CN111778341B - 一种活动性肺结核的生物标志物及其应用 - Google Patents

一种活动性肺结核的生物标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种活动性肺结核的生物标志物，涉及生物标志物及治疗靶点技术领域，所述生物标志物为hsa‑miR‑433‑3p，该hsa‑miR‑433‑3p能用于制备活动性肺结核的诊断试剂，且采用该hsa‑miR‑433‑3p制备的活动性肺结核诊断试剂具有如下优点：外周血标本采集方便，且外周血标本容易处理；检测耗时短，能够快速得出结果，利于疾病的快速诊断；检测费用相对较低，能够减轻病人的经济负担。此外，该hsa‑miR‑433‑3p还能作为活动性肺结核的治疗靶点，有利于新药的开发。

Description

一种活动性肺结核的生物标志物及其应用
技术领域
本发明涉及生物标志物技术领域，特别是涉及一种活动性肺结核的生物标志物及其应用。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)引起的传染性疾病，是全世界十大死因之一，严重威胁人类的健康。据2019年全球结核病研究报告大会报道，在全球范围内，2018年估计有1000万人罹患结核病，中国依然是结核病高负担国家，患病人数占全球的9％，仅次于印度。随着多重耐药结核、广泛性耐药结核的蔓延发展以及艾滋病与结核病的合并感染，结核病的防治形势越发严峻。目前，临床诊断结核病实验室主要是采用痰标本涂片镜检、痰培养等方式进行结核病的检测和诊断。然而，这些方式的缺点非常明显：痰标本涂片镜检敏感性太低，容易漏检；而痰培养耗时太长，很难用于结核病的筛检。更深入地研究结核病的发病机制、寻求更快速有效的检测方法迫在眉睫。
其中，Mtb感染机体后会诱导机体microRNA(微小核糖核酸，简写为miRNA或 miR)表达失调，表达失调的miRNA可以作为结核病诊断的良好生物标志物。例如，研究证明，尿液miR-625-3p、血清中miR-21-5p、miR-92a-3p等都是潜在的结核病生物标志物；而且，在结核感染进程中，上述miRNA除了能作为良好的生物标志物，其还可以直接结合到其靶基因的3'-非编码区(3'-untranslated region,3'-UTR)，通过调控其靶蛋白来调节机体固有免疫及适应性免疫从而影响结核菌在宿主细胞内存活。然而，还没有关于外周血单个核细胞中has-miR-433-3p作为活动性肺结核生物标志物的报告。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，提供一种活动性肺结核的生物标志物，该活动性肺结核的生物标志物能应用于对APTB(活动性肺结核)患者进行疾病诊断，还能作为APTB的治疗靶点，有利于新药的开发。
本发明的目的之二在于针对现有技术的不足，提供一种活动性肺结核的生物标志物在制备活动性肺结核诊断试剂中的应用。
本发明的目的之三在于针对现有技术的不足，提供一种活动性肺结核的生物标志物作为活动性肺结核的治疗靶点的应用。
为实现上述目的之一，本发明公开了一种活动性肺结核的生物标志物，所述生物标志物为hsa-miR-433-3p。
优选地，所述hsa-miR-433-3p在活动性肺结核患者的外周血单个核细胞中表达上调。
优选地，所述hsa-miR-433-3p指示早期活动性肺结核。
为实现上述目的之二，上述的一种活动性肺结核的生物标志物的应用，所述 hsa-miR-433-3p在制备活动性肺结核诊断试剂中的应用。
为实现上述目的之三，上述的一种活动性肺结核的生物标志物的应用，所述 hsa-miR-433-3p作为活动性肺结核的治疗靶点。
优选地，所述hsa-miR-433-3p的潜在下游靶基因为Rap1a和PDCD4。
与现有技术相比，本发明包括以下优点：
