替换及反应过程的控制，不但反应更加安全可控，适于工业化生产，而且化合物Ⅰ收率明显提高，可达到40.2-67.6％，明显高于现有技术。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步描述，下述说明仅是为了解释本发明，本发明的保护范围并不限于这些实施例，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，正庚烷，先加入与环戊烯等摩尔的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，偶氮二异丁腈(AIBN)，环戊烯和正庚烷质量/体积比为1:20g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:2.1，偶氮二异丁腈(AIBN)摩尔比为1:0.05，升温至50～60℃，保温反应直至成功引发自由基反应，然后升温至70～80℃搅拌下分三批加入余下的NBS搅拌反应1～2h，然后降温至20～30℃，过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入丙酮，加入2,4,6-三溴苯酚，环戊烯和2,4,6-三溴苯酚摩尔比为1:1.2，加入氢氧化钠，环戊烯和氢氧化钠摩尔比为1:1.2，在50～60℃下搅拌1h，然后减压蒸馏直到体系浑浊，加入乙二醇二甲醚继续蒸馏直到丙酮蒸完全，体系变澄清，降温至20～30℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼依次经5％氢氧化钠溶液、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，类白色固体，收率53.7％。(以环戊烯计算)；
实施例2：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，环己烷，先加入与环戊烯等摩尔的NBS，偶氮二异丁腈(AIBN)，环戊烯和环己烷质量/体积比为1:10g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:1.95，偶氮二异丁腈(AIBN)摩尔比为1:0.03，升温至60～70℃，保温反应直至成功引发自由基反应，然后控温60～70℃搅拌下分四批加入余下的NBS搅拌反应1～2h，然后降温至20～30℃，过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入乙醇，加入2,4,6-三溴苯酚，环戊烯和2,4,6-三溴苯酚摩尔比为1:2.0，加入氢氧化钠，环戊烯和氢氧化钠摩尔比为1:2.0，在50～60℃下搅拌1h，然后减压蒸馏(-0.095MPa，40℃)直到体系浑浊，加入乙二醇二甲醚继续蒸馏直到乙醇蒸完全，体系变澄清，降温至20～30℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼依次经5％氢氧化钠溶液、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率67.6％。(以环戊烯计算)；
实施例3：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，1,4-二氧六环和环己烷(体积比1:1)，先加入与环戊烯等摩尔的NBS，偶氮二异丁腈(AIBN)，环戊烯和环己烷质量/体积比为1:10g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:1.95，偶氮二异丁腈(AIBN)摩尔比为1:0.05，升温至70～80℃，保温反应直至成功引发自由基反应，然后控温至70～80℃搅拌下分四批加入余下的NBS搅拌反应1～2h，然后降温至20～30℃，过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入四氢呋喃，加入2,4,6-三溴苯酚，环戊烯和2,4,6-三溴苯酚摩尔比为1:1.2，加入氢氧化钠，环戊烯和氢氧化钠摩尔比为1:1.2，在50～60℃下搅拌1h，然后减压蒸馏(-0.095MPa，40℃)直到体系浑浊，加入乙二醇二甲醚继续蒸馏直到四氢呋喃蒸完全，体系变澄清，降温至20～30℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼依次经5％氢氧化钠溶液、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率54.2％。(以环戊烯计算)；
实施例4：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，环己烷，先加入与环戊烯等摩尔的NBS，偶氮二异丁腈(AIBN)，环戊烯和环己烷质量/体积比为1:50g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:1.6，偶氮二异丁腈(AIBN)摩尔比为1:0.10，升温至70～80℃，保温反应直至成功引发自由基反应，然后控温70～80℃搅拌下分一批加入余下的NBS搅拌反应1～2h，然后降温至20～30℃，过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入丙酮，加入2,4,6-三溴苯酚，环戊烯和2,4,6-三溴苯酚摩尔比为1:1.5，加入氢氧化钠，环戊烯和氢氧化钠摩尔比为1:1.5，在50～60℃下搅拌至少1小时，然后减压蒸馏(-0.095MPa，40℃)直到体系浑浊，加入乙二醇二甲醚继续蒸馏直到丙酮蒸完全，体系变澄清，降温至20～30℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，在室温下搅拌反应2天。过滤，滤饼依次经5％氢氧化钠溶液、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率40.19％。(以环戊烯计算)；
实施例5：化合物I的合成
向反应瓶中加入环戊烯，环己烷，将NBS全部加入，偶氮二异丁腈(AIBN)，环戊烯和环己烷质量/体积比为1:20g/mL，环戊烯和NBS摩尔比为1:1.95，偶氮二异丁腈(AIBN)摩尔比为1:0.01，升温至50～60℃，保温反应直至成功引发自由基反应，此后温度迅速升至80℃以上，极易产生爆沸；控制温度70～80℃，反应1-2小时，然后降温至20～30℃，过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个反应瓶中加入丙酮，加入2,4,6-三溴苯酚，环戊烯和2,4,6-三溴苯酚摩尔比为1:1.8，加入氢氧化钠，环戊烯和氢氧化钠摩尔比为1:1.8，在50～60℃下搅拌1h，然后减压蒸馏(-0.095MPa，40℃)直到体系浑浊，加入乙二醇二甲醚继续蒸馏直到丙酮蒸完全，体系变澄清，降温至20～30℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼依次经5％氢氧化钠溶液、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I，收率25.8％。(以环戊烯计算)；
