CN111936132A - 含川陈皮素的固体分散体的制造方法 - Google Patents

含川陈皮素的固体分散体的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111936132A
CN111936132A CN201980020708.4A CN201980020708A CN111936132A CN 111936132 A CN111936132 A CN 111936132A CN 201980020708 A CN201980020708 A CN 201980020708A CN 111936132 A CN111936132 A CN 111936132A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nobiletin
solid dispersion
mass
hesperidin
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980020708.4A
Other languages
English (en)
Inventor
岩下真纯
铃木高
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kao Corp
Original Assignee
Kao Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kao Corp filed Critical Kao Corp
Publication of CN111936132A publication Critical patent/CN111936132A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种在水中的溶解性优异的川陈皮素组合物和简便地制造该川陈皮素组合物的方法。该制造方法是含有川陈皮素的固体分散体的制造方法，其包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与选自糖转移橙皮苷和甲基橙皮苷中的水溶性橙皮苷衍生物溶解于乙醇浓度为20～90体积％的乙醇水溶液的工序；和将所述溶解液干燥的工序。

Description

含川陈皮素的固体分散体的制造方法
技术领域
本发明涉及一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法。
背景技术
川陈皮素(Nobiletin)为温州蜜橘或台湾香檬等柑橘类中所含的多甲氧基黄酮的一种。已知川陈皮素具有PPAR活化作用及脂联素分泌促进作用(专利文献1)、神经突生长促进作用(专利文献2)、记忆障碍抑制作用(非专利文献1)等各种生理活性，因此，作为健康食品的重要的成分被认识。
然而，川陈皮素是水难溶性的，难以在饮食品、药品等中有效利用其原体本身的生理功能。
因此，研究了使川陈皮素增溶于水中的技术，例如报告有制成环糊精包合物的方法(专利文献3)。然而，已知在该制造方法中，难以得到增溶量的大幅提高。
另一方面，报告了在将水难溶性多酚类和水难溶性多酚类的甲基化物溶解于特定浓度的乙醇水溶液之后进行干燥所得到的多酚组合物中，水难溶性多酚类在水中的溶解性提高(专利文献4)。特别是如果通过使用该制造法，能够得到非晶质固体分散体，则由于水难溶性多酚的过饱和溶解，由此能够期待超过环糊精包合等方法的显著的溶解度增加。然而，在该文献中，对于川陈皮素的增溶完全没有记载，其效果不明确。
专利文献1：国际公开第2006/049234号
专利文献2：日本特开2002-60340号公报
专利文献3：日本特开平11-169148号公报
专利文献4：日本特开2014-1364号公报
非专利文献1：日本药理学杂志,2015,145,234-236
发明内容
本发明涉及以下的(1)～(3)。
(1)一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法，其包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与选自糖转移橙皮苷和甲基橙皮苷中的水溶性橙皮苷衍生物溶解于乙醇浓度为20～90体积％的乙醇水溶液的工序；和将所述溶解液干燥的工序。
(2)一种含川陈皮素的固体分散体，其通过(1)的制造方法而得到，由X射线衍射光谱算出的川陈皮素的结晶度为10％以下。
(3)一种药品、准药品或化妆品，其含有(2)的含川陈皮素的固体分散体。
(4)一种饮食品，其含有(2)的含川陈皮素的固体分散体。
附图说明
图1是表示实施例1的川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体中的川陈皮素的溶解浓度的图。
图2是表示实施例1的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图3是表示实施例2的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图4是表示实施例3的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图5是表示实施例4的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图6是表示实施例5的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图7是表示实施例6的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图8是表示实施例7的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图9是表示实施例8的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图10是表示实施例9的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图11是表示实施例10的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图12是表示实施例11的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图13是表示实施例12的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图14是表示实施例13的川陈皮素(上图)和川陈皮素-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图15是表示实施例14的PMF90(上图)和PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图16是表示实施例15的PMF90(上图)和PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图17是表示实施例16的PMF90(上图)和PMF90-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图18是表示实施例17的川陈皮素(上图)和川陈皮素-αG橙皮苷PA-T固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图19是表示实施例18的川陈皮素(上图)和川陈皮素-αG橙皮苷PA-T固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图20是表示实施例19的川陈皮素(上图)和川陈皮素-αG橙皮苷PA-T固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图21是表示实施例20的川陈皮素(上图)和川陈皮素-αG橙皮苷PA-T固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图22是表示实施例21的PMF90(上图)和PMF90-αG橙皮苷PA-T固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图23是表示实施例22的PMF90(上图)和PMF90-αG橙皮苷PA-T固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图24是表示比较例1的鞣花酸(上图)和鞣花酸-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图25是表示比较例2的鞣花酸(上图)和鞣花酸-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图26是表示比较例3的鞣花酸(上图)和鞣花酸-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
