CN114106298A - 一种可治疗结肠炎的阿魏酸基木质素微纳米颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种可治疗结肠炎的阿魏酸基木质素微纳米颗粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种可治疗结肠炎的阿魏酸基木质素微纳米颗粒及其制备方法。本发明以天然产物单体阿魏酸为原料，通过自由基偶合反应制备人工合成阿魏酸基木质素并自组装，构建出集合抗炎活性和pH响应可溶性于一身的微纳米颗粒，具备在胃液中稳定，在肠液中可溶的特点，药物利用率高，可明显改善DSS诱导溃疡性结肠炎症状，可潜在用作新型治疗结肠炎药物。

Description

一种可治疗结肠炎的阿魏酸基木质素微纳米颗粒及其制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种可治疗结肠炎的阿魏酸基木质素微纳米颗粒及其制备方法。
背景技术
溃疡性结肠炎(UC)属于炎性肠炎(IBD)中的一种，是全球范围内高发性疾病。其主要特征表现为：肠粘膜出现炎症，患者伴有腹痛、腹泻等症状，病程长且容易反复等。目前其发病机制尚不完全清楚，普遍认为与免疫反应异常、肠粘膜功能失调或自由基引起的氧化应激等因素关联。应用于结肠炎干预治疗的药物有5-氨基水杨酸类(如美沙拉嗪、柳氮磺吡啶等)、皮质类固醇(如强的松、氢化可的松、地塞米松、布地奈德等)、硫嘌呤类(如6-巯基嘌呤、咪唑巯嘌呤等)等。近期，也有研究报道采用优特克单抗、石墨烯量子点等用于结肠炎的治疗(New England Journal of Medicine 2019,381(13):1201-1214；Science Advances2020,6:eaaz2630)。治疗方法主要以口服给药和静脉注射为主，其中，口服给药相对静脉注射具有较好的患者顺应性。
木质素(lignin)是由木质素单体通过自由基偶合反应生成的生物质聚合物，无生物毒性。其结构中疏水性芳香环和亲水性侧链基团使其具有两亲性，在混合溶剂体系能自组装形成微纳米颗粒，可潜在用于纳米医药领域。阿魏酸(Ferulic acid,FA)是一种稀有的天然木质素单体，广泛存在于当归、玉米等植物中。其结构中的共轭体系、酚羟基和羧基使其具有一定生物活性(抗氧化、抗炎、抗紫外等)和pH响应性。
虽然，现有治疗结肠炎的药物多种多样，但许多药物都存在不同程度毒副作用。如柳氮磺吡啶虽然可以有效治疗轻、中度病例，但长期用药往往会引起恶心、头痛、肝炎等不良反应。皮质类固醇药物只能缓解病症，容易造成药物依赖性，且引发代谢紊乱等。开发具有结肠炎治疗效果的新型生物安全性药物具有重要意义。
天然木质素往往具有较低的生物活性，且自组装形成的微纳米颗粒难以在肠道环境(pH＝5.5-8.0)溶解。
发明内容
针对现有技术难题，本发明提供了一种基于天然产物阿魏酸构建的具备抗结肠炎活性且依赖胃肠道pH可溶的新型阿魏酸基木质素(FAL)微纳米药物制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供的技术方案如图1所示。
具体的，本发明通过一下技术方案来实现：
一种阿魏酸基木质素，其结构模型如下：
Figure BDA0003308919700000021
作为本发明的一种优选技术方案，所述阿魏酸基木质素的重均分子量为2129，数均分子量为1401。
本发明进一步提供了一种阿魏酸基木质素(FAL)合成方法，包括：由阿魏酸通过偶合反应制得。
具体地，包括：
1).取2g阿魏酸溶于50mL丙酮-水溶液(4：1，v/v)中得溶液A；
2).取2mL双氧水溶液(30％，wt.％)溶于48mL去离子水中，得溶液B；
3).取2mg辣根过氧化物酶(HPR，酶活>300units/mg)溶于200mL磷酸缓冲溶液(pH＝8.0)，得溶液C；
4).在磁力搅拌条件下，将溶液A和溶液B注入溶液C中，反应2h；
5).使用2mol/L HCl溶液调节步骤4)所得溶液pH至2.5，得到浑浊溶液，然后，使用离心机离心得到沉淀物；
6).量取300mL去离子水，使用2mol/L HCl溶液调节pH至2.5；
7).将步骤6)得到的去离子水溶液(pH＝2.5)分三次(每次100mL)清洗步骤5)所得沉淀物，每次清洗后离心分离；
8).将步骤7)离心所得沉淀物冷冻干燥，得到黄色固体粉末，为阿魏酸基木质素。
本发明进一步提供了一种阿魏酸基木质素微纳米颗粒，由所述阿魏酸基木质素溶解后，通过加入水离心，获得沉淀物，再通过透析处理得到所述阿魏酸基木质素微纳米颗粒。
具体的，本发明进一步提供了一种阿魏酸基木质素纳米颗粒制备方法，包括：
1).称取20mg阿魏酸基木质素，溶于12mL四氢呋喃(THF)溶剂，并将溶液转移至250mL圆底烧瓶，并不断搅拌(400r/min)，使用微量注射泵缓慢加入100mL去离子水，流速率4mL/mL；
2).使用离心机将上述步骤1)所得溶液离心，转速为8000r/min，时间8min；
3).上述步骤2)离心所得沉淀物分散于50mL去离子水中，转移至1000D透析袋中，透析处理24h，得到阿魏酸基木质素纳米颗粒。
本发明还提供了所述阿魏酸基木质素在制备用于治疗结肠炎的药物的用途。
本发明还提供了所述阿魏酸基木质素纳米颗粒在制备用于治疗结肠炎的药物的用途。
本发明相对于现有技术的有益效果在于：
本发明以天然产物单体阿魏酸为原料，通过自由基偶合反应制备人工合成木质素聚合物并自组装，构建出集合抗炎活性和pH响应可溶性于一身的微纳米颗粒，具备在胃液中稳定，在肠液中可溶的特点，药物利用率高，可明显改善DSS诱导溃疡性结肠炎症状，可潜在用作新型治疗结肠炎药物。
附图说明
图1，本发明阿魏酸基木质素(FAL)微纳米药物制备方法及应用示意图。
图2，本发明FAL微纳米颗粒粒径分布示意图。
图3，本发明FAL微纳米颗粒扫描电镜图片。
图4，本发明小鼠DSS诱导结肠炎治疗实验流程示意图。
图5，本发明0-14天期间小鼠体重变化示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1、阿魏酸基木质素(FAL)合成
1).取2g阿魏酸溶于50mL丙酮-水溶液(4：1，v/v)中得溶液A。
2).取2mL双氧水溶液(30％，wt.％)溶于48mL去离子水中，得溶液B。
3).取2mg辣根过氧化物酶(HPR，酶活>300units/mg)溶于200mL磷酸缓冲溶液(pH＝8.0)，得溶液C。
4).在磁力搅拌条件下，将溶液A和溶液B注入溶液C中，反应2h。
5).使用2mol/L HCl溶液调节步骤4)所得溶液pH至2.5，得到浑浊溶液。然后，使用离心机离心得到沉淀物。
6).量取300mL去离子水，使用2mol/L HCl溶液调节pH至2.5。
7).将步骤6)得到的去离子水溶液(pH＝2.5)分三次(每次100mL)清洗步骤5)所得沉淀物，每次清洗后离心分离。
8).将步骤7)离心所得沉淀物冷冻干燥，得到黄色固体粉末，为阿魏酸基木质素。
使用凝胶渗透色谱仪分析步骤8)制备的阿魏酸基木质素分子量，结果显示其重均分子量为2129，数均分子量为1401。
实施例2、阿魏酸基木质素纳米颗粒制备
1).称取20mg阿魏酸基木质素，溶于12mL四氢呋喃(THF)溶剂，并将溶液转移至250mL圆底烧瓶，并不断搅拌(400r/min)。使用微量注射泵缓慢加入100mL去离子水，流速率4mL/mL。
2).使用离心机将上述步骤1)所得溶液离心，转速为8000r/min，时间8min。
3).上述步骤2)离心所得沉淀物分散于50mL去离子水中，转移至1000D透析袋中，透析处理24h，得到阿魏酸基木质素纳米颗粒。
通过用动态光散射法(DLS)测定上述步骤3)所制备纳米颗粒数均粒径为684nm(图2)；通过扫描电镜(SEM)表征发现纳米颗粒结构呈球形，部分带有小孔(图3)。
在模拟胃液(SGF，pH＝1.4)和模拟肠液(SIF，pH＝7.4)中对阿魏酸基木质素微纳米颗粒pH响应可溶解性分析，证实该微纳米颗粒在体温条件模拟胃液环境中经过24h孵化处理，结构无明显变化；而在相同条件的模拟肠液中5min内即可完全溶解。
实施例3、小鼠DSS诱导结肠炎治疗实验
将阿魏酸基木质素纳米颗粒用于DSS(硫酸葡聚糖钠)诱导小鼠结肠炎治疗，实验流程如图4所示。
1).BALB/C雄性小鼠经过7天(-7至0天)适应环境培养。
2).取DSS溶于去离子水，配置3％(w/v)DSS溶液，给12只健康BALB/C雄性小鼠自由饮用DSS溶液8天(0-8天)，诱导结肠炎。空白对照组小鼠给予正常饮用水。
3).造模成功后，于第8天起至13天，对DSS诱导产生肠炎的8只小鼠分两组进行FAL微纳米颗粒治疗，其中FAL微纳米颗粒用量分别为30mg/kg(FAL-30)和50mg/kg(FAL-50)。阳性对照组和空白对照组给予正常饮用水。
4).0-14天期间，记录小鼠体重变化，精神状态、饮食情况和粪便性状。0-14天小鼠体重变化如图5所示。
5).第14天对小鼠进行献祭，解刨，提取小鼠结肠，测量结肠长度。第14天小鼠体重比和结肠长度如表1所示。
实验结果显示FAL微纳米颗粒可有效治疗DSS诱导的结肠炎。
表1第14天小鼠体重比和结肠长度
Figure BDA0003308919700000051
Figure BDA0003308919700000061
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿魏酸基木质素，其特征在于，其结构模型如下：
Figure FDA0003308919690000011
2.根据权利要求1所述的一种阿魏酸基木质素，其特征在于，所述阿魏酸基木质素的重均分子量为2129，数均分子量为1401。
3.根据权利要求1所述的一种阿魏酸基木质素，其特征在于，由阿魏酸通过偶合反应制得。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述的阿魏酸基木质素的合成方法，其特征在于，包括：由阿魏酸通过偶合反应制得。
5.根据权利要求4所述的阿魏酸基木质素的合成方法，其特征在于，包括：
1).取2g阿魏酸溶于50mL丙酮-水溶液(4：1，v/v)中得溶液A；
2).取2mL双氧水溶液(30％，wt.％)溶于48mL去离子水中，得溶液B；
3).取2mg辣根过氧化物酶(HPR，酶活>300units/mg)溶于200mL磷酸缓冲溶液(pH＝8.0)，得溶液C；
4).在磁力搅拌条件下，将溶液A和溶液B注入溶液C中，反应2h；
5).使用2mol/L HCl溶液调节步骤4)所得溶液pH至2.5，得到浑浊溶液，然后，使用离心机离心得到沉淀物；
6).量取300mL去离子水，使用2mol/L HCl溶液调节pH至2.5；
7).将步骤6)得到的去离子水溶液(pH＝2.5)分三次(每次100mL)清洗步骤5)所得沉淀物，每次清洗后离心分离；
8).将步骤7)离心所得沉淀物冷冻干燥，得到黄色固体粉末，为阿魏酸基木质素。
6.一种阿魏酸基木质素微纳米颗粒，其特征在于，由权利要求1-3任一项所述的阿魏酸基木质素溶解后，通过加入水离心，获得沉淀物，再通过透析处理得到所述阿魏酸基木质素微纳米颗粒。
7.一种阿魏酸基木质素纳米颗粒制备方法，其特征在于，包括：由权利要求1-3任一项所述的阿魏酸基木质素溶解后，通过加入水离心，获得沉淀物，再通过透析处理得到所述阿魏酸基木质素微纳米颗粒。
8.根据权利要求7所述的一种阿魏酸基木质素纳米颗粒制备方法，其特征在于，包括：
1).称取20mg阿魏酸基木质素，溶于12mL四氢呋喃(THF)溶剂，并将溶液转移至250mL圆底烧瓶，并不断搅拌(400r/min)，使用微量注射泵缓慢加入100mL去离子水，流速率4mL/mL；
2).使用离心机将上述步骤1)所得溶液离心，转速为8000r/min，时间8min；
3).上述步骤2)离心所得沉淀物分散于50mL去离子水中，转移至1000D透析袋中，透析处理24h，得到阿魏酸基木质素纳米颗粒。
9.根据权利要求1-3任一项所述的阿魏酸基木质素在制备用于治疗结肠炎的药物的用途。
10.根据权利要求6所述的阿魏酸基木质素纳米颗粒在制备用于治疗结肠炎的药物的用途。
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