本发明提供的一种活动性肺结核的生物标志物，该生物标志物为hsa-miR-433-3p；该hsa-miR-433-3p在APTB患者的外周血单个核细胞(PBMCs)中显著上调，上调的 hsa-miR-433-3p对APTB患者早期诊断具有重要意义。所以，利用qPCR方法检测hsa-miR--433-3p在APTB患者中的表达量即能对疾病进行诊断，进而该hsa-miR-433-3p 能用于制备活动性肺结核诊断试剂。
与现有采用痰标本涂片镜检、痰培养等检测技术相比，采用该hsa-miR-433-3p制备的活动性肺结核诊断试剂具有如下优点：外周血标本采集方便，且外周血标本容易处理；检测耗时短，能够快速得出结果，利于疾病的快速诊断；检测费用相对较低，能够减轻病人的经济负担。
此外，该hsa-miR-433-3p还能作为APTB的治疗靶点，有利于新药的开发。
附图说明
图1是hsa-miR-433-3p的qPCR验证图。
图1中，A：qPCR分析hsa-miR-433-3p在13例健康人对照组(HC)与13例活动性肺结核患者(简写为TB)中的表达量；***P<0.001vs.HC。
B：ROC曲线分析hsa-miR-433-3p诊断APTB的效能。
C：BCG(结核杆菌的变异株，其是结核菌的一种)(MOI(Multiplicity ofInfection, 感染复数)＝10)感染THP-1(人单核细胞系)巨噬细胞不同时间下hsa-miR-433-3p表达的变化；*P<0.05vs.同时间点NC(阴性对照组)。
D：不同MOI值的H37Rv(结核分枝杆菌，其是结核菌的一种)感染THP-1巨噬细胞24h时的hsa-miR-433-3p表达量。
图2是hsa-miR-433-3p抑制THP-1巨噬细胞抗结核菌感染的验证图。
图2中，A：hsa-miR-433-3p mimics转染THP-1巨噬细胞24h后的hsa-miR-433-3p表达量；**P<0.01vs.NC。
B：hsa-miR-433-3p mimics(简写为miR-433)对BCG(MOI＝10)感染THP-1巨噬细胞的活力影响；*P<0.05和***P<0.001vs.NC，#P<0.05vs.hsa-miR-433-3p mimics (+)BCG(-)。
C：hsa-miR-433-3p mimics对THP-1巨噬细胞0至5天杀结核菌(BCG)的作用。
D：hsa-miR-433-3p mimics对THP-1巨噬细胞0至4天杀结核菌(H37Rv)的作用； *P<0.05和**P<0.01vs.同时间点mimic control组。
图3是hsa-miR-433-3p与其潜在下游靶基因(mRNA)结合位点的结构图。
图3中，A：PDCD4与hsa-miR-433-3p结合位点及其二级结构图。
B：Rap1a与hsa-miR-433-3p结合位点及其二级结构图。
C：YWHAG与hsa-miR-433-3p结合位点及其二级结构图。
图4是hsa-miR-433-3p与其潜在下游靶基因(mRNA)结合位点的验证图。
图4中，A：qPCR分析PDCD4在13例健康人对照组(HC)与13例活动性肺结核患者中的表达量。
B：qPCR分析Rap1a在13例HC与13例TB中的表达量。
C：qPCR分析YWHAG在13例HC与13例TB中的表达量；**P<0.01及***P<0.001 vs.HC。
D：APTB患者PBMCs中PDCD4表达量与hsa-miR-433-3p表达量负相关。
E：APTB患者PBMCs中Rap1a表达量与hsa-miR-433-3p表达量不相关。
F：APTB患者PBMCs中YWHAG表达量与hsa-miR-433-3p表达量负相关。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例的一种活动性肺结核的生物标志物，参见图1，该生物标志物为 hsa-miR-433-3p。
其中，该hsa-miR-433-3p在APTB的PBMCs中表达显著上调，具体参见图1中的A 图所示。
其中，该hsa-miR-433-3p指示早期活动性肺结核。