图27是表示比较例4的鞣花酸(上图)和鞣花酸-甲基橙皮苷固体分散体(下图)的粉末X射线衍射的结果的图。
具体实施方式
本发明涉及提供一种简便地制造在水中的溶解性优异的川陈皮素组合物的方法。
本发明者们鉴于上述技术问题进行了深入研究，结果发现：通过将川陈皮素或含川陈皮素的物质溶解在乙醇水溶液中，并将所得到的溶解液干燥，由此可以得到川陈皮素以非晶质的状态分散的固体分散体，所涉及的固体分散体的川陈皮素在水中的溶解性极高，且稳定地维持水中的高的溶解性，还具有高的生物膜透过性。
根据本发明，能够提供一种川陈皮素在水中的溶解性飞跃性地提高的含川陈皮素的固体分散体。通过使用本发明的固体分散体，能够提高川陈皮素的生物膜透过性，可以期待增强川陈皮素的生理功能等。另外，本发明的固体分散体由于在制造工序中不使用有机溶剂，因此，适于饮食品中的用途。
在本发明中，“川陈皮素”是3’,4’,5,6,7,8-六甲氧基黄酮，具有以下的结构。
Figure BDA0002691779830000041
作为川陈皮素，例如可以为化学合成品、从天然物分离的物质、在化学合成或从天然物分离之后进行过精制的精制品、市售品等任意种。川陈皮素的纯度没有特别限定，例如，在制成固体分散体时只要是能够发挥所期望的药理效果的程度的纯度即可。例如，也可以使用将柑橘类的果实或榨汁残渣用甲醇或乙醇等川陈皮素可溶性的有机溶剂进行提取处理，进行适当分离、精制而得到的以高含有率或高含量含有川陈皮素的“含川陈皮素的物质”。作为含川陈皮素的物质，可以列举例如以高含量含有川陈皮素的台湾香檬提取物(例如“PMF90”＜株式会社冲绳研究中心制造，川陈皮素含有率约60重量％＞等)。
作为本发明中使用的“水溶性橙皮苷衍生物”，可以列举通过对橙皮苷进行酶或化学处理而提高了水溶性的橙皮苷类，例如可以列举在葡萄糖基橙皮苷等橙皮苷的糖部分(芸香糖部分)键合有其他糖而成的糖转移橙皮苷或甲基橙皮苷。其中，从水溶性的观点出发，优选甲基橙皮苷、葡萄糖基橙皮苷。
“甲基橙皮苷”是通过将橙皮苷(下述式(2)中R为氢原子的化合物)用硫酸二甲酯等的甲基化剂进行甲基化而制造的多种甲基化产物的混合物，已知主要包含查尔酮型化合物(1)和黄烷酮型化合物(2)，作为其构成成分，例如可以列举以下所示的结构的物质(例如参照日本食品化学学会志,12(2),2005,71-75)。
Figure BDA0002691779830000051
(式中，R表示氢原子或甲基)
“甲基橙皮苷”在日本作为药品添加物名称、食品添加物名称、化妆品原料名称被采用，作为药品添加物和食品添加物的甲基橙皮苷主要作为化合物(3)和(4)的混合物被使用。
Figure BDA0002691779830000052
(式中，Gl表示葡萄糖残基，Rh表示鼠李糖残基。另外，Gl-2表示葡萄糖残基的2位(在(3-1)的情况下，还包括3位)，Rh-2表示鼠李糖残基的2位。)
另外，作为化妆品原料的橙皮苷甲基查尔酮作为(5)所示的化合物被使用。此外，在含有大量查尔酮型化合物的组成的情况下，也被称为橙皮苷甲基查尔酮。
Figure BDA0002691779830000061
(式中，R表示氢原子或甲基。)
本发明中使用的甲基橙皮苷可以包含上述所示的查尔酮型化合物(1)和黄烷酮型化合物(2)两者，另外，也可以仅包合各自的一者。
在本发明中，作为更优选的甲基橙皮苷，可以列举化合物(3)和化合物(4)的混合物。
甲基橙皮苷能够通过公知的方法，例如将橙皮苷溶解于氢氧化钠水溶液中，使该碱溶液与对应量的硫酸二甲酯作用，将反应液用硫酸中和，用正丁醇提取，将溶剂蒸馏除去之后，用异丙醇进行再结晶而制造(崎浴，日本化学杂志，79，733-6(1958))，其制造法不限于此。
作为甲基橙皮苷，可以使用市售的含甲基橙皮苷的制剂，例如可以列举“甲基橙皮苷(Methyl hesperidin)”(东京化成工业株式会社)、“橙皮苷甲基查尔酮(Hesperidinmethyl chalcone)”(Sigma公司)、“甲基橙皮苷”(浜理药品工业株式会社)、“甲基橙皮苷”(昭和电工株式会社)、“甲基橙皮苷”(阿尔卑斯药品工业株式会社)。
另外，作为葡萄糖基橙皮苷，例如可以列举单葡萄糖基橙皮苷(“αG橙皮苷PA-T”(东洋制糖株式会社)、“林原橙皮苷(注册商标)S”(林原株式会社)等。
本发明的含有川陈皮素的固体分散体的制造方法包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物溶解于乙醇浓度在25℃下为20～90体积％的乙醇水溶液的工序；和将所述溶解液干燥的工序。
川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物的溶解中使用的乙醇水溶液的乙醇浓度，从川陈皮素或含川陈皮素的物质的溶解性的观点出发，优选为25体积％以上，另外，从水溶性橙皮苷衍生物的溶解性的观点出发，优选为88体积％以下。具体而言，乙醇浓度更优选为30体积％以上，进一步优选为35体积％以上，进一步优选为40体积％以上，进一步优选为50体积％以上，进一步优选为60体积％以上，进一步优选为70体积％以上，且更优选为85体积％以下，进一步优选为82体积％以下。另外，乙醇浓度更优选为30～85体积％，进一步优选为35～85体积％，进一步优选为40～82体积％以下，进一步优选为45～82体积％。
川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物在乙醇水溶液中的溶解方法没有特别限定，例如能够通过以任意的比例将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合，将该混合物与乙醇水溶液混合来进行。
在将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合时，从提高固体分散体中的川陈皮素的含量的观点出发，川陈皮素的含量在混合物中优选为1质量％以上，更加优选为3质量％以上，更加优选为4质量％以上，更加优选为5质量％以上，更加优选为7.5质量％以上，更加优选为10质量％以上，更加优选为15质量％以上，另外，从容易加工的观点出发，优选为90质量％以下，更加优选为70质量％以下，更加优选为60质量％以下，更加优选为50质量％以下，更加优选为45质量％以下，更加优选为40质量％以下，更加优选为35质量％以下。另外，混合物中的川陈皮素的含量优选为1～90质量％，更加优选为3～70质量％，更加优选为4～60质量％，更加优选为5～50质量％，更加优选为7.5～45质量％，更加优选为10～40质量％，更加优选为15～35质量％，特别更加优选为25质量％。
水溶性橙皮苷衍生物的含量根据其种类而不同，从川陈皮素在水中的溶解性的观点出发，在混合物中优选为10质量％以上，更加优选为20质量％以上，更加优选为25质量％以上，更加优选为30质量％以上，更加优选为45质量％以上，更加优选为60质量％以上，更加优选为65质量％以上，另外，从容易制备固体分散体的观点出发，优选为99质量％以下，更加优选为97质量％以下，更加优选为96质量％以下，更加优选为92.5质量％以下，更加优选为90质量％以下，更加优选为85质量％以下。另外，所述混合物中的甲基橙皮苷的含量优选为10～99质量％，更加优选为20～97质量％，更加优选为25～96质量％，更加优选为30～92.5质量％，更加优选为45～90质量％，更加优选为60～85质量％，更加优选为65～85质量％，特别更加优选为75质量％。
