CN111956618A - 一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法和应用，可有效解决木质素基药物载体制备过程复杂，效率低，载药量和包封率过低，不具有pH响应特性，不能靶向释放药物，不适用于包载抗肿瘤药物的问题，解决的技术方案是，由重量计的：碱木质素100份、甲醛20～50份、磺酸化试剂20～100份、阳离子化试剂20～100份、阳离子型表面活性剂30～50份、有机溶剂100～1000份和抗肿瘤药物1～50份配制构成，本发明原料丰富，易生产制备，药物负载量大，包封率高，生物相容性好，有效减小药物对正常组织细胞的毒副作用，防止药物的光解和氧化，提高药物利用率和药效，是制备口服抗肿瘤药物载体和抗肿瘤药物上的创新，有显著的经济和社会效益。

Description

一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药，特别是一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法和应用。
背景技术
癌症是目前导致人类死亡的一个主要原因，化疗对癌症的治疗具有重要的作用，但是大多数药物都存在水溶性差、体内分布差和毒副作用大等问题，极大了限制了抗肿瘤效果。由于肿瘤细胞的代谢速率比正常组织快，使得肿瘤细胞外基质中积累了大量的酸性代谢产物，造成肿瘤细胞周围组织的局部pH偏低。人体正常组织的pH值为7.4，而肿瘤细胞溶酶体的pH值为5.0左右。通过具有pH响应性的药物传输系统可改变抗肿瘤药物的生物分布，提高的抗肿瘤效率，降低药物毒副作用。然而，大多数pH响应性的聚合物都是通过石油化学品合成而得，合成过程需要大量的有机溶剂并且成本较高。随着人们对产品生物相容性和生物降解性的需求的日益增长，天然材料逐渐被用作合成材料的替代品。
木质素是植物体中仅次于纤维素的一种重要大分子有机物质，其在植物中的含量在10％-30％之间，是自然界中最丰富的可再生芳香族聚合物。木质素是以苯丙烷基为疏水骨架的天然高聚物，其疏水性骨架适用于包封疏水性药物。木质素的三维网络结构能够防止药物的突释，从而达到控制释放的目的。工业上，木质素主要来源于碱法制浆工业，碱法制浆过程中赋予了木质素具有许多种亲水性官能团，例如羧基、羟基、羰基和醛基，这些官能团使得木质素具有一定的水溶性和反应活性。另外，木质素具有天然的抗氧化，抗菌和抗紫外特性，可以保护药物免受环境危害。木质素作为一种两亲性的聚合物，分子结构中既含有亲水性官能团又含有疏水性官能团，通过改变木质素所处的溶液环境也能制备出规整的球形颗粒。因此，利用木质素颗粒作为抗肿瘤药物的载体，不仅能提高药物的生物相容性和降低毒副作用，而且能够提高实现工业木质素的高附加值利用。
有资料显示，Figueiredo等人（Nanomedicine 2017,12,2581-2596.）先将木质素进行羧基化改性，通过溶剂交换法制备出羧基化木质素纳米粒子，然后利用聚乙二醇、聚（组氨酸）和细胞穿透肽合成的嵌段共聚物对羧基化木质素纳米粒子功能化改性，制备的木质素基纳米粒子能够负载疏水性的细胞毒素剂，并且载药纳米颗粒的释药曲线具有pH响应性，在pH5.5的环境中释放速率大于pH7.7缓冲液中的释放速率，但是木质素改性的方法较为复杂，载药量和包封率较低。汤潜潜（汤潜潜，木质素磺酸盐的浓溶液行为研究及纳米木质素微球的制备[D].华南理工大学，2015.）将木质素磺酸钠与十六烷基三甲基溴化铵的混合物溶于乙醇中，并向其中滴加水，制备出了结构规整的木质素纳米微球。但是利用该方法制备的木质素不具有pH响应特性，不能靶向释放药物，不适用于包载抗肿瘤药物。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法和应用，可有效解决木质素基药物载体制备过程复杂，效率低，载药量和包封率过低，不具有pH响应特性，不能靶向释放药物，不适用于包载抗肿瘤药物的问题。
本发明解决的技术方案是，一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，包括以下步骤：
（1）、载体组分配制：该载体是由以下重量计的：碱木质素100份、甲醛20～50份、磺酸化试剂20～100份、阳离子化试剂20～100份、阳离子型表面活性剂30～50份、有机溶剂100～1000份和抗肿瘤药物1～50份配制构成，其中：
所述的碱木质素为羧基含量高的麦草碱木质素、龙须草碱木质素和棉杆碱木质素中的至少一种；
磺酸化试剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和浓硫酸中的至少一种；
所述的阳离子化试剂为甜菜碱、2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、N-二甲基氮杂环丁烷氯化物中的至少一种；
所述的阳离子型表面活性剂为十六烷基三甲基季铵溴化物、十八烷基二甲基苄基季铵氯化物和烷基二甲基苄基氯化铵中的至少一种；
所述的有机溶剂为乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种；
所述的抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇和姜黄素中的一种；
（2）、将碱木质素加水制成溶液，调节pH为9～12，升温至50～90℃，加入甲醛，反应1～5h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂，反应1～4h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂反应0.5～4h，将反应后的溶液转移至截留分子量为1000～3500的透析袋中透析提纯5～7d（天），旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（3）、将两性木质素溶解在水中，加入碱性调节剂，调节至两性木质素的表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
所述的碱性调节剂为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠水溶液的一种；
（4）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物溶解在有机溶剂中，配成质量浓度为1～10g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为1000～3500的透析袋中，在pH3～10的水中透析24～72h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