本实施例中，上调的该hsa-miR-433-3p对APTB患者早期诊断具有重要意义。所以，利用qPCR方法检测hsa-miR--433-3p在APTB患者中的表达量即能对疾病进行诊断，进而确定该hsa-miR-433-3p能用于制备活动性肺结核诊断试剂。
实施例2
本实施例的一种活动性肺结核的生物标志物的应用，参见图1和图2，将实施例1中的hsa-miR-433-3p应用于制备活动性肺结核诊断试剂中。
与现有采用痰标本涂片镜检、痰培养等检测技术相比，采用该hsa-miR-433-3p制备的活动性肺结核诊断试剂具有如下优点：外周血标本采集方便，且外周血标本容易处理；检测耗时短，能够快速得出结果，利于疾病的快速诊断；检测费用相对较低，能够减轻病人的经济负担。
实施例3
本实施例的一种活动性肺结核的生物标志物的应用，参见图2-4，将实施例1中的hsa-miR-433-3p作为活动性肺结核的治疗靶点。将该hsa-miR-433-3p作为APTB的治疗靶点，有利于新药的开发。
其中，hsa-miR-433-3p的潜在下游靶基因为Rap1a和PDCD4。
实验：
一、临床样本的收集、PBMCs的提取及单核细胞分选
1.临床样本的收集
分别收集13例活动性肺结核患者(简写为TB)和13例健康人对照组(HC)的外周血样本，作为实验组和健康对照组，其人口学特征和临床基线特征如下表1所示：
表1人口学特征和临床基线特征
Groups TB(n＝13) HC(n＝13)
Age(years) (19～37) (20～36)
Age(Mean±SEM) 28.31±5.47 25.15±3.61
Gender(Male/Female) 7/6 5/8
Newly/Relasped 10/3 -/-
Sputum smear(+/-) 9/4 -/-
根据上述表1可知，TB与HC这两组间的年龄和性别比较差异无统计学差异(P>0.05)，满足临床样本的收集要求。
2.外周血单个核细胞(PBMCs)的提取
PBMCs的提取主要参考文献(Zeng J C,Lin D Z,Yi L L,et al.BTLA exhibitsimmune memory for alphabeta T cells in patients with active pulmonarytuberculosis[J].Am J Transl Res,2014,6(5):494-506.)的步骤处理。收集每个受试者外周血约5ml于含EDTA(乙二胺四乙酸)抗凝血液收集管中，通过标准Ficoll(GEHealthcare，Little Chalfont，英国)密度梯度离心法分离新鲜血液中的PBMCs。用台盼蓝排斥实验(所有实验>95％)测定 PBMCs的细胞活力，然后将PBMCs保存于-80℃中便于下述的实验。
二、结核感染人单核细胞系(THP-1)模型构建
1.人THP-1巨噬细胞的诱导贴壁
准备THP-1细胞，加入PMA(佛波酯)(联科生物)使其终浓度为50ng/mL，处理24h后诱导成THP-1巨噬细胞。用37℃预温的PBS(磷酸缓冲盐溶液)洗三次，进行后续实验。
2.结核菌感染THP-1模型的构建
诱导贴壁的THP-1巨噬细胞，分别用BCG(MOI＝10)和不同MOI值的H37Rv感染上述诱导贴壁的THP-1巨噬细胞，具体为：在BCG感染6h，H37Rv感染4h后，用 PBS洗除胞外未被吞噬的结核菌(BCG和H37Rv)，添加新鲜培养基根据需要继续培养一定时间。
三、hsa-miR-433-3p的qPCR验证
用qPCR分析13例APTB患者和13例HC样品中hsa-miR-433-3p的表达，分析结果显示：hsa-miR-433-3p在APTB患者的PBMCs中的表达显著上调(具体参见图1中A)。上调的hsa-miR-433-3p能作为APTB患者早期诊断的生物标志物(具体参见图1B)。然而，进一步用结核菌感染THP-1巨噬细胞模型验证了：hsa-miR-433-3p在结核菌感染的 THP-1巨噬细胞中的表达下调(具体参见图1C和1D)。
四、hsa-miR-433-3p的功能
