CN111973574A - 一种维生素d类似物微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维生素D类似物微球，包括芯材、维生素D类似物和壁材，所述芯材为钙源；所述维生素D类似物均匀分散于芯材表面，其在所述微球中的含量为0.01‑1mg/g；所述壁材的重量是维生素D类似物的10‑50倍。本发明具有维生素D包埋率和载药量高、药物性质稳定、可实现肠道控释和缓释等特点，而且还使钙源和维生素D能在体内发挥更好的协同作用。

Description

一种维生素D类似物微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素D类似物微球及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
维生素D(简称VD)是一种脂溶性维生素，乃环戊烷多氢菲类化合物，最主要的是维生素D2与D3。维生素D的主要功用是促进小肠粘膜细胞对钙和磷的吸收。肠中钙离子吸收需要一种钙结合蛋白，1，25-二羟基维生素D可诱导此蛋白合成，促进Ca2+吸收，又可促进钙盐的更新及新骨生成，也促进磷吸收与肾小管细胞对钙、磷的重吸收，故可提高血钙、血磷浓度，有利于新骨生成和钙化。药物制剂中常和钙剂配合用于钙补充剂，预防佝偻病、软骨病、骨质疏松等。此外维生素D还有促进皮肤细胞生长、分化及调节免疫功能作用。
由于维生素D结构中含有共轭双键，对光照、pH、温度等条件敏感，性质不稳定易降解，因此制剂中常采用高分子聚合物包合方式以增加维生素D稳定性，如刘贝；陆剑锋等报导了一种维生素D2明胶微球的制备工艺，采用乳化交联法制备窄分布维生素D2明胶微球，制备的微球形态圆整，分散性和流动性良好，平均粒径为11.58μm，平均载药量为11.86mg/g，维生素D2的包埋率为80.28％，且具有较强的高温储存稳定性和操作稳定性。史新元；谭天伟等研究了以壳聚糖为核心壁材，以乙基纤维素为包衣材料的控制释放体系，以维生素D2为模型药物，采用喷雾干燥方法对其进行有效包覆，并用乙基纤维素进行了涂覆，对不同制备方法的微胶囊的形态及释放效果进行了测试，并探讨了制备过程中壳聚糖浓度、壳聚糖分子量、乙酸浓度、维生素D2负载量等因素对药物释放方式的影响，所制备的微胶囊不仅在肠液中具有显著的缓释效果，并且大大降低了维生素D2在胃中的释放，达到肠溶的目的。
本发明通过将维生素D负载于钙源表面，在包埋壁材的同时，高分子多糖等物质在钙离子的作用下发生交联反应，固化后在芯材表面形成一层薄膜，该方法不仅能有效提高维生素D的化学稳定性，延缓维生素D在胃中的释放和降解从而更好地在肠道中发挥作用，而且还有效地实现了钙源和维生素D的有效结合，使二者能更好发挥协同作用从而对佝偻病、软骨病、骨质疏松等发挥更好的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种维生素D类似物微球及其制备方法，该微球具有维生素D包埋率和载药量高、药物性质稳定、可实现肠道控释和缓释等特点，而且还使钙源和维生素D能在体内发挥更好的协同作用。
上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种维生素D类似物微球，包括芯材、维生素D类似物和壁材，所述芯材为钙源；所述维生素D类似物均匀分散于芯材表面，其在所述微球中的含量为0.01-1mg/g；所述壁材的重量是维生素D类似物的10-50倍。
优选地，所述钙源为葡萄糖酸钙和/或磷酸氢钙。
优选地，所述壁材为高分子水凝胶，包括由海藻酸钠、壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、卡拉胶、聚丙烯酸酯中的一种或多种经交联固化后形成的水凝胶。
进一步优选地，所述壁材为海藻酸钠，其重量是维生素D类似物的20倍。
优选地，还包括稳定剂，所述稳定剂均匀分散于芯材表面，其重量是维生素D类似物的50-200倍。
优选地，所述稳定剂选自聚乙二醇，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，环糊精中的一种或几种。
进一步优选地，所述稳定剂由泊洛沙姆和环糊精组成，二者的重量为1-10：1。
一种制备所述维生素D类似物微球的方法，包括以下步骤：
1)将钙源超微粉碎成200-300目细粉；
2)将维生素D类似物和稳定剂一起用溶剂溶解，然后以步骤1)中的细粉为底料，在流化床中用溶液进行喷雾制粒并干燥；
3)将壁材用水溶解，然后以步骤2)中的颗粒为底料，在流化床中继续进行喷雾制粒并干燥。
优选地，所述溶剂为70-90％乙醇。
优选地，所述喷雾制粒的热风温度不超过55℃。
本发明的有益效果是：本发明中的钙源不仅可作为钙补充剂用于人体补钙，而且其产生的钙离子能与海藻酸钠等高分子水凝胶发生交联反应，从而将高分子水凝胶包裹在芯材表面，同时钙源和维生素D在体内释放后产生协同作用，可促进人体对钙的吸收。
本发明通过简单的喷雾制粒即可实现微球的制备，整个操作只需在同一台设备中进行，具有劳动强度小，生产周期短、效率高等优点。所制得的微球粒径均匀、流动性好，维生素D包埋率和载药量高，同时还提高了维生素D在光、热条件下的稳定性。体外释放试验结果表明，本发明制备的微球在胃液中释放量很少，而在肠道中能够缓慢释放，具有肠道控释和缓释的特点，从而能使维生素D的疗效得到更好地发挥。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1优化钙源和高分子水凝胶的种类及其配比