在本发明中，在将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合时，川陈皮素相对于水溶性橙皮苷衍生物的质量比[川陈皮素/水溶性橙皮苷衍生物]，从提高所得到的固体分散体中的川陈皮素的含量的观点，另外，容易制备固体分散体的观点出发，优选为0.01以上，更优选为0.03以上，更加优选为0.04以上，更加优选为0.07以上，更加优选为0.1以上。另外，从提高所得到的川陈皮素在水中的溶解性的观点出发，优选为9以下，更优选为4以下，更优选为3以下，更优选为1以下，更加优选为0.67以下。另外，优选为0.01～9，更优选为0.03～4，更优选为0.04～3，更加优选为0.07～1，更加优选为0.1～0.67，特别更加优选为0.33。
将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物溶解于上述的乙醇水溶液时的温度为0℃～90℃就足够，如果在这样的温度条件下溶解，则能够在常压下进行处理，不需要特殊的装置，从这方面考虑优选之。从提高川陈皮素或含川陈皮素的物质的溶解性的观点出发，溶解温度的下限优选为5℃以上，更加优选为10℃以上。另外，从能量效率以及乙醇水溶液的沸点的观点出发，溶解温度的上限优选为85℃以下，更优选为80℃以下，更加优选为75℃以下，更加优选为70℃以下，更加优选为60℃以下。具体而言，溶解温度优选为5～85℃，更优选为10～80℃，更加优选为10～75℃，更加优选为10～70℃，更加优选为10～60℃。
溶解处理后，可以根据需要对溶解液进行冷却到优选50℃以下、更加优选30℃以下的工序。进一步，也可以根据需要进行从溶解液中去除固体部分的工序。作为去除固体部分的方法，没有特别限制，例如能够通过离心分离或倾析、过滤来进行。
接着，所得到的溶解液进行干燥工序。
这里，干燥是指从溶解液中去除溶剂。作为干燥方法，可以列举喷雾干燥、蒸发干固、冷冻干燥等。其中，从使川陈皮素或含川陈皮素的物质成为不具有结晶性的固体物的状态，进一步提高川陈皮素或含川陈皮素的物质在水中的溶解性，提高川陈皮素或含川陈皮素的物质的初始溶解度的观点出发，优选喷雾干燥。
冷冻干燥或喷雾干燥的方法没有特别限制，能够适用公知的方法。
例如在喷雾干燥的情况下，优选使用喷雾干燥机。
喷雾干燥的条件能够适当设定，例如，入口气体温度为95～145℃，优选为100～140℃，更优选为105～135℃，出口气体温度为50～90℃，优选为55～85℃，更优选为60～80℃。
另外，优选喷雾溶液供给速度设定为150～600mL/h，氮喷雾流量设定为200～650L/h，吸气器流量设定为25～35m3/h的范围。
另外，在冷冻干燥的情况下，能够将处理液在液氮或凉浴、冷冻库等中冻结，进行粉碎并筛分之后，在真空中使水分升华并进行干燥。处理液的冻结温度优选为-70～0℃。干燥中的绝对压力优选为0.1～1000Pa，更优选为0.5～100Pa，更加优选为1～10Pa。
喷雾干燥或冷冻干燥后，也可以根据需要进行分级、造粒、粉碎等。
通过这样的处理，川陈皮素发生非晶质化，成为以非晶质的状态包含川陈皮素的固体分散体。
非晶质是指分子排列缺乏一定的规律性的状态。非晶质(无定形)能够通过粉末X射线衍射来确认。
本发明中，固体分散体中的川陈皮素优选结晶度为50％以下，更加优选结晶度为40％以下，更加优选结晶度为20％以下，更加优选结晶度为10％以下，更加优选结晶度为5％以下，更加优选结晶度为0％的完全的非晶质。
本发明的固体分散体优选在粉末X射线衍射测定中，没有检测到川陈皮素的结晶性衍射峰。
川陈皮素的结晶度能够通过以下的方法算出。首先，由通过X射线衍射法得到的衍射强度值，不考虑非相干散射或晶格的干扰等的影响，使用峰形拟合(Profile fitting)的方法峰分离为结晶性衍射线和非晶晕圈。接着，根据这里得到的各峰的积分强度，通过下述计算式[1]算出川陈皮素的结晶度。
川陈皮素的结晶度(％)＝[ΣIα/(ΣIα+ΣIam)]×100 [1]
[ΣIα为结晶性衍射线的各峰的积分强度之和，ΣIam为非晶部的衍射线的各峰的积分强度之和]
这样得到的本发明的含有川陈皮素的固体分散体(“含川陈皮素的固体分散体”)在水中的溶解性(初始溶解性、经时溶解性)极其优异。
例如如后述实施例所示，川陈皮素的经时溶解性(例如，将含川陈皮素的固体分散体添加到水中并搅拌6小时的情况下的川陈皮素溶解浓度(搅拌开始6小时后为止的曲线下面积(横轴：搅拌时间(单位＝分钟)、纵轴：川陈皮素溶解度(单位＝ppm))非常高，约为1.13×105ppm·min，并且可以长时间维持高的溶解度(图1和表1-1)。这样高的溶解性是将与川陈皮素同样地作为难溶性的多酚而已知的化合物(例如鞣花酸)与甲基橙皮苷或αG橙皮苷PA-T混合所制造的固体分散体无法得到的预料不到的效果。
另外，本发明的含川陈皮素的固体分散体中，川陈皮素对来自人小肠上皮细胞的细胞膜的透过性极其优异，该效果也是根据上述其他的难溶性的多酚的固体分散体不能预料到的。推测根据本制造法，得到了非晶质的固体分散体，从而实现了川陈皮素的过饱和溶解，由此实现了本效果。
另外，固体分散体中的水分含量，从容易微细化、操作性良好的观点出发，优选为20质量％以下，更加优选为10质量％以下，更加优选为7质量％以下，更加优选为5质量％以下。
由本发明的制造方法得到的含有川陈皮素的固体分散体能够用于各种饮食品或药品、准药品、化妆品等中。特别是在使用时溶解于水系溶剂的制品中利用是有用的。
例如，作为饮食品，可以列举速溶饮料、面包类、面类、饼干等的点心类、零食类、果冻类、乳制品、冷冻食品、粉末咖啡等的速食食品、淀粉加工制品、加工肉制品、其他加工食品、调味料、营养辅助食品等的固体形状或半固体形状的饮食品，优选可以列举在使用时溶解于水或加热水中而食用的固体形状的方便饮食品。另外，作为药品或准药品，可以列举片剂(咀嚼片等)、胶囊剂、粉末剂等的剂型。另外，作为化妆品，优选可以列举皂等的清洁剂、美白用化妆品等。
上述饮食品、药品、准药品或化妆品中配合的含有川陈皮素的固体分散体的量，从功能表现和制品尺寸的观点出发，优选为0.01质量％以上，优选为0.05质量％以上，进一步优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.5质量％以上，进一步优选为1.0质量％以上。另一方面，从味道呈现的观点出发，为90质量％以下，优选为80质量％以下，进一步优选为70质量％以下，进一步优选为60质量％以下，进一步优选为50质量％以下。另外，为0.01～90质量％，优选为0.05～80质量％，进一步优选为0.1～70质量％，进一步优选为0.5～60质量％，进一步优选为1.0～50质量％。
此外，该制剂中的含有川陈皮素的固体分散体的存在状态可以是溶解状态，也可以是分散状态，其存在状态不成问题。
以下示出本发明的实施方式及优选的实施方式。
＜1＞一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法，其中，所述制造方法包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与选自糖转移橙皮苷和甲基橙皮苷中的水溶性橙皮苷衍生物溶解于乙醇浓度为20～90体积％的乙醇水溶液的工序；和将所述溶解液干燥的工序。
＜2＞如＜1＞所述的固体分散体的制造方法，其中，将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物在0～90℃下溶解于乙醇水溶液。
＜3＞如＜1＞或＜2＞所述的固体分散体的制造方法，其中，乙醇水溶液的乙醇浓度为30～88体积％。
＜4＞如＜1＞～＜3＞中任一项所述的固体分散体的制造方法，其中，干燥方法为喷雾干燥。
＜5＞如＜1＞～＜4＞中任一项所述的固体分散体的制造方法，其中，将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合时的川陈皮素相对于水溶性橙皮苷衍生物的质量比[川陈皮素/水溶性橙皮苷衍生物]为0.01～0.67。
＜6＞一种含川陈皮素的固体分散体，其中，通过＜1＞～＜5＞中任一项所述的制造方法而得到，由X射线衍射光谱算出的川陈皮素的结晶度为10％以下。
＜7＞一种药品、准药品或化妆品，其中，含有＜6＞所述的含川陈皮素的固体分散体。
＜8＞一种饮食品，其中，含有＜6＞所述的含川陈皮素的固体分散体。
＜9＞如＜8＞所述的饮食品，其中，所述饮食品是在使用时溶解于水或加热水中食用的固体形状的方便饮食品。
＜10＞在＜2＞中，溶解温度优选为5℃以上，更优选为10℃以上，且优选为85℃以下，更优选为80℃以下，更优选为75℃以下，更优选为70℃以下，更优选为60℃以下。另外，更优选为5～85℃，更优选为10～80℃，更优选为10～75℃，更优选为10～70℃，更优选为10～60℃。