本实施例中NBS采用一次性加入的方式，由于反应放热，温度迅速升高，不易控制，经后续一锅法反应后，得到的化合物Ⅰ收率偏低。
实施例1-5中，偶氮二异丁腈(AIBN)可以用过氧化二苯甲酰(BPO)、光照中的一种代替；相转移催化剂18-冠-6，可以用二苯并18-冠-6，15-冠-5，苯并21-冠-7中的一种代替；制备三溴苯酚钠的碱氢氧化钠，可以用氢氧化钾、氢氧化锂中的一种代替。
对比例1：化合物I的合成(参考文献：专利CN110452100A)
向反应瓶中加入环戊烯(25.09g,368.3mmol)，四氯化碳(250mL)，NBS(117.59g,660.7mmol，1.8eq)，过氧苯甲酰(BPO)(0.89g,3.68mmol)，体系在氮气氛围下，在60～70℃，反应1h，降温至0～5℃搅拌半小时。然后过滤，收集滤液，直接进行下一步反应。
在另外一个1L四口瓶中加入乙二醇二甲醚(100mL)，加入60％NaH(26.52g，663.0mmol)，降温至-10～0℃，加入2,4,6-三溴苯酚(219.32g，663.0mmol)的乙二醇二甲醚溶液(300mL)，在-5～0℃下搅拌1小时，控温-5～0℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-冠-6(0.63g)，升至室温，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼先后经乙二醇二甲醚(100mL)、纯化水(100m L)、乙酸乙酯(100m L)洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I(118.02g，162.6mmol)，收率44.1％(以环戊烯计算)。
对比例2：化合物I的合成(参考文献：Chem.Res.Chin.Univ.,2016,32,581-585)
向250mL单口瓶中加入二聚环戊二烯(140g，2.12mol)，加热至170℃，加入分馏柱常压蒸馏，接取38-42℃左右的馏分，得无色液体环戊二烯单体96.3g。称取环戊二烯单体(66.1g，1.0mol)，将其加入到750mL正已烷中，冷却至-70℃，控温-70～-50℃慢慢滴加液溴(160g，1.0mol)，滴毕，体系在-50～-40℃下搅拌2小时。反应液保存直接进行下一步反应。
在另外一个3L四口瓶中加入乙二醇二甲醚(550mL)，加入60％NaH(64.0g，1.6mol)，降温至-10℃，加入2,4,6-三溴苯酚(529.3g，1.6mol)的乙二醇二甲醚溶液(1450mL)，在-5～0℃下搅拌1小时，控温-5～0℃加入之前所制的二溴代物溶液，加入18-crown-6(1.9g)，升至室温，在室温下搅拌反应3天。过滤，滤饼经纯化水(400mL)、乙酸乙酯(400mL)洗涤，收集滤饼，在50℃下真空干燥得灰白色固体化合物I(235.3g，324.2mmol)，收率22.0％。(以二聚环戊二烯计算)。
Claims (10)
1.一种合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
(1)向反应瓶中加入溶剂1、环戊烯、引发剂，将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)分批次加入反应瓶内混合，50～80℃下引发自由基反应后在60～80℃下反应1～2h，最后降温至20～30℃搅拌，过滤，收集滤液；
(2)在另一个反应瓶中加入溶剂2和碱、2,4,6-三溴苯酚，50～60℃下搅拌反应1～2h，然后减压蒸馏至体系变浑浊，加入乙二醇二甲醚继续蒸馏直到体系变澄清，降温至15～20℃，加入步骤(1)所制得的滤液，加入相转移催化剂，在室温下搅拌反应48～72h，过滤，滤饼依次经5％氢氧化钠溶液、纯化水、乙酸乙酯洗涤，收集滤饼，干燥后得灰白色固体化合物I。
2.根据权利要求1所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂1为氯苯、正庚烷、环己烷、1-4-二氧六环中的一种或两种；所述引发剂为过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈、光照中的一种。
3.根据权利要求1所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，所述环戊烯与溶剂1的质量/体积比为1:10～50g/mL，所述环戊烯与引发剂的摩尔比为1:0.01～0.10，所述环戊烯与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.6～2.2。
4.根据权利要求2所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂1为环己烷；所述引发剂为偶氮二异丁腈。
5.根据权利要求3所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，所述环戊烯与溶剂1的质量/体积比为1:20g/mL；所述环戊烯与引发剂的摩尔比为1:0.05；所述环戊烯与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.95。
6.根据权利要求1所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)分批次加入的操作为：以环戊烯计，先向反应瓶内加入与环戊烯等摩尔量的NBS，待自由基反应引发后，将剩余部分的NBS分一次或者多次加入。
7.根据权利要求1所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；所述的溶剂2为乙醇、丙酮、四氢呋喃，甲苯中的一种，所述的相转移催化剂为18-冠-6，二苯并18-冠-6，15-冠-5，苯并21-冠-7中的一种。
8.根据权利要求1所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述相转移催化剂与步骤(1)中所述的环戊烯的质量比为0.5～5％：1；以环戊烯计，环戊烯：2,4,6-三溴苯酚：碱的摩尔比为1:1.2～2.0：1.2～2.0。
9.根据权利要求7所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠，相转移催化剂为18-冠-6；溶剂2为丙酮。
10.根据权利要求8所述的合成贝前列素钠中间体的方法，其特征在于，相转移催化剂与步骤(1)中所述的环戊烯的质量比为1％：1；以环戊烯计，环戊烯：2,4,6-三溴苯酚：碱的摩尔比为1:1.2:1.2。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20201201 |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |