CN111943832A - 一种连续流制备2,2-二甲基丙二酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种连续流制备2,2‑二甲基丙二酸的方法。该方法利用微通道反应器，将2,2‑二甲基丙二醇溶液作为物料1，将硝酸作为物料2，通入微通道反应器中，连续流合成2,2‑二甲基丙二酸，反应温度30~100oC，反应时间20~100s。与现有的常规釜式反应器相比，该工艺反应时间大大缩短，而且传质传热均匀，无放大效应，收率与釜式反应相比有一定的提高；更重要的该工艺持液体积小，大大的减少硝酸氧化的潜在危险性；提高了工艺的安全性和可操作性。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺（DMCA）的合成技术领域，更具体地，涉及微通道反应器制备其催化剂中间体2,2-二甲基丙二酸合成领域。
背景技术
西司他丁钠(Cilastatin Sodium)是一种抗感染类药物，用于敏感菌引起的各类炎症。西司他丁钠既可以单独使用，又可以与亚胺培南联用，作为一种非常广谱的抗生素，全面治疗各种中度及重度感染；以及在病原菌未确定前的早期治疗。
式1
如式1所示，(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺（DMCA）是合成西司他丁的关键中间体，要构建DMCA中的手性环丙烷结构，需要用到手性配体(4R,4'R)-2,2'-(丙烷-2,2-基)双(4-烷基-4,5-二氢噁唑)（Ligand）来不对称环丙化，如文献Journal of the American Chemical Society, 1991, 113, 726~728报道。2,2-二甲基丙二酸是合成手性配体(4R,4'R)-2,2'-(丙烷-2,2-基)双(4-烷基-4,5-二氢噁唑)的原料之一。
目前报道的合成2,2-二甲基丙二酸的方法有许多，但从成本上考虑，最经济的方法是以2,2-二甲基丙二醇为原料，用硝酸氧化制备得到。如文献Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972- 1999), 1987, 1635~1640，氧化的收率为82%，如式2。
式2
这种方法虽然简便，但由于反应会大量放热，釜式反应中容易出现突然冲料甚至爆炸等现象，实际生产中难于控制。硝酸氧化的潜在的危险性，限制了该方法的使用和放大生产。
发明内容
为了避免釜式生产工艺的缺点，安全可靠的制备2,2-二甲基丙二酸，本发明提出一种连续流制备2,2-二甲基丙二酸的方法。该方法利用微通道反应器，将2,2-二甲基丙二醇溶液作为物料1，将硝酸作为物料2，通入微通道反应器中，连续流合成2,2-二甲基丙二酸，该制备过程如附图1。与现有的常规釜式反应器相比，该工艺反应时间大大缩短，而且传质传热均匀，无放大效应，收率可达90%，与釜式反应相比有一定的提高；更重要的该工艺持液体积小，大大的减少的硝酸氧化的潜在危险性；提高了工艺的安全性和可操作性。
较佳的，所述的2,2-二甲基丙二醇溶液是指水溶液，质量百分比浓度为20~60%；硝酸也是水溶液，质量百分比浓度为50~68%。
较佳的，反应温度为30~100oC。
较佳的，反应时间为20~100s。
本发明的有益之处在于：
1、与常规釜式反应器相比，由于采用微通道反应器连续流合成，反应持液体积小，大大的减少的硝酸氧化的潜在危险性，实现了本质安全；
2、反应时间大大缩短，从釜式反应的3~12小时，缩短到20~100秒；收率从釜式反应的82%左右提高到90%左右。传质传热均匀，可以连续化生产，无放大效应。
附图说明：
附图1为本发明连续流制备2,2-二甲基丙二酸的进料及反应示意图
具体实施方式
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1：2,2-二甲基丙二酸的制备
将2,2-二甲基丙二醇100g加入100mL水中溶解作为物料1备用，68%浓硝酸600g作为物料2备用.将2,2-二甲基丙二醇水溶液以1.8mL/min，浓硝酸以4.2mL/min的流速分别通入微反应器中反应，反应温度70oC，停留时间54s。收集流出液，浓缩除去大部分水，降温到5oC析晶4小时，抽滤，滤饼用少量冰水漂洗，烘干，得到白色固体2,2-二甲基丙二酸114.5 g，收率90.5%。1H NMR (44 MHz, D2O) δ 1.85 (d, J = 0.9 Hz, 6H), MS (ESI, negtive) m/z =131 (M--1).
改变反应温度、流速等条件，所得到的微反应器实验结果如下表：
| 序号 | 反应温度(<sup>o</sup>C) | 物料1流速(mL/min) | 物料2流速(mL/min) | 保留时间(s) | 收率 |
| 1 | 30 | 1.80 | 4.20 | 54 | 35.4% |
| 2 | 50 | 1.80 | 4.20 | 54 | 69.1% |
| 3 | 70 | 1.80 | 4.20 | 54 | 90.5% |
| 4 | 85 | 1.80 | 4.20 | 54 | 83.3% |
| 5 | 100 | 1.80 | 4.20 | 54 | 79.0% |
| 6 | 70 | 3.60 | 8.40 | 27 | 85.3% |
| 7 | 70 | 4.50 | 9.50 | 22 | 81.3% |
| 8 | 70 | 1.00 | 2.30 | 97 | 72.3% |
| 9 | 70 | 1.20 | 2.80 | 81 | 77.6% |
| 10 | 70 | 1.50 | 3.50 | 65 | 85.5% |
对比实施例1：
将68%的浓硝酸300 mL加入到反应瓶中，冰浴降温到0oC。缓慢分批加入50 g的2,2-二甲基丙二醇，加完室温反应过夜。反应完成后浓缩除去大部分水后，降温到5℃析晶4小时，抽滤，滤饼用少量冰水漂洗，烘干，得到白色固体2,2-二甲基丙二酸48.2 g，收率76%。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (5)
1.一种连续流制备2,2-二甲基丙二酸的方法，该方法包括将2,2-二甲基丙二醇的溶液作为物料1，将硝酸作为物料2，通入微通道反应器中，在合适的温度下，连续流合成2,2-二甲基丙二酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的2,2-二甲基丙二醇溶液是指水溶液，质量百分比浓度为20~60%；硝酸也是水溶液，质量百分比浓度为50~68%。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，物料1的流速为1~5mL/min，物料2的流速为为3~10mL/min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的合适的温度是指30~100oC。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，合适的反应时间为20~100s。
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