＜11＞在＜3＞中，乙醇水溶液的乙醇浓度更优选为30体积％以上，更优选为35体积％以上，更优选为40体积％以上，更优选为50体积％以上，更优选为60体积％以上，更优选为70体积％以上，且更优选为85体积％以下，更优选为82体积％以下。另外，更优选为30～85体积％，更优选为35～85体积％，更优选为40～82体积％，更优选为45～82体积％。
＜12＞在＜1＞中，川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合物中的川陈皮素的含量在混合物中优选为1质量％以上，更优选为3质量％以上，更优选为4质量％以上，更优选为5质量％以上，更优选为7.5质量％以上，更优选为10质量％以上，更优选为15质量％以上，且优选为90质量％以下，更优选为70质量％以下，更优选为60质量％以下，更优选为50质量％以下，更优选为45质量％以下，更优选为40质量％以下，更优选为35质量％以下。另外，优选为1～90质量％，更优选为3～70质量％，更优选为4～60质量％，更优选为5～50质量％，更优选为7.5～45质量％，更优选为10～40质量％，更优选为15～35质量％，更优选为25质量％。
＜13＞在＜1＞中，川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合物中的水溶性橙皮苷衍生物的含量在混合物中优选为10质量％以上，更优选为20质量％以上，更优选为25质量％以上，更优选为30质量％以上，更优选为45质量％以上，更优选为60质量％以上，更优选为65质量％以上，且优选为99质量％以下，更优选为97质量％以下，更优选为96质量％以下，更优选为92.5质量％以下，更优选为90质量％以下，更优选为85质量％以下。另外，优选为10～99质量％，更优选为20～97质量％，更优选为25～96质量％，更优选为30～92.5质量％，更优选为45～90质量％，更优选为60～85质量％，更优选为65～85质量％，更优选为75质量％。
＜14＞在＜1＞中，将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合时的川陈皮素与水溶性橙皮苷衍生物的质量比[川陈皮素/水溶性橙皮苷衍生物]优选为0.03以上，更优选为0.04以上，更优选为0.07以上，更优选为0.1以上，且优选为9以下，更优选为4以下，更优选为3以下，更优选为1以下，更优选为0.67以下。另外，优选为0.01～9，更优选为0.03～4，更优选为0.04～3，更优选为0.07～1，更优选为0.1～0.67，更优选为0.33。
＜15＞在＜1＞中，川陈皮素的结晶度优选为50％以下，更优选为40％以下，更优选为20％以下，更优选为10％以下，更优选为5％以下，更优选为0％。
实施例
[水难溶性物质的定量]
水难溶性多酚类的定量中，使用高效液相色谱仪(HPLC)。检测中使用紫外可见分光(UV-vis)检测器或者质谱(MS/MS)装置。
[利用HPLC-UV-vis的水难溶性物质的定量]
使用Agilent Technologies Japan,Ltd.制造的高效液相色谱仪，安装化学物质评价研究机构制造的柱L-Column ODS-2(
Figure BDA0002691779830000131
2μm)，以柱温度40℃通过梯度法来进行。
试样注入量设为10μL，流动相A液设为0.1重量％三氟乙酸水溶液，B液设为乙腈，以1.0mL/分钟进行送液。梯度条件如下所示。
Figure BDA0002691779830000141
检测中，川陈皮素通过波长320nm的吸光度来定量，鞣花酸通过波长254nm的吸光度来定量。
[利用HPLC-UV-vis的水难溶性物质的定量]
使用Agilent Technologies Japan,Ltd.制造的高效液相色谱仪，安装化学物质评价研究机构制造的柱L-Column ODS-2(
Figure BDA0002691779830000144
2μm)，以柱温度40℃通过梯度法进行。
川陈皮素的测定中，试样注入量设为10μL，流动相A液设为0.1重量％甲酸水溶液，B液设为乙腈，以0.6mL/分钟进行送液。梯度条件如下所示。
Figure BDA0002691779830000142
鞣花酸的测定中，试样注入量设为10μL，流动相A液设为5.0重量％甲酸水溶液，B液设为乙腈，以0.6mL/分钟进行送液。梯度条件如下所示。
Figure BDA0002691779830000143
[MS/MS条件]
质谱装置使用QTRAP(R)4500(AB Sciex Pte.Ltd.制造)。扫描条件为MRM，参数表用分析物进行测定。川陈皮素通过利用正离子模式检测MRM(m/Z)404.0→374.0的离子来进行定量，鞣花酸通过利用负离子模式检测MRM(m/Z)300.9→284.0的离子来进行定量。
[X射线衍射分析]
X射线衍射强度使用Rigaku Corporation制造的“MiniFlexII”，以X射线源：Cu/Kα-辐射、管电压：30kV、管电流：15mA、测定范围：衍射角：5～40°、X射线扫描速度：10°/min的条件进行测定。测定用试样是将面积400mm2×厚度0.5mm的颗粒进行压缩而制作的。
[经时的溶解性的评价]
在50mL的螺纹管(Maruemu Corporation制造、No.2、褐色)中加入离子交换水30mL之后，添加固体分散体100mg，使用2cm搅拌片以500rpm进行搅拌。将搅拌开始作为0分钟，到搅拌6小时为止的期间，适当将其一部分用0.45μm醋酸纤维素过滤器过滤，通过上述[水难溶性物质的定量]中记载的方法对川陈皮素、鞣花酸溶解量进行定量。
[Caco-2细胞膜透过性评价]
试验例1使用了来自人大肠癌的上皮细胞的水难溶性物质原体及其固体分散体的小肠上皮的透过促进试验
将Caco-2细胞(来自人大肠癌的上皮细胞、从DS Pharma Biochemical Co.,Ltd.获得)在37℃、5％CO2存在下进行培养。在培养中使用Caco-2细胞分化培养基套件(Corning公司制造)和BioCoat Fibrillar Collagen HTS Multiwell Insert(24孔、膜孔1μm、Corning公司制造)。将Caco-2细胞悬浮于添加有MITO+TM Serum Extender的接种基础培养基中，接种于小室(insert)上部(顶端膜侧)，在小室下部(基底膜侧)也添加同样的培养基。24小时的Caco-2细胞培养后，将上述接种基础培养基更换成添加有MITO+TM SerumExtender的Entero-STIM肠上皮分化培养基。然后，再培养上述细胞48小时，使其分化成小肠上皮细胞片样。
为了确认肠道的紧密连接的形成，在水难溶性物质原体和固体分散体的小肠上皮的透过促进试验即将开始之前，使用Millicell ERS(Millipore公司制造)测定经上皮电阻(TEER)值，使用规定值(350Ω·cm2)以上的Caco-2细胞。
评价样品的制备如下地进行。在20mL的螺纹管(Maruemu Corporation制造、No.2、褐色)中加入HBSS(Invitrogen公司制造、添加10mM MES、5mM葡萄糖、10mM谷酰胺、1mM抗坏血酸，调整为pH6.0)6mL之后，添加水难溶性物质原体10mg或固体分散体40mg，使用2cm搅拌片以300rpm搅拌10分钟。搅拌后，将用0.45μm醋酸纤维素过滤器过滤得到的溶液及其稀释液用作评价样品。此外，表1-1～表1-4中示出在小室上部加入液中使用了将本滤液用HBSS稀释为30倍的溶液的评价结果。
通过TEER测定的细胞筛选后，将小室上部和下部用HBSS置换并清洗2次。其后，在小室上部添加由上述方法制备的水难溶性物质及其固体分散体水溶液的稀释液。将本稀释物的评价浓度表示于表1-1～1-4。在小室下部添加HBSS(10mM HEPES、5mM葡萄糖、10mM谷酰胺、pH7.4)。然后，将Caco-2细胞在37℃、5％CO2存在下培养4小时。
其后，回收小室下部的HBSS，通过液相色谱·串联型质谱分析法(HPLC-MS/MS)，对用下述的方法透过了小肠上皮的水难溶性物质进行定量。
[利用LDH活性测定试验的细胞存活率评价]
试验例2LDH活性测定试验
