CN110643697B - 外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核标志物的应用 - Google Patents

外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核标志物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物标志物技术领域，具体涉及外周血单个核细胞hsa‑miR‑874‑3p作为活动性肺结核标志物的应用。该hsa‑miR‑874‑3p在活动性肺结核患者的外周血单个核细胞和结核菌感染的人单核细胞系THP‑1中显着上调，并且上调的hsa‑miR‑874‑3p可能在单核巨噬细胞中作用于ATG16L1 mRNA调控巨噬细胞自噬参与对Mtb的感染过程。上调的hsa‑miR‑874对APTB患者早期诊断具有一定的意义。因此，利用qRT‑PCR方法检测hsa‑miR‑874在APTB患者中的表达情况可以对疾病进行诊断。并且提供了一种新的临床诊断和治疗的分子靶点，有利于新药的开发。

Description

外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核标志物 的应用
技术领域
本发明涉及生物标志物技术领域，具体涉及外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核标志物的应用。
背景技术
结核病(tuberculosis，TB)一直是全球最紧迫的公共卫生问题之一，每年导致数百上千万人患病。中国是结核病高负担国家之一。世卫组织的最新数据显示，2016年，结核病造成150万人死亡，其中男性约89万，女性48万，儿童14万。近年来，尽管几乎所有病例最终都可以治愈，但TB仍然是人类最大的威胁之一，在公共卫生领域具有重大意义。未来的目标应该集中在降低TB的发病率，而不仅仅是新药物开发。早期准确诊断和即时治疗是结核病控制的关键。目前，痰标本涂片镜检和痰培养仍是临床诊断TB使用的最广泛的方法，但是它的缺点也是非常明显的，痰标本涂片镜检的敏感性太低，容易漏检；痰培养耗时太长，很难用于TB的筛检。因此，寻找并建立一种快速，灵敏和有效的肺结核诊断和鉴定方法，是防止结核病快速传播的最有效措施。
miRNA是一类大小约为22nt的内源性非编码RNA，在调节机体炎症反应和免疫反应方面起着重要的调节作用。大量研究表明，各种体液来源的miRNA可以作为结核病诊断的标志物。Chong Wang等发现血清中miR-21-5p、miR-92a-3p、miR-148b-3p和miR-125a-5p可以作为肺结核患者治愈的标志，其准确度达83.96％。Jieru Wang等筛选尿液中miRNA和蛋白发现联合检测尿ITIH4和MBL2蛋白和miR-625-3p可用于肺结核的诊断。循环miRNA是结核病早期诊断的良好的标志物，几个研究发现肺结核早期，大量的循环miRNA已发生改变，可以作为肺结核的早期诊断标志。miRNA除了是一个良好的生物标志物，还可以调节T细胞成熟和功能。miR-144*在肺结核患者外周血T细胞中显著升高，且可以抑制THF-α和IFN-γ的产生和T细胞的增值，可以调节抗结核免疫。miR-155在调节抗结核固有免疫和适应性免疫中起关键作用，一方面miR-155可以通过维持Mtb感染巨噬细胞的存活为Mtb的复制提供场所；另一方面，miR-155通过促进Mtb特异性T细胞的存活和功能产生有效的抗结核适应性免疫。另外，miR-155敲除鼠增加结核菌的易感性。研究表明，miR-381-3p通过靶向CD1c调节树突状细胞抗原提呈能力并抑制抗结核细胞免疫，抑制miR-381-3p表达可以反转其对CD1c的抑制作用并促进抗BCG感染的T细胞反应。
TB是一种慢性传染病，由结核分枝杆菌(Mtb)感染引起，其主要感染在肺部巡逻的天然免疫细胞。在天然免疫反应中发挥重要作用的单个核细胞是控制结核病感染的关键。活化的单核细胞具有通过分泌促炎细胞因子如IFN-γ和TNF-α来预防Mtb感染的能力，并且通过溶酶体杀死Mtb，并且对T淋巴细胞起抗原呈递细胞的作用，触发细胞免疫反应。
发明内容
本发明的目的之一在于针对现有技术的不足，提供外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核标志物的应用。
本发明的目的之二在于针对现有技术的不足，提供外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p在制备活动性肺结核诊断试剂中的应用。
本发明的目的之三在于针对现有技术的不足，提供外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p在制备活动性肺结核诊断试剂中的应用。
本发明的目的之四在于针对现有技术的不足，提供外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核的治疗靶点。
本发明的目的之五在于针对现有技术的不足，提供活动性肺结核诊断试剂盒，所述试剂盒含有能够对miRNA的表达量进行定量的试剂，所述miRNA为hsa-miR-874-3p。
为了实现上述目的之一，本发明采用如下技术方案：
提供外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核标志物的应用。
为了实现上述目的之二，本发明采用如下技术方案：
提供外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p在制备活动性肺结核标志物中的应用。
为了实现上述目的之三，本发明采用如下技术方案：
提供外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p在制备活动性肺结核诊断试剂中的应用。
为了实现上述目的之四，本发明采用如下技术方案：
提供外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核的治疗靶点。
为了实现上述目的之五，本发明采用如下技术方案：
提供活动性肺结核诊断试剂盒，所述试剂盒含有能够对miRNA的表达量进行定量的试剂，所述miRNA为hsa-miR-874-3p。
本发明与现有技术相比较，有益效果在于：
(1)本发明提供的外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核标志物的应用，申请人发现hsa-miR-874-3p在活动性肺结核患者的外周血单个核细胞和结核菌感染的人单核细胞系THP-1中显着上调，并且上调的hsa-miR-874-3p可能在单核巨噬细胞中作用于ATG16L1 mRNA调控巨噬细胞自噬参与对Mtb的感染过程。上调的hsa-miR-874对APTB患者早期诊断具有一定的意义。因此，利用qRT-PCR方法检测hsa-miR-874在APTB患者中的表达情况可以对疾病进行诊断。
(2)本发明提供的外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p在制备活动性肺结核标志物中的应用，申请人首次通过比较HC和APTB患者PBMCs的hsa-miR-874-3p表达水平,研究了hsa-miR-874-3p作为APTB早期诊断的潜在生物标志物的可能性，并发现hsa-miR-874-3p在APTB患者PBMC和结核菌感染的人单核巨噬细胞系THP-1中显著上调。
(3)本发明提供的外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p在制备活动性肺结核诊断试剂中的应用，申请人评估了hsa-miR-874-3p和该miRNA的靶标ATG16L1之间可能的相互作用，证明了hsa-miR-874-3p可以通过调控巨噬细胞自噬参与结核菌感染调控。
(4)本发明提供的外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核的治疗靶点。本发明表明hsa-miR-874-3p可能在PBMCs中通过与ATG16L1相互作用参与Mtb感染过程，并且提供了一种新的临床诊断和治疗的分子靶点，有利于新药的开发。
(5)本发明提供的活动性肺结核诊断试剂盒，该试剂盒含有能够对miRNA的表达量进行定量的试剂，该miRNA为hsa-miR-874-3p，具有外周血标本采集方便，标本容易处理，检测耗时短，能够快速得出结果，利于疾病的快速诊断，检测费用相对较低，能够减轻病人的经济负担的优点。
附图说明
图1是hsa-miR-874-3p的qRT-PCR验证图。其中，A：qRT-PCR分析hsa-miR-874-3p在APTB和HC中的表达；B：ROC曲线分析hsa-miR-874-3p诊断APTB的效能；C：qRT-PCR分析hsa-miR-874-3p在结核菌感染巨噬细胞中的表达。
图2是hsa-miR-874-3p靶mRNA预测及验证图。其中，A：hsa-miR-874-3p与ATG16L1的结合位点；B：qRT-PCR分析ATG16L1在APTB和HC中的表达；C：APTB患者hsa-miR-874-3p与ATG16L1表达的相关性分析；D：荧光素酶报告基因分析hsa-miR-874-3p与ATG16L1的相互结合；E-F：hsa-miR-874-3p mimic，inhibitor和NC分别转染THP-1巨噬细胞后，BCG感染24h检测ATG16L1的表达情况。
图3是hsa-miR-874-3p通过巨噬细胞自噬调节结核菌胞内生长图。其中，A-B：hsa-miR-874-3p inhibitor转染巨噬细胞后，H37Rv感染3d、7d后，采用菌落计数方法检测其对巨噬细胞杀菌效果；C：hsa-miR-874-3p inhibitor转染巨噬细胞后，GFP-BCG感染细胞，采用免疫荧光染色的方法检测LC3B的表达及与GFP-BCG共定位；D-E：hsa-miR-874-3p mimic，inhibitor和NC转染THP-1巨噬细胞后，BCG感染细胞，western blot检测其对LC3Ⅱ表达的影响。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1。
外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核标志物的应用，申请人发现hsa-miR-874-3p在活动性肺结核患者的外周血单个核细胞和结核菌感染的人单核细胞系THP-1中显着上调，并且上调的hsa-miR-874-3p可能在单核巨噬细胞中作用于ATG16L1mRNA调控巨噬细胞自噬参与对Mtb的感染过程。上调的hsa-miR-874对APTB患者早期诊断具有一定的意义。因此，利用qRT-PCR方法检测hsa-miR-874在APTB患者中的表达情况可以对疾病进行诊断。
实施例2。
外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p在制备活动性肺结核标志物中的应用，申请人首次通过比较HC和APTB患者PBMCs的hsa-miR-874-3p表达水平,研究了hsa-miR-874-3p作为APTB早期诊断的潜在生物标志物的可能性，并发现hsa-miR-874-3p在APTB患者PBMC和结核菌感染的人单核巨噬细胞系THP-1中显著上调。
实施例3。
外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p在制备活动性肺结核诊断试剂中的应用，申请人评估了hsa-miR-874-3p和该miRNA的靶标ATG16L1之间可能的相互作用，证明了hsa-miR-874-3p可以通过调控巨噬细胞自噬参与结核菌感染调控。
实施例4。
外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p作为活动性肺结核的治疗靶点。本发明表明hsa-miR-874-3p可能在PBMCs中通过与ATG16L1相互作用参与Mtb感染过程，并且提供了一种新的临床诊断和治疗的分子靶点，有利于新药的开发。
实施例5。
活动性肺结核诊断试剂盒，该试剂盒含有能够对miRNA的表达量进行定量的试剂，该miRNA为hsa-miR-874-3p，具有外周血标本采集方便，标本容易处理，检测耗时短，能够快速得出结果，利于疾病的快速诊断，检测费用相对较低，能够减轻病人的经济负担的优点。
实验：
一、临床样本的收集、PBMCs的提取及单核细胞分选
1.临床样本的收集
分别收集32例活动性肺结核(APTB)患者和31例健康志愿者(HV)外周血样本，作为实验组和健康对照组，其人口学特征和临床基线特征如表1。两组间年龄和性别比较差异无统计学差异(P>0.05)。
2.外周血单个核细胞(PBMCs)的提取
PBMCs的提取主要参考文献(Zeng and Lin et al.,2014)的步骤处理。收集每个受试者外周血约5ml于含EDTA抗凝血液收集管中，通过标准Ficoll(GE Healthcare，LittleChalfont，英国)密度梯度离心法分离新鲜血液中PBMCs。用台盼蓝排斥实验(所有实验>95％)测定细胞活力，然后将PBMCs保存于-80℃中便于下述的实验。
3.单核细胞的分选
根据EasySepTM Human CD14 Positive Selection Kit(Stemcell tech，cat#：18058)操作说明书进行，具体步骤如下：①样本准备：保持每mL中细胞数为108(1×108细胞/mL)，细胞数低于107的情况用0.1mL缓冲液重悬，重悬后转移入5mL流式管中；②每1×108细胞样本中加入100μL(100μL/mL样本)CD14+Cocktail，混匀后室温孵育15min；③加入Magnetic Particles(100μL/mL样本)，移液枪上下吹打混匀5次，室温孵育10min；④加入缓冲液至总体积为2.5mL，移液枪温和混匀2～3次，然后放入磁力架孵育5min；⑤拿起磁力架，沿着一个方向倾倒流式管内液体于另一流式管中，挂在管口的液体用Tips吸净，拿下流式管，管内即为分离的目的CD14+细胞；⑥重复④，⑤一次；⑦细胞计数后用含10％胎牛血清的RPMI 1640重悬备用。
