CN115872962A - 一种贝前列素钠中间体及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学制备领域,具体涉及一种贝前列素钠新中间体和制备方法,发明名称为一种贝前列素钠中间体及制备方法。制备方法包括将化合物a和中间体I发生格氏加成反应生成中间体b。本发明所述的制备方法中采用的化合物a成本低、性质稳定,在格氏加成中不易关环产生副产物,大大提高了反应收率。更进一步地,本发明以该反应为基础,设计了一种全新的贝前列素钠的制备方法,该方法反应路线更短、总收率大大升高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学制备领域,具体涉及一种贝前列素钠中间体及其制备方法。
背景技术
贝前列素钠属于前列环素衍生物,由日本东丽株式会社开发的抗血小板药物。1992年贝前列素在日本获批用于慢性动脉闭塞。贝前列素钠以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高压,已被美国FDA批准进入II期临床,2007年日本东丽株式会社和安斯泰来公司的贝前列素钠缓释片在日本获批用于治疗PAH,成为前列环素类药物中第一个缓释制剂。
贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9-10步以上,总收率<1%,合成路线长且收率极低。贝前列素钠有6个手性中心,手性杂质的研究与控制有很大的难度,所以有很高的技术壁垒。目前国内原料登记仅有进口,国内无企业申报。因此研发有效的贝前列素钠及中间体的制备方法有非常重要的意义和价值。
专利US5202447报道了制备贝前列素钠及其中间体的合成方法,合成路线如路线1所示。该路线以中间体(3aS,8bS)-5,7-二溴-3a,8b-二氢-3H-环戊烷[b]并苯并呋喃为原料,经Prins反应合成中间体I,经格氏加成、还原步骤合成中间体II,然后经羟基保护、脱保护三个连续步骤得到中间体III,然后经氧化、Witting反应得到中间IV,再经还原、拆分、水解得到贝前列素钠。
通过解析发现,该合成路线存在如下不足:1)总反应路线一共有11步,路线很长,且多次采用上保护和脱保护操作,工艺繁琐,且总收率极低;2)合成中间体II所用的侧链4-氧代丁酸甲酯极不稳定,容易关环产生羟基化副产物,影响格氏加成反应的进行,步骤收率低;3)格氏加成产物结构中甲酯容易关环,产物为混合物,给质量研究产生极大困难;4)4-氧代丁酸甲酯侧链不稳定,市场无法稳定供应,对本品种实现工业化生产带来极大的供货风险;5)4-氧代丁酸甲酯侧链价格非常昂贵,直接拉高生产成本。
原研于文献Heterocycles,2000,53,1085–1110对第一代路线进行改进,合成路线如路线2所示。路线采用(3aS,8bS)-7-溴-3a,8b-二氢-3H-环戊烷[b]苯并呋喃-5-羧酸为起始物料,经Prins、还原、保护4个步骤合成中间体I,然后经还原、氧化、Witting反应、再还原4个步骤合成中间体II,然后经羟基保护、脱保护三个连续步骤得到中间体III,然后经氧化、Witting反应得到中间体IV,再经还原、拆分、水解得到贝前列素钠。
通过解析发现,该合成路线存在如下不足:1)获得中间体II经过8步化学反应,过程极其复杂,收率低,无法实现工业化;2)合成中间体II所用到的磷试剂和DMSONa试剂市场无供应,原料来源存在较大问题;3)过程多次采用钯碳还原,生产成本非常高。
文献Tetrahedron,1999,55,2449–2474中对保护基进行改进,采用乙缩醛更换THP保护基,成路线如路线3所示。该路线以中间体(3aS,8bS)-5,7-二溴-3a,8b-二氢-3H-环戊烷[b]并苯并呋喃为原料,经Prins反应、保护合成中间体I,经格氏加成、还原、重氮甲基化、脱保护骤合成中间体II,然后经羟基保护、脱保护三个连续步骤得到中间体III,然后经氧化、Witting反应得到中间体IV,再经还原、拆分、水解得到贝前列素钠。
经解析发现,该合成路线存在如获得中间体II过程复杂,也需要经理多次上保护、脱保护操作,无法实现工业化,原料来源存在较大问题以及生产成本高等问题,通过具体实施例如对比实施例1、2操作中发现在制备中间体I和中间体II的过程中还存在反应时间冗长、产物收率低,后处理繁琐等工艺问题。
综上所述及对比实施例案例发现在制备关键中间体II过程中原研甲酯侧链价格昂贵且极不稳定致使反应过程中副反应增多,以及不利于反应的控制导致产率低下及生产成本升高。
发明内容
为克服上述技术缺陷,本发明一方面提供了一种贝前列素钠新中间体化合物b,其结构如下所示:
其中,R选自C1-C7的烷基;优选地,所述R选自甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基、己基、庚基或异丙基;更进一步优选地,所述R选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方案中,所述化合物b选自以下化合物:
在一些优选实施方案中,所述化合物b选自化合物b-2。
本发明的另一目的在于提供化合物b的制备方法,包括以下步骤:中间体I在非质子性溶剂中经格氏试剂发生格氏活化,然后加入化合物a发生反应,反应液经后处理得到化合物b:
其中,R选自C1-C7的烷基;优选地,所述R选自甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基、己基、庚基或异丙基;更进一步优选地,所述R选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一些实施方案中,上述化合物a选自以下任一种:
在一些优选实施方案中,所述非质子性溶剂选自无水四氢呋喃;所述格氏试剂选自异丙基氯化镁或环己基氯化镁,进一步优选为环己基氯化镁。
在一些优选实施方案中,所述中间体I与格氏试剂的摩尔比为1:(2.0~5.0);优选为1:4.5。
进一步优选地,所述格氏活化的温度为-50~60℃,更进一步优选为-40~40℃。
进一步优选地,所述格氏活化的时间为3.8~6h;更进一步优选为3.8h。
在一些实施方案中,上述化合物b的制备方法中,所述格氏活化的过程具体包括:加入中间体I和非质子性溶剂后,先降温至-40~-20℃加入格氏试剂,保温反应40~60min后,再升温至-10~0℃加入格氏试剂,加热至30~40℃反应3~5h。
在一些实施方案中,上述化合物b的制备方法中,所述加入化合物a时的温度为-60~10℃;优选为-40~-10℃;更进一步优选为-40℃。
在一些实施方案中,中间体I与化合物a的摩尔比为1:(1.0~4.0);优选为1:3.5。
在一些实施方案中,所述加入化合物a发生反应的时间为0.5~5h;优选0.5~2h;进一步优选为2h。
本发明的另一目的在于,提供一种贝前列素钠中间体II的制备方法,包括如下步骤:
其中,化合物b的制备参照前述任一项所述的制备方法进行制备,得到化合物b后,加入溶剂溶解,再加入钯碳发生还原反应后得到中间体II。
在一些优选实施方案中,所述中间体II的制备中,所述用于溶解的溶剂选自乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种;优选为乙醇;
进一步优选地,所述化合物b与钯碳的重量比为1:(0.05-0.2);进一步优选为1:0.2;
进一步优选地,所述还原反应的温度为10~50℃,优选为30℃;所述还原反应的时间为0.5-12h;优选为5h。
本发明的另一目的在于,提供一种贝前列素钠的制备方法,包括以下步骤:
步骤1):根据上述任一项所述的方法制备获得化合物b;
步骤2):化合物b加入钯碳发生还原反应得到中间体II,所述化合物b与钯碳的重量比为1:(0.05-0.2);所述还原反应的温度为10~50℃,所述还原反应的时间为0.5-12h;
步骤3):中间体II和(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯反应得到中间体III;
步骤4):在氢氧化钠作用下,中间体III反应得到贝前列素钠;
其中,R选自C1-C7的烷基;优选地,所述R选自甲基、乙基、正丙基、丁基、戊基、己基、庚基或异丙基;更进一步优选地,所述R选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
进一步优选地,上述贝前列素钠的制备方法中,所述步骤2)中化合物b与钯碳的重量比优选为1:0.2;所述还原反应的温度优选为30℃;所述还原反应的时间优选为5h。
在一些优选实施方案中,上述贝前列素钠的制备方法中,所述步骤3)包括如下步骤:在甲基丙烯酸甲酯、二乙酰基碘苯存在下,中间体II和(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯直接进行偶联反应得到中间体III。
在一些优选实施方案中,上述贝前列素钠的制备方法中,所述步骤3)包括如下步骤:将中间体II溶解在有机溶剂中,加入甲基丙烯酸甲酯和二乙酰基碘苯反应,将反应液悬干后用无水四氢呋喃溶解,在叔丁醇钾和无水四氢呋喃存在下,加入(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯进行偶联反应得到中间体III。
在一些优选实施方案中,具体提供了一种贝前列素钠的制备方法,包括以中间体I为起始原料,和(E)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯经格氏加成、还原反应高收率获得中间体II:
步骤1:中间体I在非质子性溶剂中经格氏试剂活化,然后与(E)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯反应,反应液经后处理得到化合物b;
步骤2:化合物b经溶解后通过钯碳还原获得中间体II;
步骤3:中间体II在进一步反应得到贝前列素钠;
进一步地,所述步骤1中,所述非质子性溶剂为无水四氢呋喃;
进一步地,所述步骤1中,所述格氏试剂为异丙基氯化镁,环己基氯化镁,优选为环己基氯化镁;
进一步地,所述步骤1中,所述中间体I与非质子性溶剂的重量(克:毫升)比为1:(5.0-20.0),优选为1:(5.0-10.0);
进一步地,所述步骤1中,所述中间体I与格氏试剂摩尔比为1:(4.5-8.0)优选为1:(4.5-6.0);更为优选为1:(4.5-5.0);
进一步地,所述步骤1中,所述中间体I与格氏试剂活化反应温度为-60-60℃,优选为-50-50℃;更为优选为-50-40℃;
进一步地,所述步骤1中,所述中间体I与化合物a摩尔比为1:(1.0-5.0)优选为1:(1.0-4.0);更为优选为1:(2.0-3.5);
进一步地,所述步骤1中,所述中间体I与化合物a的反应温度为-60~-10℃,优选为-50~-20℃;更为优选为-40~-20℃;
进一步地,所述步骤2中,所述化合物b与钯碳的重量比为1:(0.05-0.4)优选为1:(0.05-0.3);更为优选为1:(0.05-0.2)。
