CN111757862B - 一种金刚烷胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制备技术领域，提供了一种金刚烷胺的制备方法，包括以下步骤：(1)在路易斯酸催化下，将金刚烷和氯气在溶剂中进行氯化反应，去除反应液中的溶剂和含催化剂的残渣，得到氯化反应产物；(2)将氯化反应产物和尿素混合进行胺化反应，得到金刚烷胺。本发明使用廉价的氯气制备金刚烷胺，制备成本低，产物纯度高，避开了溴化反应三废处理难的问题；本发明在氯化反应完成后仅将溶剂和含催化剂的残渣去除即可进行下一步反应，无需对产物进行提纯，步骤简单，产生的三废量少；本发明能够将未反应的金刚烷进行再次利用，进一步降低三废，使本发明的方法更加易于工业化。实施例结果表明，本发明制备的金刚烷胺纯度能够达到99.5％以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种金刚烷胺的制备方法。
背景技术
金刚烷胺(amantadine)又称三环癸胺，可于亚洲甲-11型流感的预防和早期治疗，也可以与抗菌素合用治疗败血症和病毒性肺炎，并有退烧作用，也有抗震颤麻痹的作用。
目前，金刚烷胺主要由金刚烷溴化后再与尿素反应制备得到，金刚烷溴化过程是将金刚烷和溴素反应，反应过程中需要加入过量的溴素，而过量的溴素后期需要使用亚硫酸钠溶液除去，溴代金刚烷也需要洗涤干燥后才能进行后续和尿素的反应。该方法中溴素价格昂贵，腐蚀性强且难以回收，不仅造成金刚烷胺的成本较高，且会产生大量的三废，污染环境。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺点，本发明提供一种金刚烷胺的制备方法。本发明提供的制备方法利用廉价的氯气制备金刚烷胺，制备成本低，三废量少。
本发明提供了一种金刚烷胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)在路易斯酸催化下，将金刚烷和氯气在溶剂中进行氯化反应，然后去除反应液中的溶剂和含催化剂的残渣，得到氯化反应产物；
(2)将所述氯化反应产物和尿素混合进行胺化反应，得到金刚烷胺。
优选的，所述氯化反应的温度为-10℃～10℃。
优选的，所述路易斯酸包括三氯化铁、三氯化铝和六氯化钨中的一种或几种。
优选的，所述金刚烷和路易斯酸的重量比为1:0.01～0.1。
优选的，所述金刚烷和氯气的重量比为1:0.37～0.55。
优选的，所述溶剂为卤代烷烃和/或卤代芳烃。
优选的，所述金刚烷和溶剂的重量比为1:1～10。
优选的，所述氯化反应产物为一氯金刚烷和金刚烷的混合物；所述氯化反应产物中一氯金刚烷和金刚烷的重量比为65～90:35～10。
优选的，所述氯化反应产物和尿素的重量比为1:0.25～0.35。
优选的，所述胺化反应具体为：将氯化反应产物和尿素混合后升温至165℃～185℃开始反应，温度自然升温至200℃～250℃，然后进行保温反应。
优选的，胺化反应完成后，还包括将胺化反应产物进行后处理；所述后处理包括以下步骤：将胺化反应产物溶解于酸中，过滤，将所得滤液的pH值调节至6～7，析出金刚烷胺。
优选的，所述酸为盐酸或硫酸。
优选的，所述过滤的剩余物为金刚烷，所述金刚烷返回氯化反应步骤。
本发明提供了一种金刚烷胺的制备方法，包括以下步骤：(1)在路易斯酸催化下，将金刚烷和氯气在溶剂中进行氯化反应，然后去除反应液中的溶剂和含催化剂的残渣，得到氯化反应产物；(2)将所述氯化反应产物和尿素混合进行胺化反应，得到金刚烷胺。本发明使用廉价的氯气制备金刚烷胺，制备成本低，产物纯度高，同时避开了溴化反应三废处理难的问题；本发明在氯化反应完成后仅将溶剂和含催化剂的残渣去除即可进行下一步反应，无需对产物进行提纯，步骤简单，产生的三废量少；进一步的，本发明能够将未反应的金刚烷进行再次利用，从而进一步降低三废，使本发明的方法更加易于工业化。实施例结果表明，本发明制备的金刚烷胺纯度能够达到99.5％以上。
具体实施方式
本发明提供了一种金刚烷胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)在路易斯酸催化下，将金刚烷和氯气在溶剂中进行氯化反应，然后去除反应液中的溶剂和含催化剂的残渣，得到氯化反应产物；