本发明所制备的木质素基抗肿瘤药物载体颗粒，具有抗肿瘤活性，可有效用于制备口服抗肿瘤用药的载体，具有敏感的pH响应性能，可实现抗肿瘤药物的靶向释放，实现制备木质素基抗肿瘤药物载体和制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明原料丰富，易生产制备，药物负载量大，包封率高，生物相容性好，有效减小药物对正常组织细胞的毒副作用，防止药物的光解和氧化，提高药物利用率和药效，是制备口服抗肿瘤药物载体和抗肿瘤药物上的创新，有显著的经济和社会效益。
附图说明
图1为本发明木质素基药物载体的TEM图。
图2为本发明木质素基药物载体在不同pH条件下的TEM图。
图3为本发明木质素负载姜黄素颗粒的TEM图。
图4为本发明木质素负载姜黄素颗粒和姜黄素在不同紫外照射时间下姜黄素的保留率。
具体实施方式
以下结合具体情况和实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，可由以下实施例给出。
实施例1
本发明一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，包括以下步骤：
（1）、载体组分配制：该载体是由以下重量计的：碱木质素100份、甲醛35份、磺酸化试剂60份、阳离子化试剂60份、阳离子型表面活性剂40份、有机溶剂550份和抗肿瘤药物25份配制构成；
（2）、将碱木质素加水制成溶液，调节pH为11，升温至70℃，加入甲醛，反应3h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂，反应2.5h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂反应2h，将反应后的溶液转移至截留分子量为2000的透析袋中透析提纯6d（天），旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（3）、将两性木质素溶解在水中，加入碱性调节剂，调节至两性木质素的表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
（4）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物溶解在有机溶剂中，配成质量浓度为5g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为2000的透析袋中，在pH6的水中透析48h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
实施例2
本发明一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，包括以下步骤：
（1）、将龙须草碱木质素100份加水制成溶液，调节pH为10，升温至70℃，加入甲醛20份，反应1.5h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂亚硫酸氢钠20份，反应1h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂2,3-环氧丙基三甲基氯化铵20份反应4h，将反应后的溶液转移至截留分子量为1000的透析袋中透析提纯6d，旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（2）、将两性木质素溶解在水中，加入质量浓度20%的氢氧化钠溶液，调节两性木质素溶液的pH为7，使两性木质素的表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂十六烷基三甲基季铵溴化物30份，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
所述的碱性调节剂为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液的一种；
（3）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物超声溶解在有机溶剂乙醇150份中，配成质量浓度为1g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物阿霉素10份，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为1000的透析袋中，在pH7的水中透析36h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
实施例3
本发明一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，包括以下步骤：
（1）、将麦草碱木质素100份加水制成溶液，调节pH为9，升温至60℃，加入甲醛30份，反应3h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂浓硫酸30份，反应2h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂N-二甲基氮杂环丁烷氯化物35份反应3h，将反应后的溶液转移至截留分子量为2000的透析袋中透析提纯5d，旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（2）、将两性木质素溶解在水中，加入质量浓度25%的碳酸钠溶液，调节至两性木质素溶液的pH为8，使其表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂十八烷基二甲基苄基季铵氯化物40份，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
（3）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物溶解在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺300份中，配成质量浓度为2g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物紫杉醇30份，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为2000的透析袋中，在pH8的水中透析72h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
实施例4
本发明一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，包括以下步骤：