进一步地,所述步骤2中,所述化合物b与钯碳的反应温度为10~40℃,优选为15~40℃;更为优选为20~30℃;
进一步地,所述步骤2中,所述化合物b与钯碳的反应氢气压强为0.5~2.5MPa,优选为1.0~2.5MPa;更为优选为1.0~2.0MPa。
本发明取得的有益技术效果:
1、本发明提供的贝前列素钠新中间体化合物b,性质稳定,采用化合物a为原料与中间体I经格氏加成得到,其中原料化合物a性质稳定,易于储存,且市场均可大量供应,完美避免了原研路线中侧链物料不稳定导致收率低、纯度低、质量难以控制等问题,其中优选的(E)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯的价格只有现有技术4-氧代丁酸甲酯价格的1/10,还不会影响后面的反应,产物纯度高,解决了工业化放大生产工艺稳定性问题,为工业化提供更加合理的路线设计和选择,大大降低了贝前列素钠的综合成本;
2、本发明进一步提供了一种新的贝前列素钠的制备方法,反应路线相较于现有技术更短,且在制备过程中不需要繁琐的上保护、脱保护操作,整条路线中都不需要对羟基进行上保护操作,工艺更加简单,并且整体收率也大大提高,在本发明提供的实施例中,从中间体I制备得到贝前列素钠的总收率达到51%左右,且产物纯度更高。
综上所述,本发明的贝前列素钠中间体的制备方法,工艺操作简单,避免有毒试剂和刺激性恶臭试剂,降低对操作人员的安全隐患,降低了生产的操作安全等级,绿色环保,每步的收率较高,有利于降低成本,有利于实现工业化放大生产。
具体实施方式
本发明未特别指明温度的都是指室温,即0-25℃。
以下结合是是方式对本发明的构思、具体技术方案及生产的技术效果进一步说明,充分地了解本发明的目的、特征和效果。
以下介绍本发明的优选实施例,使其技术内容更加清晰,便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例得以体现,这些实施例为示例性描述,本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
实施例1、化合物b-2的制备
在反应容器中加入中间体I(10g,1.0eq),100mL无水四氢呋喃,氮气保护,搅拌溶清,体系降温至-40℃加入环己基氯化镁溶液(2M)(27.5mL,2.0eq),保温反应40min,升温至-10℃加入环己基氯化镁溶液(2M)(34mL,2.5eq),加热至30-40℃反应3h,然后降温至-40℃滴加(E)-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(12g,3.5eq),控制内温小于-40℃,保温反应2h后加入1NHCl淬灭,加入乙酸乙酯提取得到9.7g化合物b-2,收率86%;纯度99.2%;
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.36 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.29 –7.24 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 15.6, 4.7 Hz, 1H), 6.14 – 6.05 (m, 1H), 5.47 (dd,J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 5.28 – 5.18 (m, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 –3.98 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.67 – 3.59 (m, 2H), 2.57 –2.48 (m, 1H), 2.04 (qd, J = 6.8, 5.0 Hz, 1H), 2.00 – 1.91 (m, 1H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例2、中间II-2的制备
将实施例1得到的化合物b-2用乙醇溶解,加入钯碳(2g,20%),氢气气氛2.0MPa下,升温至30℃反应5h,反应完全,过滤去除钯碳,经过柱层析得5.3g中间体II-2,收率82%;纯度98.6%;1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.96 (dd, J = 18.2, 7.4 Hz, 2H),6.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.06 (q, J = 7.2, 6.7 Hz, 1H), 4.10 (ddt, J = 11.9,6.9, 4.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.70 (t, J =9.4 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.59 (dh, J = 13.7, 6.7 Hz, 3H), 2.30(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.94 (tq, J = 14.4, 7.2, 6.8 Hz, 3H), 1.24(t, J = 6.9 Hz, 4H)。
实施例3、中间体III-2的制备