二、结核感染人单核细胞系THP-1模型构建
1.人THP-1源巨噬细胞的诱导贴壁
准备THP-1细胞，根据实验需要用适当的细胞铺板，过夜。第二天加入PMA(联科生物)使其终浓度为50ng/mL，处理24h后诱导成THP-1源巨噬细胞。用37℃温预的PBS洗三次，进行后续实验。
2.结核感染人单核细胞系THP-1模型构建
诱导贴壁的THP-1源巨噬细胞，分别用10个BCG(MOI＝10)和1个H37Rv(MOI＝1)感染一个巨噬细胞，BCG感染过夜，H37Rv感染4h后，PBS洗除胞外未被吞噬的结核菌，添加新鲜培养基根据需要继续培养一定时间。
三、hsa-miR-874-3p的qRT-PCR验证
用qRT-PCR检测32例APTB患者和31例HC样品中hsa-miR-874-3p的表达，我们发现hsa-miR-874-3p在APTB患者中显着上调(图1A)。上调的hsa-miR-874-3p可作为APTB患者早期诊断的biomarker(图1B)。接下来，我们进一步用结核菌感染THP-1巨噬细胞模型验证hsa-miR-874-3p在结核菌感染的巨噬细胞中也上调(图1C)。
四、hsa-miR-874-3p靶mRNA预测及验证
研究表明，miRNA主要通过与其靶mRNA互作发挥生物学作用，抑制mRNA的翻译参与机体生理活动的调控。为了研究hsa-miR-874-3p的靶mRNA，我们使用miRanda、miRDB和TagetScan预测。共预测到71个最有可能的靶mRNA，其中就包括自噬相关蛋白ATG16L1。其可能结合位点如图(图2A)。ATG16L1在APTB患者中显著下调，且与hsa-miR-874-3p的表达呈负相关(图2B、2C)。进一步荧光素酶报告基因证明hsa-miR-874-3p与ATG16L1存在相互结合(图2D)。Western blot结果显示转染hsa-miR-874-3p mimic的巨噬细胞中ATG16L1蛋白显著下调(图2E)，转染hsa-miR-874-3p inhibitor的巨噬细胞中ATG16L1蛋白显著上调(图2F)，更进一步说明hsa-miR-874-3p可以作用于ATG16L1，抑制其蛋白的表达发挥生物学作用。
五、hsa-miR-874-3p功能
巨噬细胞是抗结核免疫的第一道防线，其中巨噬细胞自噬在抗结核免疫中充当关键的角色。首先，我们研究了hsa-miR-874-3p对结核菌的杀伤作用和结核感染巨噬细胞自噬的影响。我们用hsa-miR-874inhibitor处理THP-1细胞24h后，H37Rv感染细胞3d和7d，裂解细胞涂布于7H11琼脂平板，3-4weeks进行细菌菌落计数。其结果显示hsa-miR-874inhibitor处理细胞后能够显著抑制H37Rv在巨噬细胞内的生长(图3A和3B)。随后，用其inhibitor处理THP-1细胞24h，GFP-BCG感染24h，免疫荧光细胞化学染色检测LC3 puncta以及其与GFP-BCG共定位情况。如图3C所示，hsa-miR-874inhibitor组LC3 puncta以及与GFP-BCG共定位点均显著多于对照组。hsa-miR-874mimic和inhibitor分别处理THP-1巨噬细胞24h后，BCG感染24h，Western blot检测LC3Ⅱ的表达。如图3D和3E所示，无论有无结核菌的感染，hsa-miR-874mimic显著下调LC3Ⅱ的表达，而hsa-miR-874inhibitor显著上调LC3Ⅱ的表达。
六、本发明的应用方面如下：
1.本发明证明了PBMCs hsa-miR-874在APTB患者中显著性的上调。上调的hsa-miR-874对APTB患者早期诊断具有一定的意义。因此，利用qRT-PCR方法检测hsa-miR-874在APTB患者中的表达情况可以对疾病进行诊断。
2.hsa-miR-874可能用于APTB患者治疗的作用靶点，利于新药的开发。
表1人口学特征和临床基线特征表
Groups APT(n＝32) HC(n＝31)
Age(years) (17～70) (20～65)
Age(Mean±SEM) 40.09±13.76 38.64±11.70
Gender(Male/Female) 22/10 20/11
Newly/Relasped 27/5 -/-
Sputum smear(+/-) 24/8 -/-
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (1)

1.外周血单个核细胞hsa-miR-874-3p的定量检测试剂在制备活动性肺结核诊断试剂中的应用，其特征在于：hsa-miR-874-3p在活动性肺结核患者中显著性的上调。
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