回收试验例1的小室上部的HBSS，用下述的方法根据从构成细胞膜的Caco-2细胞中放出的溶液中的LDH(乳酸脱氢酶(Lactate dehydrogenase))活性测定所求出的各评价样品的细胞毒性来评价细胞存活率。
细胞毒性的评价使用LDH细胞毒性检测试剂盒(Cayman Chemical Company制造)，通过规定的方法来进行。将评价结束后的小室上部的试验溶液作为样品，从由含有LDH而产生的甲臜(Formazan)量(由490nm的吸光强度进行定量)算出LDH活性。此外，在计算细胞存活率时，将作为Caco-2细胞膜透过性评价(试验例1)的样品使用1.0％Triton X-100的HBSS溶液时的评价结束后的小室上部的试验溶液中的LDH活性设为相当于存活率0％的值。然后，根据下述式，计算LDH活性的变化倍率。
(计算式)
细胞存活率(％)＝(1.0％Triton X HBSS溶液评价结束后的小室上部的试验溶液中的LDH活性-各样品评价结束后的小室上部的试验溶液的LDH活性)÷(1.0％Triton XHBSS溶液评价结束后的小室上部的试验溶液中的LDH活性)
将利用计算式求出的细胞存活率的结果的平均值和标准误差(N＝3或4)表示于表1。
实施例1
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例进行混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：76℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.73g(收率35％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图2。由于来自川陈皮素的衍射峰消失，因此，可以确认在本固体分散体中川陈皮素非晶质化，本固体分散体的结晶度估计为0％。
通过上述[经时的溶解性的评价]测定固体分散体的川陈皮素的溶解浓度，其结果显示：搅拌开始至6小时后为止的曲线下面积(横轴：时间(单位＝分钟)、纵轴：溶解浓度(单位＝ppm))为1.13×105ppm·min，长时间维持极高的溶解浓度(图1和表1-1)。
另外，通过上述[Caco-2细胞膜透过性评价]的本固体分散体试验时的小室上部评价开始时川陈皮素浓度为41.8μM，小室下部评价结束时川陈皮素浓度为1.08μM，确认了高溶解性带来的川陈皮素膜透过量的提高(表1-1)。
实施例2
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体2.5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：76℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为0.75g(收率30％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图3。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-1。
实施例3
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有80体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：78℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为2.17g(收率43％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图4。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-1。
实施例4
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：110℃、出口气体温度：60℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为2.32g(收率46％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图5。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-1。
实施例5
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有95体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：76℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为3.27g(收率65％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图6。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-1。
实施例6
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有20体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：74℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为2.79g(收率56％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图7。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-1。
实施例7
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：77℃、溶液供给速度：180mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.25g(收率25％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图8。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-1。
实施例8
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：77℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：207L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为0.23g(收率5％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图9。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-1。
实施例9
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：73℃、溶液供给速度：540mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.26g(收率25％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图10。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-2。
实施例10
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：70℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：621L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为0.62g(收率12％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图11。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-2。
实施例11
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以10质量％、90质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：71℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为2.46g(收率49％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图12。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-2。
实施例12
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以50质量％、50质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：72℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为0.59g(收率12％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图13。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-2。
实施例13
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以40质量％、60质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：76℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.95g(收率39％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图14。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-2。
实施例14
将PMF90(株式会社冲绳研究中心制造、川陈皮素含有率56％(通过HPLC-UV-vis的定量值、花王实施))和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体(含有14质量％的川陈皮素)5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：78℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.18g(收率24％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图15。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-2。
实施例15
将PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以50质量％、50质量％的比例混合，将得到的粉体(含有28质量％的川陈皮素)5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：78℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为0.13g(收率3％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图16。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-2。
实施例16
将PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以40质量％、60质量％的比例混合，将得到的粉体(含有22质量％的川陈皮素)5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：77℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.7g(收率34％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图17。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-2。
实施例17
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有80体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：74℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.33g(收率27％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图18。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-3。
实施例18
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有80体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：110℃、出口气体温度：66℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.81g(收率36％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图19。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-3。
实施例19
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)分别以40质量％、60质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有80体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：78℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.33g(收率27％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图20。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-3。
实施例20
将川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有50体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：78℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.46g(收率29％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图21。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-3。
实施例21
将PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)和αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合，将得到的粉体(含有14质量％的川陈皮素)5g与含有80体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：78℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.58g(收率32％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图22。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-3。
实施例22
将PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)和αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)分别以40质量％、60质量％的比例混合，将得到的粉体5g与含有80体积％乙醇的水50mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，由此得到澄清的溶液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：110℃、出口气体温度：70℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.03g(收率21％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图23。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中川陈皮素非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-3。
比较例1
将鞣花酸二水合物(东京化成工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以18.4质量％、80.6质量％的比例混合，将得到的粉体2.94g与含有80体积％乙醇的水150mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，但未得到澄清的溶液，得到了粉体均匀分散的悬浮液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：75℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.95g(收率66％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图24。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中鞣花酸非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-4。
比较例2
将鞣花酸二水合物(东京化成工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以18.4质量％、80.6质量％的比例混合，将得到的粉体2.94g与含有80体积％乙醇的水300mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，但未得到澄清的溶液，得到了粉体均匀分散的悬浮液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：83℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.21g(收率41％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图25。与实施例1同样地，确认了在本固体分散体中鞣花酸非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-4。
比较例3
将鞣花酸二水合物(东京化成工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以18.4质量％、80.6质量％的比例混合，将得到的粉体2.94g与含有95体积％乙醇的水150mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，但未得到澄清的溶液，得到了粉体均匀分散的悬浮液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：75℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.58g(收率54％)。将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图26。与实施例1同样地，确认了本固体分散体中鞣花酸非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-4。
比较例4
将鞣花酸二水合物(东京化成工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以18.4质量％、80.6质量％的比例混合，将得到的粉体2.94g与含有50体积％乙醇的水150mL混合。将本悬浮液在60℃下振荡5分钟，但未得到澄清的溶液，得到了粉体均匀分散的悬浮液。
将本溶液用喷雾干燥机B-290(日本BUCHI公司制造)以入口气体温度：130℃、出口气体温度：83℃、溶液供给速度：360mL/h、氮喷雾流量：414L/h、吸气器流量：35m3/h的条件进行喷雾干燥，制备固体分散体。所得到的固体分散体为1.92g(收率65％)。
将本固体分散体的粉末X射线衍射表示于图27。与实施例1同样地，确认了本固体分散体中鞣花酸非晶质化。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-4。
比较例5
评价将作为水难溶性物质的川陈皮素(和光纯药工业株式会社制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合得到的混合物。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-4。
比较例6
评价将作为水难溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)和甲基橙皮苷(东京化成工业株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合得到的混合物(含有14质量％的川陈皮素)。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-4。
比较例7
评价将作为水难溶性物质的PMF90(株式会社冲绳研究中心制造)和αG橙皮苷PA-T(东洋制糖株式会社制造)分别以25质量％、75质量％的比例混合得到的混合物(含有14质量％的川陈皮素)。将上述[经时的溶解性的评价]和[Caco-2细胞膜透过性评价]的结果表示于表1-4。
[表1-1]
Figure BDA0002691779830000281
[表1-2]
Figure BDA0002691779830000291
[表1-3]
Figure BDA0002691779830000301
[表1-4]
Figure BDA0002691779830000311

Claims (9)

1.一种含有川陈皮素的固体分散体的制造方法，其中，
所述制造方法包括：将川陈皮素或含川陈皮素的物质与选自糖转移橙皮苷和甲基橙皮苷中的水溶性橙皮苷衍生物溶解于乙醇浓度为20～90体积％的乙醇水溶液的工序；和将所述溶解液干燥的工序。
2.如权利要求1所述的固体分散体的制造方法，其中，
将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物在0～90℃下溶解于乙醇水溶液。
3.如权利要求1或2所述的固体分散体的制造方法，其中，
乙醇水溶液的乙醇浓度为30～88体积％。
4.如权利要求1～3中任一项所述的固体分散体的制造方法，其中，
干燥方法为喷雾干燥。
5.如权利要求1～4中任一项所述的固体分散体的制造方法，其中，
将川陈皮素或含川陈皮素的物质与水溶性橙皮苷衍生物混合时的川陈皮素相对于水溶性橙皮苷衍生物的质量比，以川陈皮素/水溶性橙皮苷衍生物计为0.01～0.67。
6.一种含川陈皮素的固体分散体，其中，
通过权利要求1～5中任一项所述的制造方法得到，由X射线衍射光谱算出的川陈皮素的结晶度为10％以下。
7.一种药品、准药品或化妆品，其中，
含有权利要求6所述的含川陈皮素的固体分散体。
8.一种饮食品，其中，
含有权利要求6所述的含川陈皮素的固体分散体。
9.如权利要求8所述的饮食品，其中，
所述饮食品是在使用时溶解于水或加热水中食用的固体形状的方便饮食品。
CN201980020708.4A 2018-03-22 2019-03-20 含川陈皮素的固体分散体的制造方法 Pending CN111936132A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-054058 2018-03-22