（1）、将棉杆碱木质素100份加水制成溶液，调节pH为12，升温至80℃，加入甲醛50份，反应5h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂亚硫酸钠30份，反应4h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂甜菜碱100份反应1h，将反应后的溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中透析提纯7d，旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（2）、将两性木质素溶解在水中，加入质量浓度20%的碳酸氢钠水溶液，调节两性木质素溶液的pH为8.5，使其表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂烷基二甲基苄基氯化铵50份，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
（3）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物溶解在有机溶剂四氢呋喃1000份中，配成质量浓度为10g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物姜黄素40份，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中，在pH8.5的水中透析30h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
上述实施例1-4方法所制备的木质素基抗肿瘤药物载体颗粒具有pH响应特性，靶向释放药物，包载抗肿瘤药物，实现在制备抗肿瘤药物中的应用。
由上述可知，本发明目的之一在于提供一种用于抗肿瘤药物的木质素基载体的制备方法，目的之二在于制备木质素基载药颗粒，目的之三在于提供上述木质素基胶束在抗肿瘤用药的载体中的应用（即在口服抗肿瘤用药的载体中的应用），而且原料丰富，制备方法简单，所制备的木质素基抗肿瘤药物载体颗粒有效用于制备口服抗肿瘤用药的载体，具有敏感的pH响应性能，可实现抗肿瘤药物的靶向释放，并经实验和测试，达到了非常满意的有效技术效果，其试验和测试情况见图1至图3所示，由图1可以清楚的看出，木质素基药物载体的外观形貌为规整的球形结构（实施例2）。
从图2中可以看出木质素基药物载体在中性条件下稳定存在，在酸性条件下解聚，具有pH响应特性。肿瘤细胞的代谢速率比正常组织快，细胞周围的pH值较正常组织低，因此制备的木质素基药物载体可用于抗肿瘤药物的输送（实施例3）。
从图3中可以看出木质素基药物载体负载药物后的形状依然为规则的球形结构。对制备的木质素负载药物载体颗粒的载药量达到了55％，包封率达到了79.75％（实施例4）。
姜黄素是一种酚类抗氧化剂，对紫外线照射不稳定，易发生光降解。而木质素是一种天然的抗紫外剂，可有效地保护光敏性药物防止其光降解。从图4中可以看出，未经包封的姜黄素原药经过紫外光的照射，快速发生降解。经过紫外照射72h后，姜黄素保留率仅为2.93%。经过木质素基药物载体包裹后姜黄素的光稳定性明显提高，降解速率缓慢，经72 h的紫外辐射后，姜黄素的保留率为82.94%。
而且同时还对本发明组分范围内其他不同比例的原料在按本发明方法进行了反复多次的应用实验和测试，均取得了相同和相近似的结果，这里不一一列举，实验表明，本发明制备方法稳定可靠，产品质量好，药效好，与现有技术相比，具有以下突出的优点：
1、本发明制备的药物载体对药物载药量达到了55％，包封率达到了79.75％，且生物相容性好；
2、本发明制备的木质素基药物载体具有定向释放药物的功能，可有效的减小药物对正常组织细胞的毒副作用，在实验测试中未发现有明显毒副作用，表明使用安全；
3、本发明使用木质素做为抗肿瘤药物的载体，一方面能达到靶向控释的效果，另外一方面还能防止药物的光解和氧化，提高了药效，效果之好是未曾料到的，是治疗口服抗肿瘤药物上的创新，有显著的经济和社会效益。

Claims (7)

1.一种木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、载体组分配制：该载体是由以下重量计的：碱木质素100份、甲醛20～50份、磺酸化试剂20～100份、阳离子化试剂20～100份、阳离子型表面活性剂30～50份、有机溶剂100～1000份和抗肿瘤药物1～50份配制构成，其中：
所述的碱木质素为羧基含量高的麦草碱木质素、龙须草碱木质素和棉杆碱木质素中的至少一种；
磺酸化试剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和浓硫酸中的至少一种；
所述的阳离子化试剂为甜菜碱、2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、N-二甲基氮杂环丁烷氯化物中的至少一种；
所述的阳离子型表面活性剂为十六烷基三甲基季铵溴化物、十八烷基二甲基苄基季铵氯化物和烷基二甲基苄基氯化铵中的至少一种；
所述的有机溶剂为乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种；
所述的抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇和姜黄素中的一种；
（2）、将碱木质素加水制成溶液，调节pH为9～12，升温至50～90℃，加入甲醛，反应1～5h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂，反应1～4h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂反应0.5～4h，将反应后的溶液转移至截留分子量为1000～3500的透析袋中透析提纯5～7d，旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（3）、将两性木质素溶解在水中，加入碱性调节剂，调节至两性木质素的表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
所述的碱性调节剂为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠水溶液的一种；
（4）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物溶解在有机溶剂中，配成质量浓度为1～10g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为1000～3500的透析袋中，在pH3～10的水中透析24～72h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
2.根据权利要求1所述的木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、载体组分配制：该载体是由以下重量计的：碱木质素100份、甲醛35份、磺酸化试剂60份、阳离子化试剂60份、阳离子型表面活性剂40份、有机溶剂550份和抗肿瘤药物25份配制构成；
（2）、将碱木质素加水制成溶液，调节pH为11，升温至70℃，加入甲醛，反应3h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂，反应2.5h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂反应2h，将反应后的溶液转移至截留分子量为2200的透析袋中透析提纯6d（天），旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（3）、将两性木质素溶解在水中，加入碱性调节剂，调节至两性木质素的表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
（4）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物溶解在有机溶剂中，配成质量浓度为5g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为2200的透析袋中，在pH6的水中透析48h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
3.根据权利要求1所述的木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、将龙须草碱木质素100份加水制成溶液，调节pH为10，升温至70℃，加入甲醛20份，反应1.5h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂亚硫酸氢钠20份，反应1h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂2,3-环氧丙基三甲基氯化铵20份反应4h，将反应后的溶液转移至截留分子量为1000的透析袋中透析提纯6d，旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（2）、将两性木质素溶解在水中，加入质量浓度20%的氢氧化钠溶液，调节两性木质素溶液的pH为7，使两性木质素的表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂十六烷基三甲基季铵溴化物30份，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
所述的碱性调节剂为碳酸钠或碳酸氢钠水溶液的一种；
（3）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物超声溶解在有机溶剂乙醇150份中，配成质量浓度为1g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物阿霉素10份，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为1000的透析袋中，在pH7的水中透析36h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
4.根据权利要求1所述的木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、将麦草碱木质素100份加水制成溶液，调节pH为9，升温至60℃，加入甲醛30份，反应3h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂浓硫酸30份，反应2h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂N-二甲基氮杂环丁烷氯化物35份反应3h，将反应后的溶液转移至截留分子量为2000的透析袋中透析提纯5d，旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（2）、将两性木质素溶解在水中，加入质量浓度25%的碳酸钠溶液，调节至两性木质素溶液的pH为8，使其表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂十八烷基二甲基苄基季铵氯化物40份，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
（3）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物溶解在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺300份中，配成质量浓度为2g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物紫杉醇30份，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为2000的透析袋中，在pH8的水中透析72h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
5.根据权利要求1所述的木质素基抗肿瘤药物载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）、将棉杆碱木质素100份加水制成溶液，调节pH为12，升温至80℃，加入甲醛50份，反应5h，得到羟甲基化木质素，再加入磺酸化试剂亚硫酸钠30份，反应4h，得到磺甲基化木质素，然后再加入阳离子化试剂甜菜碱100份反应1h，将反应后的溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中透析提纯7d，旋蒸，冷冻干燥后得到两性木质素；
（2）、将两性木质素溶解在水中，加入质量浓度20%的碳酸氢钠水溶液，调节两性木质素溶液的pH为8.5，使其表面带负电荷，再加入阳离子型表面活性剂烷基二甲基苄基氯化铵50份，将两者充分混合后，共沉、陈化、干燥后得到两性木质素/阳离子表面活性剂复合物；
（3）、将两性木质素/阳离子表面活性剂复合物溶解在有机溶剂四氢呋喃1000份中，配成质量浓度为10g/L的溶液，再加入抗肿瘤性药物姜黄素40份，超声溶解，将得到的混合物溶液转移至截留分子量为3500的透析袋中，在pH8.5的水中透析30h，得到木质素基抗肿瘤药物载体颗粒。
6.权利要求1-5所述方法制备的木质素基抗肿瘤药物载体颗粒在制备抗肿瘤药物载体中的应用。
7.权利要求1-5所述方法制备的木质素基抗肿瘤药物载体颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
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