CN111803650B - 酪胺-岩藻聚糖在预防病毒经黏膜传播中的应用及其制备方法、药剂 - Google Patents

酪胺-岩藻聚糖在预防病毒经黏膜传播中的应用及其制备方法、药剂 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及酪胺‑岩藻聚糖在预防病毒经黏膜传播中的应用及其制备方法、药剂。为了解决现有技术中存在的岩藻聚糖等硫酸化多糖不易附着鼻腔黏膜等问题，发明人经过长期的技术研究和实践探索，发现酪胺‑岩藻聚糖具有更好的阻断病毒经鼻黏膜传播的作用。这一新发现有可能为阻断病毒传播提供新的解决方案。本发明制备的酪胺‑岩藻聚糖比岩藻聚糖具有更强的与鼻腔黏膜结合的能力，因而具有更好的抑制病毒吸附的作用，更适合用于鼻喷雾制剂。本发明为有效切断病毒经黏膜传播的途径提供了新的思路。

Description

酪胺-岩藻聚糖在预防病毒经黏膜传播中的应用及其制备方 法、药剂
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及酪胺-岩藻聚糖在预防病毒传播中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
病毒是一种极其微小的非细胞型微生物，具有遗传、变异等生物特性。病毒性疾病传染性强、致病性强、发病率高、病种数量上升迅速，且易产生耐药性，化学药对其治疗多以服用抗病毒药物为主，效果并不理想，毒副作用大，易产生耐药性，停药易复发。抗病毒药物研发成本高、疫苗研发进展缓慢，且需要较长时间才有可能研发成功。病毒的传染途径中经空气传播是呼吸系统传染病的主要传播方式，包括飞沫传播、飞沫核传播和尘埃传播三种传播途径。空气传播具有以下特征：⑴传播广泛，发病率高；⑵冬春季节高发；⑶少年儿童多见；⑷在未经免疫预防的人群中，发病呈周期性；⑸居住拥挤和人口密度大的地区高发。因此阻断病毒经空气传播对于病毒性疾病的控制具有极其重要的作用。而病毒经空气传播时，病毒经过人体的呼吸进入人的鼻腔中，由于鼻腔内温暖潮湿使病毒极易附着在鼻腔的黏膜上，进而侵害人体的细胞，从而使人感染病毒。因此如果能够阻断鼻腔黏膜上的病毒侵害人体细胞，就可以阻断病毒的传播。
岩藻聚糖是一种含有高比例L-岩藻糖和有机硫酸酯的硫酸多糖，主要来源于褐藻。目前的研究表明，岩藻聚糖硫酸酯具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒和降血脂等作用。最新研究表明岩藻聚糖具有保护细胞不受流感病毒、COVID-19病毒等病毒感染的作用。
但发明人发现：由于岩藻聚糖等硫酸化多糖不易附着鼻腔黏膜，使其抗病毒效果受到一定影响。
发明内容
为了解决现有技术中存在的岩藻聚糖等硫酸化多糖不易附着鼻腔黏膜等问题，发明人经过长期的技术研究和实践探索，发现酪胺-岩藻聚糖具有更好的阻断病毒经鼻黏膜传播的作用。这一新发现有可能为阻断病毒传播提供新的解决方案。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供了酪胺-岩藻聚糖在预防病毒经黏膜传播中的应用。
发明人经过长期的技术研究和实践探索，发现酪胺-岩藻聚糖具有更好的阻断病毒经鼻黏膜传播的作用。这一新发现有可能为阻断病毒传播提供新的解决方案。
本发明第二个方面，提供了一种用于预防病毒经黏膜传播的酪胺-岩藻聚糖的制备方法，包括：
将岩藻聚糖与酪胺在溶液中混合均匀，得到混合溶液；
将所述混合溶液置于密闭条件下反应，然后，再加入氰基硼氢化钠，继续反应，反应完成后，收集反应液，固液分离，取上清液，即为酪胺-岩藻聚糖溶液；
将所述酪胺-岩藻聚糖溶液进行柱层析分离，得到酪胺-岩藻聚糖和岩藻聚糖；
将酪胺-岩藻聚糖脱盐，冻干，得到酪胺-岩藻聚糖。
本发明制备的酪胺-岩藻聚糖比岩藻聚糖具有更强的与鼻腔黏膜结合的能力，因而具有更好的抑制病毒吸附的作用，更适合用于鼻喷雾制剂。
本发明第三个方面，提供了一种鼻喷雾剂或冲洗剂，包括：上述的酪胺-岩藻聚糖。
本发明开发了一种具有对鼻腔黏膜具有良好结合作用进而更加有效发挥岩藻聚糖抗病毒效果的岩藻聚糖的鼻喷雾剂或冲洗剂，对于防治经空气传播病毒的传染性疾病具有重要意义。
本发明的有益效果在于：
(1)酪胺-岩藻聚糖比岩藻聚糖具有更强的与鼻腔黏膜结合的能力，因而具有更好的抑制病毒吸附的作用，更适合用于鼻喷雾制剂。本发明为有效切断病毒经黏膜传播的途径提供了新的思路。
(2)本发明的制备方法简单、抗病毒效果好、实用性强，易于推广。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
酪胺-岩藻聚糖在预防病毒经黏膜传播中的应用。
本发明研究发现：与岩藻聚糖相比，酪胺-岩藻聚糖具有更好的阻断病毒经鼻黏膜传播的作用，可以解决现有技术中存在的岩藻聚糖等硫酸化多糖不易附着鼻腔黏膜等问题。
一种用于预防病毒经黏膜传播的酪胺-岩藻聚糖的制备方法，包括：
将岩藻聚糖与酪胺在溶液中混合均匀，得到混合溶液；
将所述混合溶液置于密闭条件下反应，然后，再加入氰基硼氢化钠，继续反应，反应完成后，收集反应液，固液分离，取上清液，即为酪胺-岩藻聚糖溶液；
将所述酪胺-岩藻聚糖溶液进行柱层析分离，得到酪胺-岩藻聚糖和岩藻聚糖；
将酪胺-岩藻聚糖脱盐，冻干，得到酪胺-岩藻聚糖。
本发明的制备方法简单、抗病毒效果好、实用性强，易于推广。
在一些实施例中，所述混合溶液保鲜膜封口后，置于150～200r/min的摇床中，37～37.5℃条件下反应24～32h，通过密封和摇床避免了原料的氧化、使反应液混合更为均匀，提高了反应效率。
摇床的转速和反应时间对产物的得率和纯度都有影响，因此，在一些实施例中，加入氰基硼氢化钠后，保鲜膜封口，置于150～200r/min的摇床中，反应96～102h，以提高酪胺-岩藻聚糖的纯度和得率。
本发明还提供了任一上述的方法制备的酪胺-岩藻聚糖。
本发明还提供了一种鼻喷雾剂或冲洗剂，包括：上述的酪胺-岩藻聚糖。研究结果表明：岩藻聚糖和酪胺-岩藻聚糖都具有预防病毒空气传播的作用，酪胺-岩藻聚糖比岩藻聚糖具有更好的预防作用。
为了更好地适应使用要求，在一些实施例中，所述鼻喷雾剂或冲洗剂还包括：聚甘露糖醛酸、氯化钠、防腐剂和水，以提高药物稳定性，降低不良反应，提高药物疗效，增加病人用药的顺应性。
在一些实施例中，所述酪胺-岩藻聚糖、聚甘露糖醛酸、氯化钠的质量比为0.5～1：1～2：0.9～1.8，以保证药效的前提下，降低药物的用量。
本发明还提供了一种鼻喷雾剂或冲洗剂的制备方法，包括：将酪胺-岩藻聚糖、聚甘露糖醛酸、氯化钠、防腐剂，加水，混合均匀溶解完全，过滤除菌后灌装于喷瓶中即得。
本发明的配制方法简单，药物药效稳定。
本发明还提供了一种药物组合物，包括：上述的酪胺-岩藻聚糖，本申请中对药物组合物的具体形式不作特殊的限定，可以根据不同的需要制成片剂、咀嚼片、口崩片、颗粒剂、漱口剂等。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
实施例1：
酪胺-岩藻聚糖的制备:
取岩藻聚糖(分子量约为7.5万Da)1g，溶解于100ml pH为7.4的磷酸盐缓冲液中，4℃下充分溶解12h，加入2g酪胺Tyr，充分混合溶解。保鲜膜封口，置于150r/min的摇床中，37℃条件下反应24h；加入1g氰基硼氢化钠，保鲜膜封口，置于150r/min的摇床中，反应96h。反应液于4000rpm离心，取上清液，得酪胺-岩藻聚糖溶液，此溶液经Q-Sepharose FF离子交换柱层析分离，得到酪胺-岩藻聚糖和岩藻聚糖两个组分，酪胺-岩藻聚糖经Sephadex G25凝胶柱脱盐后冻干即得酪胺-岩藻聚糖。
聚甘露糖醛酸(PM)的制备：
20g海藻酸钠加水1000mL溶胀，至胶液浓度为2％(质量体积分数)，24h充分溶解形成褐藻胶溶液。在体系中缓慢加入浓盐酸，调节体系中酸浓度为0.5mol/L。然后置于水浴锅中水解，并不断搅拌，100℃下酸水解10h，静置分层。离心取沉淀，用质量百分比为8％的NaHCO3溶液溶解，溶解液中缓慢加入0.3mol/L HCl调pH至2.86，并不断搅拌。溶液呈酸性并在逐渐接近pH 2.86时产生大量白色絮状沉淀，静置分层，得黄色上清液及下层沉淀。上清液加质量百分比为10％的NaOH溶液调pH＝7～8，加入3倍溶液体积的95％乙醇，静置获得白色絮状沉淀；离心取沉淀，加入过量无水乙醇搅拌混合脱水，抽滤除去部分酒精和水，在烘箱中保持50℃干燥48h。将获得的样品Na2CO3溶液溶解并用0.3mol/L HCl调pH值至2.86，离心弃去沉淀，得到的上清液重复上述操作2次，即可得到较高纯度的聚甘露糖醛酸粗品PM。
向粗品PM中加入特异性降解聚古洛糖醛酸的褐藻胶酶，然后3000Da截留分子量的超滤除去聚古洛糖醛酸进而得到高纯度的PM，其分子量约为15000Da。
鼻喷雾剂的制备：
Figure BDA0002623551250000061
酪胺-岩藻聚糖和聚甘露糖醛酸均为上述方法制备获得的产品。分别取上述配方质量的酪胺-岩藻聚糖、聚甘露糖醛酸、氯化钠、苯氧乙醇，加纯化水到100mL，搅拌均匀溶解完全，过滤除菌后灌装于喷瓶中即得。其中聚甘露糖醛酸分子量应低于15000Da，否则因粘度太大影响喷雾效果。
漱口剂的制备：
Figure BDA0002623551250000071
酪胺-岩藻聚糖和聚甘露糖醛酸均为上述方法制备获得的产品。分别取上述配方质量的酪胺-岩藻聚糖、聚甘露糖醛酸、氯化钠、山梨酸钾、茉莉香精，加纯化水到100mL，搅拌均匀溶解完全，过滤除菌后灌装即得。
不同分子量岩藻聚糖抗病毒活性研究：
将Vero细胞以1×105/well的密度铺在24孔板里，培养过夜至细胞长满成单层细胞层。将高分子岩藻聚糖(100万Da以上)、中分子岩藻聚糖(7.5Da)、低分子岩藻聚糖(5000Da)用含有2％胎牛血清的DMEM培养基分别稀释为100μg/mL的浓度，替换原先的培养基，孵育1h后，各孔加入同浓度的甲型H1N1流感病毒液，每孔10μL，1h后移走孵育液，PBS清洗移去未结合的病毒颗粒，加入含有甲基纤维素的DMEM培养基覆盖单层细胞，放入培养箱培养，待噬斑形成后，固定细胞并用结晶紫染色液染色。在低倍显微镜下进行噬斑数统计并计算噬斑减少率。
表1不同分子量岩藻聚糖抑制病毒吸附实验结果(n＝3)
Figure BDA0002623551250000072
Figure BDA0002623551250000081
**与空白对照组相比P＜0.01。
从上述结果可以看出，岩藻聚糖抑制病毒吸附跟分子量关系较大，但是并不是成线性关系。其中，中分子量岩藻聚糖具有最高的抑制病毒吸附的活性，因此选择以中分子岩藻聚糖作为后续实验的原料。
岩藻聚糖与酪胺-岩藻聚糖抗病毒活性研究：
将Vero细胞以1×105/well的密度铺在24孔板里，培养过夜至细胞长满成单层细胞层。将岩藻聚糖(7.5Da)、酪胺-岩藻聚糖(前述方法制备)用含有2％胎牛血清的DMEM培养基分别稀释为100μg/mL的浓度，替换原先的培养基，孵育1h后，各孔加入同浓度的甲型H1N1流感病毒液，每孔10μL，1h后移走孵育液，PBS清洗移去未结合的病毒颗粒，加入含有甲基纤维素的DMEM培养基覆盖单层细胞，放入培养箱培养，待噬斑形成后，固定细胞并用结晶紫染色液染色。在低倍显微镜下进行噬斑数统计并计算噬斑减少率。
表2岩藻聚糖与酪胺-岩藻聚糖抑制病毒吸附实验结果(n＝3)
Figure BDA0002623551250000082
**与空白对照组相比P＜0.01，岩藻聚糖(7.5Da)组和酪胺-岩藻聚糖组无差异性。
从上述结果可以看出，岩藻聚糖(7.5Da)组和酪胺-岩藻聚糖组同浓度下，抑制病毒吸附的活性无差异性。
岩藻聚糖、酪胺-岩藻聚糖与黏蛋白结合能力研究：
取高亲和ELISA 96孔板，每孔先用100μL浓度为10μg/mL的黏蛋白MUC5AC在4℃条件下孵育24h(阴性对照组不加MUC5AC)，再用100μL浓度为100μg/mL的小牛血清白蛋白封闭4h，然后用pH7.2的磷酸缓冲液清洗三次，分别加入100μL浓度为50μg/mL的岩藻聚糖和酪胺-岩藻聚糖孵育1h，1h后采用半胱氨酸盐酸盐法检测各孔上清中岩藻聚糖和酪胺-岩藻聚糖浓度，并计算吸附率。
表3岩藻聚糖与酪胺-岩藻聚糖与黏蛋白结合能力实验结果(n＝3)
Figure BDA0002623551250000091
**与阴性对照组相比P＜0.01。
黏蛋白MUC5AC为鼻黏膜的主要成分，上述结果表明经改造后，酪胺-岩藻聚糖与鼻黏膜黏蛋白结合能力更强。与岩藻聚糖相比，酪胺-岩藻聚糖与黏蛋白的结合能力提高67.7％，具有显著性差别。
鼻喷雾剂预防病毒感染活性研究：
小鼠按体重随机分为3组，分别为正常对照组、岩藻聚糖对照组、酪胺-岩藻聚糖组，每组10只。正常对照组、岩藻聚糖对照组、酪胺-岩藻聚糖组分别给予相应鼻喷雾3次，正常对照组使用生理盐水作为对照。喷雾15min后，将所有小鼠暴露于甲型H1N1流感病毒液空气中15min。感染后第5天，计算感染动物数。
表4鼻喷雾剂预防病毒感染活性结果
Figure BDA0002623551250000101
从上表中可以看出岩藻聚糖和酪胺-岩藻聚糖都具有预防病毒空气传播的作用，酪胺-岩藻聚糖比岩藻聚糖具有更好的预防作用。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (7)

1.酪胺-岩藻聚糖在制备预防病毒经黏膜传播药物中的应用，其特征在于，酪胺-岩藻聚糖的制备方法包括：
将岩藻聚糖与酪胺在溶液中混合均匀，得到混合溶液；
将所述混合溶液置于密闭条件下反应，然后，再加入氰基硼氢化钠，继续反应，反应完成后，收集反应液，固液分离，取上清液，即为酪胺-岩藻聚糖溶液；
将所述酪胺-岩藻聚糖溶液进行柱层析分离，得到酪胺-岩藻聚糖和岩藻聚糖；
将酪胺-岩藻聚糖脱盐，冻干，得到酪胺-岩藻聚糖。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述混合溶液保鲜膜封口后，置于150~200r/min的摇床中，37~37.5 ℃条件下反应24 ~32h。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，加入氰基硼氢化钠后，保鲜膜封口，置于150~200 r/min的摇床中，反应96~102 h。
4.一种鼻喷雾剂或鼻冲洗剂，其特征在于，包括：权利要求1-3任一项所述的酪胺-岩藻聚糖。
5.如权利要求4所述的鼻喷雾剂或鼻冲洗剂，其特征在于，还包括：聚甘露糖醛酸、氯化钠、防腐剂和水。
6.如权利要求5所述的鼻喷雾剂或鼻冲洗剂，其特征在于，所述酪胺-岩藻聚糖、聚甘露糖醛酸、氯化钠的质量比为0.5~1：1~2：0.9~1.8。
7.一种鼻喷雾剂或鼻冲洗剂的制备方法，其特征在于，包括：将权利要求1-3任一项所述的酪胺-岩藻聚糖、聚甘露糖醛酸、氯化钠、防腐剂，加水，混合均匀溶解完全，过滤除菌后灌装于喷瓶中即得。
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岩藻聚糖硫酸酯的肠吸收及其药代动力学初步研究;褚福龙;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)医药卫生科技辑》;20190915;第8页1.岩藻聚糖硫酸酯及药理活性简述，第17页2.1不同分子量岩藻聚糖硫酸酯的荧光标记 *
褚福龙.岩藻聚糖硫酸酯的肠吸收及其药代动力学初步研究.《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)医药卫生科技辑》.2019, *

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