1.将0.5g VD2溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目钙源2Kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将VD2乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2Mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着将10g明胶配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。
表1钙源种类对包埋率和载药量的影响
钙源 包埋率％ 载药量μg/g
碳酸钙 76.9 220
乳酸钙 79.8 189
葡萄糖酸钙 88.1 218
醋酸钙 83.7 202
磷酸钙 82.4 206
硫酸钙 74.8 211
枸橼酸钙 81.2 180
磷酸氢钙 89.2 213
从以上结果可以看出，以葡萄糖酸钙、磷酸氢钙作为钙源制备的VD2微球包埋率和载药量都较高。
2.将0.5g VD2溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目葡萄糖酸钙2Kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将VD2乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2Mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着将10g高分子水凝胶配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。
表2高分子水凝胶种类对包埋率和载药量的影响
高分子水凝胶 包埋率％ 载药量μg/g
海藻酸钠 92.7 220
壳聚糖 83.3 214
明胶 88.1 218
阿拉伯胶 85.6 217
卡拉胶 88.5 215
聚丙烯酸酯 79.3 217
从以上结果可以看出，以海藻酸钠制备的VD2微球具有更高的包埋率。海藻酸钠所形成的凝胶微球属于pH敏感型，当外界环境的pH偏酸性时，三维网络结构中的羧基结合氢离子，形成羧酸，分子间的作用力减弱，微球处于收缩状态；当外界环境的pH偏中性或碱性时，羧基以阴离子形式存在，分子间的羧基因带负电荷而相互排斥，此时微球处于溶胀状态，可以释放所包封的活性成分或药物，因此非常适合药物在肠道的释放和吸收。
3.将0.5g VD2溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目葡萄糖酸钙2Kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将VD2乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2Mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着分别将2.5g、5g、7.5g、10g、15g、20g海藻酸钠配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。
表3高分子水凝胶的用量对包埋率和载药量的影响
用量 包埋率％ 载药量μg/g
2.5g 79.5 226
5g 82.3 225
7.5g 86.6 222
10g 92.7 220
15g 93.1 219
20g 94.2 216
从以上结果可以看出，随着海藻酸钠用量增加，VD2的包埋率也随着增加，当海藻酸钠用量达10g以上时，VD2包埋率变化幅度不大，考虑到实际生产时海藻酸钠用量越大，喷雾时间越长，VD2受热降解的机会也越大，因此选择海藻酸钠的用量为10g最佳。
实施例2VD2微球的加速稳定性试验
由于VD2在光、热条件下不稳定，在生产和储存期间容易发生降解，因此通过添加稳定剂并进行稳定性考察。
将0.5g VD2和35g稳定剂一起溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目葡萄糖酸钙2Kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将VD2和稳定剂混合乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2Mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着将10g海藻酸钠配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。
将制好的VD2微球放置在温度为30℃、湿度为65％的生化培养箱中观察三个月，定期检测VD2含量，同时以未加稳定剂的VD2微球为空白对照1，以未进行包埋的VD2原料药为空白对照2，结果见下表：
表4稳定剂对VD2微球稳定性的影响
稳定剂 0月 1月 2月 3月
聚乙二醇4000 100％ 98.7％ 96.4％ 95.3％
泊洛沙姆 100％ 99.0％ 97.6％ 96.5％
PVP 100％ 99.1％ 96.2％ 94.7％
β-环糊精 100％ 98.2％ 95.7％ 93.6％
泊洛沙姆188/β-环糊精(3：1) 100％ 99.6％ 99.4％ 98.8％
PVP/β-环糊精(1：1) 100％ 99.4％ 97.1％ 94.8％
空白对照1 100％ 97.3％ 94.8％ 90.9％
空白对照2 100％ 93.1％ 84.3％ 73.7％
从以上结果可以看出，与未加入稳定剂的空白对照相比，本发明能显著提高微球中VD2的稳定性，其中，当使用的稳定剂为泊洛沙姆和环糊精组合物时，VD2的稳定性最佳。
实施例3
将0.5g VD2和25g稳定剂(泊洛沙姆188/β-环糊精＝3：1)一起溶解于200ml乙醇(80％，v/v)中，取粉碎好的200目葡萄糖酸钙2Kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将VD2和稳定剂混合乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速800r/min，喷雾压力0.3Mpa，控制热风温度55℃，喷雾完成干燥10min。接着将25g海藻酸钠配制成浓度为1.5％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。
实施例4
将0.5g VD2和50g稳定剂(泊洛沙姆188/β-环糊精＝6：1)一起溶解于200ml乙醇(70％，v/v)中，取粉碎好的300目磷酸氢钙2Kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将VD2和稳定剂混合乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速650r/min，喷雾压力0.1Mpa，控制热风温度40℃，喷雾完成干燥10min。接着将15g海藻酸钠配制成浓度为1％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。
实施例5
将0.5g VD2和100g稳定剂(泊洛沙姆188/β-环糊精＝1：1)一起溶解于200ml乙醇(90％，v/v)中，取粉碎好的200目磷酸氢钙1Kg、葡萄糖酸钙1Kg，作为底料置于喷雾制粒机中，待流化状态稳定后将VD2和稳定剂混合乙醇溶液喷入底料中，控制蠕动泵转速500r/min，喷雾压力0.2Mpa，控制热风温度50℃，喷雾完成干燥10min。接着将5g海藻酸钠配制成浓度为0.5％的水溶液，继续喷入到上述颗粒中，在相同条件下完成喷雾制粒和干燥。
表5实施例3-5的VD2含量
产量 VD2理论含量 VD2检测含量
实施例3 1.72Kg 243.9μg/g 221.6μg/g
实施例4 1.75Kg 242.1μg/g 225.1μg/g
实施例5 1.77Kg 237.5μg/g 222.4μg/g
实施例3－5的体外释放试验
试验方法：称取干燥微球样品,置于一定体积释放介质中，以100r/min的转速搅拌，温度恒定在37.5±1℃。定时移取释放液置于离心管中,3000r/min,离心10min。取上层清液进行维生素D2含量分析，并补充新鲜的释放介质。释放介质分别为人工胃液(含1g/100ml胃蛋白酶的pH＝2.0的盐酸溶液)及人工肠液(含1g/100ml胰蛋白酶的pH＝6.8KH2PO4缓冲溶液)。实验中的释放过程条件均为0.4g微球样品，加入50ml释放介质。
试验结果：在模拟胃液的环境中相比在模拟肠液的环境中VD2体外释放存在显著差异，pH＝2下药物释放溶出显著减少，可实现肠道控释和缓释。
表6实施例3-5在人工胃液及人工肠液下的体外释放
Figure BDA0002606230320000071
本发明的实施例中仅列举了VD2，鉴于维生素D3，骨化二醇，骨化三醇，阿法骨化醇，艾地骨化醇等维生素D类似物都具有相似的理化性质，因此本发明的技术方案及其发明构思同样也能应用于这些维生素D类似物。以上的实施例仅是对本发明的实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明构思的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变型和改进，均应落入本发明的权利要求确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种维生素D类似物微球，其特征在于：包括芯材、维生素D类似物和壁材，所述芯材为钙源；所述维生素D类似物均匀分散于芯材表面，其在所述微球中的含量为0.01-1mg/g；所述壁材的重量是维生素D类似物的10-50倍。
2.如权利要求1所述的维生素D类似物微球，其特征在于：所述钙源为葡萄糖酸钙和/或磷酸氢钙。
3.如权利要求1所述的维生素D类似物微球，其特征在于：所述壁材为高分子水凝胶，包括由海藻酸钠、壳聚糖、明胶、阿拉伯胶、卡拉胶、聚丙烯酸酯中的一种或多种经交联固化后形成的水凝胶。
4.如权利要求3所述的维生素D类似物微球，其特征在于：所述壁材为海藻酸钠，其重量是维生素D类似物的20倍。
5.如权利要求1-4任何一项所述的维生素D类似物微球，其特征在于：还包括稳定剂，所述稳定剂均匀分散于芯材表面，其重量是维生素D类似物的50-200倍。
6.如权利要求5所述的维生素D类似物微球，其特征在于：所述稳定剂选自聚乙二醇，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，环糊精中的一种或几种。
7.如权利要求6所述的维生素D类似物微球，其特征在于：所述稳定剂由泊洛沙姆和环糊精组成，二者的重量为1-10：1。
8.一种制备权利要求5所述维生素D类似物微球的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将钙源超微粉碎成200-300目细粉；
2)将维生素D类似物和稳定剂一起用溶剂溶解，然后以步骤1)中的细粉为底料，在流化床中用溶液进行喷雾制粒并干燥；
3)将壁材用水溶解，然后以步骤2)中的颗粒为底料，在流化床中继续进行喷雾制粒并干燥。
9.如权利要求8所述维生素D类似物微球的制备方法，其特征在于：所述溶剂为70-90％乙醇。
10.如权利要求8所述维生素D类似物微球的制备方法，其特征在于：所述喷雾制粒的热风温度不超过55℃。
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