(2)将所述氯化反应产物和尿素混合进行胺化反应，得到金刚烷胺。
本发明在路易斯酸催化下，将金刚烷和氯气在溶剂中进行氯化反应。在本发明中，所述路易斯酸优选包括三氯化铁、三氯化铝和六氯化钨中的一种或几种；所述金刚烷和路易斯酸的重量比优选为1:0.01～0.1，更优选为1:0.03～0.08；所述金刚烷和氯气的重量比优选为1:0.37～0.55，更优选为1:0.4～0.5；所述溶剂优选为卤代烷烃和/或卤代芳烃，更优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述金刚烷和溶剂的重量比优选为1:1～10，更优选为1:2～8。
在本发明中，所述氯化反应的温度优选为-10℃～10℃，更优选为-5℃～5℃；本发明对所述氯化反应的时间没有特殊要求，在本发明的具体实施例中，优选采用TLC监控至二氯金刚烷的质量百分含量大于0.5％，即可停止通入氯气。
本发明优选先将金刚烷和路易斯酸溶解于溶剂中，然后在氯化反应温度下向溶液中通入氯气。本发明对所述氯气的通入速率没有特殊要求，使用本领域技术人员熟知的速率即可。本发明在路易斯酸催化下将金刚烷和氯气进行反应，使用廉价的氯气代替传统方法中的溴素，成本更低，且更加环保。
氯化反应完成后，本发明将氯化反应产物料液中的溶剂和含催化剂的残渣去除，得到氯化反应产物。在本发明中，所述去除溶剂和含催化剂的残渣的方法优选为蒸馏；本发明对所述蒸馏的具体条件没有特殊要求，能够将溶剂和含催化剂的残渣去除即可。在本发明中，所述氯化反应产物为一氯金刚烷和未反应的金刚烷；所述氯化反应产物中一氯金刚烷和金刚烷的重量比优选为65～90:35～10，具体优选为65:35、70:30、75:25、80:20、85:5或90:10。本发明优选在将溶剂蒸除完毕后，继续粗蒸得到一氯金刚烷和金刚烷的混合物，当塔顶无馏分蒸出时粗蒸结束，釜底料即为含催化剂的残渣；本发明对溶剂的蒸馏温度以及一氯金刚烷和金刚烷的混合物的蒸馏温度没有特殊要求，根据实际需要进行选择即可。本发明将该混合物直接用于下一步反应，无需对一氯金刚烷进行提纯，步骤更加简单，容易操作，而蒸馏得到的溶剂可以进行重复利用，因而整个过程中产生的三废量少。
得到氯化反应产物后，本发明将所述氯化反应产物和尿素混合进行胺化反应，得到金刚烷胺。在本发明中，所述氯化反应产物和尿素的重量比优选为1:0.25～0.35，更优选为1:0.3；本发明直接将氯化反应产物和固体尿素混合进行反应即可，无需加入溶剂。
在本发明中，所述胺化反应具体优选为：将氯化反应产物和尿素混合后升温至165℃～185℃开始反应，温度自然升温至200℃～250℃，然后进行保温反应；更优选为：将氯化反应产物和尿素混合后升温至170℃～180℃开始反应，温度自然升温至210℃～240℃，然后进行保温反应。在本发明中，所述保温反应的时间优选为1小时，优选使用TLC监测至一氯金刚烷的质量百分含量小于0.3％为反应终点；在本发明中，温度升至165℃～185℃后，氯化反应产物中的一氯金刚烷和尿素发生反应，反应放热使温度升温至200℃～250℃。
胺化反应完成后，本发明优选将胺化反应产物进行后处理；所述后处理包括以下步骤：将胺化反应产物溶于酸中，过滤分离未反应的金刚烷原料，所得滤液用液碱调节pH值至6～7，析出金刚烷胺；过滤分离所得金刚烷原料返回氯化步骤继续进行金刚烷胺的制备；所述酸优选为盐酸或硫酸；所述盐酸的质量分数优选为30％，所述硫酸的质量分数优选为30％；本发明对所述酸的用量没有特殊要求，能够将金刚烷胺完全溶解即可；本发明提供的方法能够将未反应的金刚烷回收并再次进行利用，能够进一步降低制备成本，且有利于降低三废。
下面结合实施例对本发明提供的方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)将0.1g三氯化铁、1g金刚烷溶解于5g二氯甲烷中，在0℃下通入0.37g氯气进行氯化反应，采用TLC监测至二氯金刚烷的含量大于0.5％，停止通入氯气；将所得产物料液进行粗蒸去除溶剂、催化剂和焦油残渣，得到氯化反应产物；
(2)将氯化反应产物和固体尿素按照1:0.3的质量比混合，升温至165℃开始反应，温度自然升温至215℃，保温1小时，TLC监测至一氯金刚烷含量小于0.3％为反应终点；反应结束后，自然降温至室温，然后将产物溶解于浓度为30％的盐酸中，过滤(过滤残渣为未反应的金刚烷，返回步骤(1)中)，使用液碱将滤液的pH值调节至6.5，析出金刚烷胺固体，再次过滤后干燥，即得到金刚烷胺。经测试，所得金刚烷胺的HPLC纯度为99.8％。
实施例2
(1)将0.01g三氯化铝、1g金刚烷溶解于10g三氯甲烷中，在-5℃下通入0.55g氯气进行氯化反应，采用TLC监测至金刚烷二氯金刚烷的含量大于0.5％，停止通入氯气；将所得产物料液进行粗蒸去除溶剂、催化剂和焦油残渣，得到氯化反应产物；
(2)将氯化反应产物和固体尿素按照1:0.25的质量比混合，升温至185℃开始反应，温度自然升温至245℃，保温1小时，TLC监测至一氯金刚烷含量小于0.3％为反应终点；反应结束后，自然降温至室温，然后将产物溶解于30％的盐酸中，过滤(过滤残渣为未反应的金刚烷，返回步骤(1)中)，使用液碱将滤液的pH值调节至7.0，析出金刚烷胺固体，再次过滤后干燥，即得到金刚烷胺。经测试，所得金刚烷胺的HPLC纯度为99.7％。
实施例3
(1)将0.05g六氯化钨、1g金刚烷溶解于6g三氯甲烷中，在-10℃下通入0.45g氯气进行氯化反应，采用TLC监测至二氯金刚烷的含量大于0.5％，停止通入氯气；将所得产物料液进行蒸馏去除溶剂，得到氯化反应产物；
(2)将氯化反应产物和固体尿素按照1:0.35的质量比混合，升温至180℃开始反应，温度自然升温至235℃，反应结束后，自然降温至室温，然后将产物溶解于浓度为30％的硫酸中，过滤(过滤残渣为未反应的金刚烷，返回步骤(1)中)，使用液碱将滤液的pH值调节至6.0，析出金刚烷胺固体，再次过滤后干燥，即得到金刚烷胺。经测试，所得金刚烷胺的HPLC纯度为99.7％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种金刚烷胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在路易斯酸催化下，将金刚烷和氯气在溶剂中进行氯化反应，然后去除反应液中的溶剂和含催化剂的残渣，得到氯化反应产物；所述氯化反应的温度为-10～10℃；所述路易斯酸包括三氯化铁、三氯化铝和六氯化钨中的一种或几种；所述氯化反应产物为一氯金刚烷和金刚烷的混合物；所述金刚烷和路易斯酸的重量比为1:0.01～0.1；所述金刚烷和氯气的重量比为1:0.37～0.55；
(2)将所述氯化反应产物和尿素混合进行胺化反应，得到金刚烷胺；胺化反应完成后，还包括将胺化反应产物进行后处理；所述后处理包括以下步骤：将胺化反应产物溶解于酸中，过滤，将所得滤液的pH值调节至6～7，析出金刚烷胺；所述过滤的剩余物为金刚烷，所述金刚烷返回氯化反应步骤。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为卤代烷烃和/或卤代芳烃。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述金刚烷和溶剂的重量比为1:1～10。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯化反应产物中一氯金刚烷和金刚烷的重量比为65～90:35～10。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述氯化反应产物和尿素的重量比为1:0.25～0.35。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺化反应具体为：将氯化反应产物和尿素混合后升温至165℃～185℃开始反应，温度自然升温至200℃～250℃，然后进行保温反应。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸或硫酸。
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