JP2018054058 2018-03-22
PCT/JP2019/011789 WO2019182032A1 (ja) 2018-03-22 2019-03-20 ノビレチン含有固体分散体の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111936132A true CN111936132A (zh) 2020-11-13

Family

ID=67986302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980020708.4A Pending CN111936132A (zh) 2018-03-22 2019-03-20 含川陈皮素的固体分散体的制造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US11236060B2 (zh)
EP (1) EP3769760B1 (zh)
JP (1) JP6633791B2 (zh)
CN (1) CN111936132A (zh)
WO (1) WO2019182032A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020122100A1 (ja) * 2018-12-12 2020-06-18 森永乳業株式会社 ポリメトキシフラボノイドの溶解性向上方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014001364A (ja) * 2012-05-24 2014-01-09 Kao Corp ポリフェノール組成物の製造方法
EP2292214B1 (en) * 2009-09-02 2014-07-23 Toyo Sugar Refining Co., Ltd. Highly absorbable drug composition and method of producing the same
CN104884054A (zh) * 2012-12-27 2015-09-02 花王株式会社 多酚组合物的制造方法
WO2018025871A1 (ja) * 2016-08-04 2018-02-08 花王株式会社 ノビレチン含有固体分散体の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3571899B2 (ja) 1997-12-18 2004-09-29 小川香料株式会社 香味劣化抑制剤
JP4633897B2 (ja) 2000-08-17 2011-02-16 長瀬産業株式会社 神経突起伸長剤
CN101052391A (zh) 2004-11-08 2007-10-10 爱科来株式会社 过氧化物酶体增殖物激活受体（ppar）活化剂以及使用了该活化剂的药品、补充剂、功能性食品和食品添加剂
JP6691752B2 (ja) * 2014-08-29 2020-05-13 花王株式会社 難溶解性ポリフェノール類を含有する固体分散体の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2292214B1 (en) * 2009-09-02 2014-07-23 Toyo Sugar Refining Co., Ltd. Highly absorbable drug composition and method of producing the same
JP2014001364A (ja) * 2012-05-24 2014-01-09 Kao Corp ポリフェノール組成物の製造方法
CN104884054A (zh) * 2012-12-27 2015-09-02 花王株式会社 多酚组合物的制造方法
WO2018025871A1 (ja) * 2016-08-04 2018-02-08 花王株式会社 ノビレチン含有固体分散体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US11236060B2 (en) 2022-02-01
WO2019182032A1 (ja) 2019-09-26
EP3769760A1 (en) 2021-01-27
EP3769760B1 (en) 2023-01-04
JP6633791B2 (ja) 2020-01-22
JP2019167336A (ja) 2019-10-03
EP3769760A4 (en) 2021-12-22
US20210017144A1 (en) 2021-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2124984A2 (en) Process for obtaining trans-resveratrol and composition containing the same
RU2655926C2 (ru) Способ получения ксантогумола
Kumari et al. Extraction, purification and analysis of sweet compounds in Stevia rebaudianaBertoni using Chromatographic Techniques
KR20140037107A (ko) 소야 사포게놀 조성물
CN113773184B (zh) 一种姜黄素类化合物的提取方法
CN111936132A (zh) 含川陈皮素的固体分散体的制造方法
EP3222681B1 (en) Method for removing geniposide or genipin or both
CN109562095B (zh) 含川陈皮素的固体分散体的制造方法
EP4349844A1 (en) Novel phenylpropanoid compound
WO2022254868A1 (ja) 新規イソフラボン化合物
CN114031655B (zh) 一种甜菊糖苷的结晶方法
WO2022234922A1 (ko) 들깻잎 유래 나노베지클을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
JP2000072665A (ja) ヒアルロニダーゼ阻害剤
CN101810317B (zh) 一种海棠果多酚的制备方法及其应用
Panja et al. Extraction of Natural Sweetener from Stevia Leaves Using Pressurized Hot Water
US9822091B2 (en) Method for producing ellagic acid composition
CN106866601B (zh) 一种狼毒宁b原料药的制备方法
JP2016158514A (ja) 羅漢果甘味成分含有組成物、及びその製造方法
JP2002294274A (ja) 高純度グリコシルセラミドおよびその製造方法
KR101440677B1 (ko) 비쭈기나무 잎으로부터 분리한 신규 가수분해형 탄닌 화합물 및 이의 항산화 용도
WO2010116834A1 (ja) アラビノシルビテキシンを含有する経口摂取用組成物の製造方法とその用途
EP3903773A1 (en) Method for producing xanthohumol-containing composition
CN112914098A (zh) 一种利用龙眼核制备抗氧化活性多酚的方法
CN113527378A (zh) 一种从工业甜菊糖苷母液糖中结晶回收甜菊糖苷的方法
PT103710A (pt) Um concentrado natural bioactivo antioxidante rico em solanesol-alfa-tocoferol-coq10 de folhas de tabaco, seu método de obtenção usando tecnologias limpas e suas utilizações

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination