CN111700950B - 天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片，由舌下片主料及作为辅料的稀释剂、崩解剂和粘合剂组成；舌下片主料由氨酪酸以及枸杞提取物、桑葚提取物、红枣提取物组成；每0.2～0.3g舌下片主料中含有60～70mg的氨酪酸，枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物＝1～5:1～5:1～5的重量比。本发明将氨酪酸与天然来源的药食二用的产品有机组合，利用中医理论综合调节人体入睡时间、睡眠质量以及焦虑情绪的缓解，能降低氨酪酸用量。

Description

天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片

技术领域

本发明属于食品工程学领域，具体涉及一种天然来源的抗焦虑助睡眠的舌下片的制备方法及相应的评价焦虑睡眠水平的方法。

背景技术

当今社会是一个快节奏的社会，很多人都会患有或重或轻的焦虑症。很多人在焦虑症初期时并不重视，到了后面，焦虑症越来越严重；而对于较为严重的焦虑症状，必须要及早治疗，否则会影啊身心健康。焦虑症患者通常担心可怕的事情会发生在他们的身体、家庭、工作及生活上，因此无法控制自已的焦虑情绪而不能放松，进而影响正常的日常生活及工作，此类患者表现出的症状各种各样，如睡眠障碍、易紧张、注意力不集中，或者心悸、胸闷、容易腹泻、肌肉僵硬。

中医辨证为肝郁化火，痰热内扰等热症、实症的失眠症患者更易出现焦虑症状，而焦虑症状的出现又会进一步加重睡眠障碍，使睡眠效率下降，进入恶性循环。现代中医认为“阴平阳秘，精神乃治”，正常的睡眠依赖于人体阴阳平衡、气血充足、脏腑调和、卫阳能入于阴。由于情志所伤、肝火扰神、或饮食不节、宿食停滞化热、实热扰胃、或久病伤阴、阴虚火旺、或劳倦失度、生化乏源、心脾两虚，均使心血不静、心神不安、营卫失和、阴阳失调、阳不入阴而发为不寐；其中情绪因素导致不寐在当今社会占首位。据流行学调查研究显示，失眠的年患病率占普通人群的30％～49％，而在精神卫生机构或初级卫生保健机构高达66％,其已成为困扰5％～10％的人群的首要何題。

长期焦虑，势必会对患者的学习、工作、生活造成影响，通常采用药物治疗，如采用艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、氯硝西泮等苯二氮卓类安眠药，控制患者的焦虑情绪，但药物会产生各种副作用。

舌下片是指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的片剂。舌下片经舌下给药途径优点主要表现在：①舌下黏膜无角化层，药物主要经细胞间途径被吸收，通透性好，渗透路径短，药物可以通过毛细血管直接进入体循环，具备全身给药的条件。②舌下黏膜血管丰富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、积存的唾液多，药物在这里溶解吸收，疗效发挥迅速。据测定，药物从胃肠毛细血管吸收到发挥药效，约需10～20min，而舌下含药从口腔黏膜毛细血管吸收到发挥作用仅需30～60s，比口服快10～20倍。③舌下给药基本途径为肠外途径，可以避开肝脏的首过效应以及胃肠道的破坏和降解，有利于保持药效，提高药物的生物利用度，同时还可以减轻药物对胃肠道和肝脏的毒副作用。④舌下给药途径简单易行，依从性好。使用相应的定量给药装置，可使剂量更为精确，特别适合于吞咽困难患者及老人、儿童等使用。⑤与鼻腔粘膜相比，舌下粘膜不易损伤，而修复功能又强，不易造成粘膜损害，安全性更好。2011年美国食品药品管理局(FDA)批准酒石酸唑吡坦舌下片用于治疗半夜醒后难以再入眠的失眠病症，该药是FDA批准的首个用于治疗此种适应症的药物。此药的应用能有效的改善失眠患者的睡眠质量，从而提高生活质量，在进行食疗抗焦虑助睡眠调节身体状况中，快速起效是一个重要的方法。

目前现有的氨酪酸含片，舌下含服，日服一片(每片含100mg氨酪酸)，为单靶位作用。氨酪酸的用量偏高。

发明内容

本发明要提供的是一种天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片，即，提供了舌下片(舌下片主料)在制备抗焦虑助睡眠药物中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片，舌下片主料由氨酪酸以及枸杞提取物、桑葚提取物、红枣提取物组成；

每0.2～0.3g舌下片主料中含有60～70mg的氨酪酸，枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物＝1～5:1～5:1～5的重量比。

作为本发明的天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片的改进：枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物的优选重量比为3:3:5。

作为本发明的天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片的进一步改进：舌下片由舌下片主料及作为辅料的稀释剂、崩解剂和粘合剂组成。即，按照舌下片的常规制备方法，将舌下片主料、稀释剂、崩解剂和粘合剂4者均匀混合后，压制成片状物。

在本发明中，各项成分均可通过常规的市购方式获得；例如：

枸杞提取物可选用陕西永源生物技术有限公司或者陕西汇能达生物科技有限公司生产的枸杞提取物；

桑葚提取物可选用陕西永源生物科技有限公司生产的桑葚提取物；

红枣提取物可选用可选用陕西永源生物技术有限公司或者西安富高生物科技有限公司生产的红枣提取物。

上述提取物均以植物作为原料，去除不能舌下吸收的植物纤维和大分子物质，活性成分含量高，生物利用度高，易于舌下粘膜吸收。

本发明中的各项成分具有如下功效：

一、枸杞：

味甘，性平，具有养肝，滋肾，润肺的作用。研究表明枸杞多糖具有促进免疫、抗衰老、抗肿瘤、清除自由基、抗疲劳、抗辐射、保肝、生殖功能保护和改善等作用。枸杞色素是存在于枸杞浆果中的各类呈色物质，是枸杞籽的重要生理活性成分。主要包括-胡萝卜素、叶黄素和其他有色物质。枸杞籽色素具有提高人体免疫功能、预防和抑制肿瘤及预防动脉粥样硬化等作用。胡萝卜素是枸杞色素的主要活性成分，具有抗氧化和作为维生素A的合成前体等重要的生理功能。

二、桑葚：

中医认为，味酸甘性寒，无毒，入心、肝、肾经，具有补肾养肝，滋阴养血，乌须黑发，生津润燥，驻颜抗衰、养心安神之功。桑葚色黑带红，中医认为色黑者入肾，色红者入心，因此其具有补肾固精，乌须黑发，养血滋阴，润燥生津，宁心安神等功用。桑椹适用于精血不足，心失所养之心悸健忘，心神不宁，失眠多梦，早醒易惊，急躁易怒等。营养学认为，桑葚味甜带酸，清香可口，营养丰富，含有丰富的葡萄糖、果糖、蛋白质、脂类、醇类、挥发油、芦丁、胡萝卜素、多种氨基酸、维生素以及锌、锰等多种微量元素。

三、红枣

红枣性温、味甘，具益气补血、健脾和胃、袪风功效，对治疗过敏性紫癜、贫血、高血压、急慢性肝炎和肝硬化患者的血清转氨酶增高，以及预防输血反应等均有理想效果；大枣含有三萜类化合物及环磷酸腺苷，有较强的抑癌、抗过敏作用。枣中含有抗疲劳作用的物质，能增强人的耐力，枣还具有减轻毒性物质对肝脏损害的功效。枣中的黄酮类化合物，有镇静降血压的作用。

红枣中含有丰富的维生素C和环-磷酸腺苷，能够促进肌肤细胞的代谢，防止黑色素沉着，让肌肤越来越洁白细滑，达到美白肌肤、祛斑的美容护肤功效。

红枣能够养血安神、滋补脾胃，如果年老体弱的人群经常食用，能增强体质、延缓衰老；若是上班族食用，能增强食欲、缓解紧张情绪；还可有效治疗失眠。

四、氨酪酸(GABA)：

是哺乳类动物中枢神经系统最重要的抑制性神经递质，中枢神经突触部位约有30％-50％都是以其为递质。它与脑内的兴奋性神经递质共同协调大脑的正常功能。是中枢神经系统内典型的抑制性神经递质，神经元释放后可通过突触后抑制减少下一级神经元的兴奋，也可作用于自身受体产生突触前抑制。GABA能神经元多属于中间神经元,主要起突触后抑制性作用。因此，GABA具有抗焦虑、抗惊厥、镇痛作用,以及对下丘脑的调节作用。

早在1994年研究用水浸泡的米胚芽的氨基酸分布时，Takayo等发现经过发酵处理的米胚芽中GABA的积累量很高，达到200～300mg/100g。

本发明天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片是专门为有办公室焦虑兼有睡眠障碍的人群开发的。本发明产品的剂型采用舌下片，粘膜吸收，快速给药，能在短时间发挥有效成分的作用，避免了对肠道的副作用。

本发明舌下片的服用方式为：睡前舌下含服，每次1片，每片舌下片含有60～70mg的氨酪酸。采用舌下含服的方式，食用方法简单，能快速吸收，迅速降低焦虑情绪，快速助睡眠；即能实现使产品快速起效。

本发明还提供了如下的抗焦虑助睡眠产品的自我评价量表，来全面评估焦虑睡眠状况改善效果。

抗焦虑助睡眠产品的自我评价量表，共含有35个自我评定项目(涉及躯体症状、焦虑状况、睡眠与饮食等)；结合中医学的特点，它包含有较广泛的心理、生理症状学内容，从感觉、情绪、思维、行为直至生活习惯、饮食睡眠等均有所涉及。本评价量表具有容量大、反映症状丰富、更能准确刻画被试的自觉症状等特点。

该自我评价量表具有特点：

1)、焦虑睡眠症状自评量表，结合中医学的特点，具有容量大、反映症状丰富、更能准确刻画被试的自觉症状等特点。它包含有较广泛的心理、生理症状学内容，从感觉、情绪、思维、行为直至生活习惯、饮食睡眠等均有所涉及。

2)、它的每一个项目均采取1～5级评分，具体说明如下：

没有：自觉并无该项问题(症状)；

很轻：自觉有该问题，但发生得并不频繁、严重；

中等：自觉有该项症状，其严重程度为轻到中度；

偏重：自觉常有该项症状，其程度为中到严重；

严重：自觉该症状的频度和强度都十分严重。

3)、测验效用评价

本量表用来进行焦虑睡眠状态的自我评价。也可以用以评价抗焦虑助睡眠产品的效果评价。

适用范围

本测验适用对象为成人(16岁以上)。本测验的目的是从感觉、情感、人际关系、饮食睡眠等多种角度，评定一个人是否有焦虑和睡眠问题及其严重程度如何。它对有焦虑心理症状(即有可能处于心理障碍或心理障碍边缘)的人有良好的区分能力。

量表包含的内容

抗焦虑助睡眠自评量表共含35个自我评定项目。测验的3个因子分别为：躯体化、焦虑、睡眠与饮食。

本自评量表具有容量大、反映症状丰富、更能准确刻画被试的自觉症状等特点。它包含有较广泛的精神症状学内容，从感觉、情绪、人际关系、饮食睡眠等均有所涉及。它的内容包括：

(1)躯体化：包括1、3、7、14、17、19、21、22、23、24，共10项。该因子主要反映主观的身体不适感。

(2)焦虑：包括2、5、6、8、11、13、15、16、18、25、26、30、31、32、33、34、35，共17个项目。指在临床上明显与焦虑症状群相联系的精神症状及体验。

(3)反映睡眠及饮食情况：包括4、9、10、12、20、27、28、29共8个项目。

总分项目

(1)总分：35个项目单项分相加之和，能反映其焦虑睡眠程度。

(2)总均分：总分/35，表示从总体情况看，使用量表的自我感觉位于1-5级间的哪一个分值程度上。

(3)阳性项目数：单项分≥2的项目数，表示受评者在多少项目上呈有“病状”。

(4)阴性项目数：单项分＝1的项目数，表示受检者“无症状”的项目有多少。

(5)阳性症状均分：(总分－阴性项目数)/阳性项目数，表示受检者在“有症状”项目中的平均得分。反映受检者自我感觉不佳的项目，其严重程度究竟介于哪个范围。

得分结果，得分症状详解

1、总症状指数

是指总的来看，被试的自我症状评价介于“没有”到“严重”的哪一个水平。自我感觉没有症状记1分，很轻记2分，中等记3分，偏重记4分，严重记5分，将得分加起来，然后判断严重程度。

2、因子分

本量表包括3个因子，每一个因子反映出个体某方面的症状情况，通过因子分可了解症状分布特点。因子分等于组成某一因子的各项总分除以组成某一因子的项目数。当个体在某一因子的得分大于2时，即超出正常均分，则个体在该方面就很有可能有焦虑睡眠方面的问题。

(1)躯体化

主要反映身体不适感，包括心血管、胃肠道、呼吸和其他系统的不适，和头痛、背痛、肌肉酸痛，以及焦虑等躯体不适表现。本自评量表设定躯体化症状自评测定是为了排除由于身体不适引起的焦虑和睡眠障碍。

该量表的得分在10-50分之间。总的说来，得分越高，躯体的不适感越强；得分越低，症状体验越不明显。

(2)焦虑：一般指那些烦躁，坐立不安，神经过敏，紧张以及由此产生的躯体征象，如震颤等。

该分量表的得分在17-85分之间。总的说来，得分越高，焦虑表现越明显。得分越低，越不会导致焦虑。

(3)睡眠、饮食：

一般指那些寝食难安，紧张以及由此产生的躯体征象，睡眠障碍等。

该量表的得分在8-40分之间。总的说来，得分越高，睡眠障碍的表现越明显。

具体如下：

以下表格中列出了有些人可能有的症状或问题，请仔细阅读每一条，然后根据该句话与您自己的实际情况相符合的程度(最近一个星期或现在)，选择一个适当的数字填写在后面的答案框中，自我感觉没有症状记1分，很轻偶然有感觉记2分，一直有感觉但没有影响正常生活记中等3分，一直有感觉并影响正常生活但休息后减轻记偏重4分，严重影响正常生活和工作休息也无法缓解的记5分。

表1

本发明的产品应用中医的调理方法，在补充能抗焦虑助睡眠的氨酪酸的同时应用中医中药优势，选用药食二用的传统中药调理肝郁化火、痰热内扰，多方面作用进行焦虑睡眠障碍的调理。结合本发明的评价量表对焦虑失眠的程度以及食疗效果进行全面的评价。

本发明在氨酪酸的基础上，利用纯天然的枸杞提取物、桑葚提取物、红枣提取物进行复配，产生协同增效的效果。

综上所述，本发明将氨酪酸与天然来源的药食二用的产品有机组合，利用中医理论综合调节人体入睡时间、睡眠质量以及焦虑情绪的缓解，能降低氨酪酸用量。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1、每片舌下片中含有氨酪酸70mg，枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物＝5:3:3的重量比；

以70mg的氨酪酸、75mg的枸杞提取物、45mg的桑葚提取物、45mg的红枣提取物作为每片舌下片的主料；即，主料总重为235mg。

在主料中按照常规的舌下片制备方法，加入适量的辅料进行制备：

将上述舌下片主料、336mg作为稀释剂的乳糖、6mg作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素、6mg作为粘合剂的微晶纤维素、以及约5mg作为粘合剂的10％淀粉浆(0.2g枸橼酸溶于20ml蒸馏水中，加入淀粉2g分散均匀，80～85℃加热糊化得到)均匀混合后，按照常规的片剂药品制备方式制备成厚度约为3mm的药片。

可采用湿法制粒压片法：按配方称取主料、乳糖、微晶纤维素、2/3的低取代羟丙基纤维素均匀混合，加10％淀粉浆制成软材，过16目筛，湿颗粒70℃干燥1h，16目筛整粒，加入剩余的1/3量的低取代羟丙甲纤维素混匀，在6Kg压力下压成直径3mm的片剂即得。

实施例2、每片舌下片中含有氨酪酸70mg，枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物＝2:3:4的重量比；

以70mg的氨酪酸、36.6mg的枸杞提取物、54.9mg的桑葚提取物、73.2mg的红枣提取物作为每片舌下片的主料；即，主料总重为234.7mg。

制备方法参照实施例1。

实施例3、每片舌下片中含有氨酪酸70mg，枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物＝2:5:4的重量比；

以70mg的氨酪酸、30mg的枸杞提取物、75mg的桑葚提取物、60mg的红枣提取物作为每片舌下片的主料；即，主料总重为235mg。

制备方法参照实施例1。

实施例4、每片舌下片中含有氨酪酸70mg，枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物＝3:3:5的重量比；

以70mg的氨酪酸、45mg的枸杞提取物、45mg的桑葚提取物、75mg的红枣提取物作为每片舌下片的主料；即，主料总重为235mg。

制备方法参照实施例1。

实施例5、每片舌下片中含有氨酪酸70mg，枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物＝3:5:5的重量比；

以70mg的氨酪酸、38.1mg的枸杞提取物、63.5mg的桑葚提取物、63.5mg的红枣提取物作为每片舌下片的主料；即，主料总重为235.1mg。

制备方法参照实施例1。

对比例1、以70mg的氨酪酸、90mg的枸杞提取物、75mg的红枣提取物作为每片舌下片的主料；即，主料总重为235mg。

制备方法参照实施例1。

对比例2、以70mg的氨酪酸、桑葚90mg的、75mg的红枣提取物作为每片舌下片的主料；即，主料总重为235mg。

对比例3、以70mg的氨酪酸、82.5mg的枸杞提取物、82.5mg桑葚提取物的作为每片舌下片的主料；即，主料总重为235mg。

制备方法参照实施例1。

实验、抗焦虑助睡眠测试

选择66个志愿者进行试用，年龄30-50岁，女性44人，男性22人，每个测试组分配4位女性，2位男性；

试用前66人进行了抗焦虑助睡眠产品的自评量表进行自我评价，随机进行分组。

将66人分为以下11个组，测试按照每天晚上睡前30分钟服用各测试样品的推荐剂量一粒，按照推荐服用方式服用，

1号组：维生素C组(阴性对照)，推荐量1g/天，吞服；

2号组：氨酪酸组(抗焦虑阳性对照)，推荐量100mg/天，睡前30分钟含服；

3号组：褪黑素胶囊组(入睡障碍阳性对照)，推荐量2.43g/天，吞服；

4号组：实施例1制备所得的舌下片(含氨酪酸70mg)，睡前30分钟含服；

5号组：实施例2制备所得的舌下片(含氨酪酸70mg)，睡前30分钟含服；

6号组：实施例3制备所得的舌下片(含氨酪酸70mg)，睡前30分钟含服；

7号组：实施例4制备所得的舌下片(含氨酪酸70mg)，睡前30分钟含服；

8号组：实施例5制备所得的舌下片(含氨酪酸70mg)，睡前30分钟含服。

9号组：对比例1制备所得的舌下片(含氨酪酸70mg)，睡前30分钟含服。

10号组：对比例2制备所得的舌下片(含氨酪酸70mg)，睡前30分钟含服。

11号组：对比例3制备所得的舌下片(含氨酪酸70mg)，睡前30分钟含服。

连续服用14天，用抗焦虑助睡眠产品的自我评价量表对各测试组使用产品前后的表现进行自我评价，评价入睡时间、睡眠质量、焦虑缓解度改善程度。自评量表测试结果(排除由于疾病引起的失眠)。所得结果如下表2所述。

表2、实验组抗焦虑助睡眠产品的自我评价结果

一、入睡时间评价：

入睡时间用抗焦虑助睡眠自评量表中的4、16、20、34号表现进行评估。得分8分以上有入睡困难，6分以下无入睡障碍。

1号组(维生素C组)经抗焦虑助睡眠自评量表自我评估，6人的各项平均得分为5.83，使用维生素C后平均得分5.17，入睡时间变化为11.32％，变化主要是维生素C的安慰剂效应。

2号组(氨酪酸)使用氨酪酸产品前的平均得分为10.5，使用氨酪酸后的平均得分6.3，入睡时间降低40％，入睡时间的减少的贡献是由于氨酪酸有降低焦虑的作用产生的；

3号组是使用褪黑素组前经抗焦虑助睡眠自评量表测试平均得分在9.55，存在入睡困难，服用褪黑素后，入睡时间降低了44.18％，褪黑素的主要作用就是通过调节脑垂体中松果体的褪黑素的分泌，对生物钟紊乱和倒时差的入睡困难者的缩短入睡时间有明显效果。

4号组～8号组使用由氨酪酸、植物枸杞、桑葚、红枣提取物组合的配方，效果优于或基本等同于2号组。

二、睡眠质量评价

由抗焦虑助睡眠自评量表中的1、3、7、9、12、14、19、21、22、23、24、27、28、29共14项评价指标组成，分数在28分以上存在睡眠质量存在障碍，21分以下不存在睡眠质量问题。

1号(维生素C组)经抗焦虑助睡眠自评量表测评，服用前得分26.83，服用维生素后得分25.33，改善率达5.59％，改善为安慰剂效应；

2号(100mg氨酪酸)服用前测评得分32.33，属于有睡眠障碍，服用氨酪酸后的得分21.99，障碍改善率为31.98％；

3号(褪黑素)服用前测评得分31.67，服用褪黑素后得分21.16，改善率33.18％；

4号组～8号组使用由氨酪酸、植物枸杞、桑葚、红枣提取物组合的配方，效果优于或基本等同于2号组。

三、焦虑状况评价

由抗焦虑助睡眠自评量表中的2、5、6、8、10、11、13、15、17、18、25、26、30、31、32、33、35共17项评价指标组成，分数在34分以上存在焦虑，25.5分以下不存在焦虑状态。

1号(维生素C组)经抗焦虑助睡眠自评量表测评，服用前得分36.5，服用维生素后得分34.83，改善率达4.57％，改善为安慰剂效应；

2号(100mg氨酪酸)服用前测评得分36.83，属于有睡眠障碍，服用氨酪酸后的得分21.18，障碍改善率为42.49％；

3号(褪黑素)服用前测评得分35，服用褪黑素后得分26，改善率25.71％；

4号组～8号组使用由氨酪酸、植物枸杞、桑葚、红枣提取物组合的配方，效果优于或基本等同于2号组。

评估结果表明，阴性对照组有安慰剂效应，氨酪酸的主要作用是降低焦虑程度和提高睡眠质量，本发明的配方不仅有缩短入睡时间，体现在舌下片快速起效的优点，提高睡眠质量和抗焦虑的作用不仅仅来自氨酪酸，还与利用中医综合调理的理念添加的枸杞、桑葚、红枣的脏器综合调理有关。本发明的配方有效降低了氨酪酸的用量。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (2)

1.天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片，其特征是：舌下片主料由氨酪酸以及枸杞提取物、桑葚提取物、红枣提取物组成；

每0.2～0.3g舌下片主料中含有60～70mg的氨酪酸，枸杞提取物：桑葚提取物：红枣提取物的重量比为3:3:5。

2.根据权利要求1所述的天然来源的抗焦虑助睡眠舌下片，其特征是：舌下片由舌下片主料及作为辅料的稀释剂、崩解剂和粘合剂组成。