巨噬细胞是抗结核免疫的第一道防线，其中，巨噬细胞自噬在抗结核免疫中充当关键的角色。参见图2，本发明研究了hsa-miR-433-3p对结核菌感染THP-1巨噬细胞活力及THP-1巨噬细胞对结核菌的杀伤作用的影响。本发明用hsa-miR-433-3p mimics(mimics 是一种模拟生物体内源miRNAs的化合物)处理THP-1细胞24h后，BCG感染THP-1 巨噬细胞0d、3d和5d，H37Rv感染THP-1巨噬细胞0d、2d和4d，裂解THP-1巨噬细胞涂布于7H11琼脂平板，3-4周进行细菌菌落计数。结果显示：在第三天和第五天时，过表达hsa-miR-433-3p mimics有促进BCG在THP-1巨噬细胞中存活的趋势(具体参见图2C)；在第二天和第四天时，过表达hsa-miR-433-3p mimics能明显促进H37Rv在THP-1 巨噬细胞中的存活(具体参见图2D)。因此，hsa-miR-433-3p具有抑制THP-1巨噬细胞抗结核菌感染的作用。
五、hsa-miR-433-3p靶基因(mRNA)的预测及验证
miRNA参与转录后调控，每个miRNA可以有多个靶基因。本发明通过starbase数据库预测到hsa-miR-433-3p具有多个潜在的mRNA，根据mRNA是否与细胞凋亡、细胞自噬等信号相关，本发明得到几个mRNA：Rap1a、PDCD4和YWHAG(具体参见图 3A-3C)。
进一步用qPCR检测这些mRNA在13例APTB患者和13例HC的PBMCs中的表达情况。结果显示：Rap1a、PDCD4及YWHAG的mRNA在APTB的PBMCs中显著下调(P<0.05)(具体参见图4A-4C)；与hsa-miR-433-3p的相关性分析发现，APTB患者PBMCs中Rap1a及PDCD4的表达量均与hsa-miR-433-3p的表达量呈负相关关系，而 APTB患者PBMCs中YWHAG的表达量与hsa-miR-433-3p的表达量不具相关性(具体参见图4E-4F)。因此，Rap1a和PDCD4能作为hsa-miR-433-3p的潜在下游靶基因。
综合上述实验可知，本发明从APTB患者和HC中提取出PBMCs，再提取PBMCs 中的总RNA；然后，本发明首次通过比较HC和APTB患者的PBMCs中hsa-miR-433-3p 的表达水平，发现hsa-miR-433-3p在APTB患者PBMCs中表达显著上调，而hsa-miR-433-3p在结核菌(BCG，H37Rv)感染的THP-1巨噬细胞中表达显著下调，验证了hsa-miR-433-3p可作为APTB患者诊断(尤其是早期诊断)的生物标志物。
此外，本发明验证了hsa-miR-433-3p可调控THP-1巨噬细胞的活力、影响THP-1巨噬细胞内结核菌的生长，得出了hsa-miR-433-3p具有抑制THP-1巨噬细胞抗结核菌感染作用的结论。而且，本发明还评估了hsa-miR-433-3p和其靶基因Rap1a、PDCD4之间的相互作用，结果表明hsa-miR-433-3p可在APTB患者的PBMCs中通过与Rap1a、PDCD4 的相互作用来调控THP-1巨噬细胞对结核分枝杆菌(Mtb)的清除作用，进而能提供一种新的治疗的分子靶点，有利于APTB新药的开发。
尽管已描述了本发明实施例的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明实施例范围的所有变更和修改。
以上对本发明所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (1)

1.一种活动性肺结核的生物标志物的定量检测试剂在制备活动性肺结核早期诊断试剂中的用途，其特征在于，所述生物标志物为hsa-miR-433-3p；
所述hsa-miR-433-3p在活动性肺结核患者的外周血单个核细胞中表达上调。
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