在反应容器中加入中间体II-2(2g,1.0eq),400mL二氯甲烷,冰浴降温至0℃,加入TEMPO(甲基丙烯酸甲酯)(100mg,0.1eq),二乙酰基碘苯(2.1g,1.1eq)搅拌溶清,撤去冰浴回温至室温反应,反应完全后旋干溶剂加入20mL无水四氢呋喃溶解,另取一三口瓶,加入叔丁醇钾(830mg,1.5eq),加入80mL无水四氢呋喃,冰浴降温,注入(3-甲基-2-氧代庚-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(2.3g,1.5eq),缓慢回温至室温反应,注入20mL四氢呋喃溶解产物,反应完全,经过柱层析得2.1g中间体III-2,收率80.7%。
实施例4、贝前列素钠的制备
在反应容器中加入中间体III-2(1.0g,1.0eq),量取10mL甲醇溶解,冰浴降温至0℃,依次加入七水氯化铈(1.3g,1.5eq),硼氢化钠(134mg,1.5eq),反应完全,加入10mL饱和碳酸氢钠搅拌,抽滤,滤液用乙酸乙酯萃取,除去溶剂后向体系加入10mL甲醇溶解,加入2mL氢氧化钠溶液反应,反应结束,调节体系PH值至中性,除去溶剂后得到890mg产物,收率89.9%;
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.96 – 6.83 (m, 2H), 6.70 (t, J =7.5 Hz, 1H), 5.70 – 5.52 (m, 2H), 5.05 (td, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.89 (td, J= 8.2, 6.0, 2.3 Hz, 1H), 3.45 – 3.39 (m, 1H), 2.64 – 2.52 (m, 2H), 2.52 –2.39 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.17 (dq, J = 4.3, 2.1, 1.7 Hz, 1H),1.89 (dqt, J = 2 1.1, 13.9, 6.4 Hz, 3H), 1.72 (q, J = 2.4 Hz, 4H), 1.34 (s,1H), 1.18 (s, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.9, 3.4 Hz, 3H), 0.85 – 0.76(m, 1H)。
对比实施例1、路线3的中间体I的制备
在反应容器中加入(3aS,8bS)-5,7-二溴-3a,8b-二氢-3H-环戊烷[b]并苯并呋喃(20g,1.0eq),乙缩醛(70.53g,14eq),量取200mL无水四氢呋喃作溶剂,缓慢加入对甲基苯甲酸(11.7g,1.1eq),室温搅拌3天至原料完全反应,除去溶剂后经乙酸乙酯萃取,经柱层析得13.94g中间体I,收率63.9%。
对比实施例2、路线3的中间体II的制备
在反应容器中加入路线3中所制备中间体I(5.71g,1.0eq),加入60mL无水四氢呋喃作溶剂,室温搅拌下加入环己基氯化镁(29mL,2.0eq),升温至30℃反应3h后体系降温至-40℃以下,滴加4-氧代丁酸甲酯(6.8g,4.0eq),反应结束,加酸淬灭,经柱层析后得4.69g中间体II,收率75.04%,随后加入50mL甲醇溶解,钯碳(2.3g,20%),于氢气气氛2.0MPa下室温反应,反应完全,经过柱层析得2.8g中间体III,收率83.33%。
以上所述仅是本发明的优选实施例而已,并非对本发明做任何形式上的限制,虽然本发明已以优选实施例揭露如上,然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明技术方案的范围内,当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例,但凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰,均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (9)
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述中间体I与格氏试剂的摩尔比为1:(2.0~5.0);所述格氏活化的温度为-50~60℃;所述格氏活化的时间为3.8~6h。
5.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述格氏活化的过程包括:加入中间体I和非质子性溶剂后,先降温至-40~ -20℃加入格氏试剂,保温反应40~60min后,再升温至-10~0℃加入格氏试剂,加热至30~40℃反应3~5h。
6.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述加入化合物a时的温度为-60~10℃;所述中间体I与化合物a的摩尔比为1 :(1.0~4.0);所述加入化合物a发生反应的时间为0.5~5h。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述溶剂选自乙醇、乙腈、四氢呋喃中的一种;所述化合物b与钯碳的重量比为1:(0.05-0.2);所述还原反应的温度为10~50℃;所述还原反应的时间为0.5-12h。
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