CN111658693A - 丁香萃取物与其化合物用于制备调控基因表现量的组合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及植物提取物领域，尤其涉及丁香萃取物与其化合物用于制备调控基因表现量的组合物的用途。本发明提供一种丁香萃取物与其化合物用于调控IL‑1β基因、IL‑18基因、IFNG基因、TGF‑β基因、IL‑8基因、IL‑16基因、及/或IL‑23基因表现量的用途，能有效降低会促进发炎反应的相关基因的表现量，并能同时有效提升会抑制发炎反应的相关基因的表现量。其中该丁香萃取物是丁香以水、醇、或醇水混合物的溶剂所萃取而得，且该丁香萃取物含有异鼠李素‑3‑葡萄糖酸甲酯、山奈酚‑3‑葡萄糖酸甲酯、及/或3，3′，4‑三甲基鞣花酸的效性成分。
Description
技术领域
本发明涉及植物提取物领域，尤其涉及丁香萃取物与其化合物用于制备调控基因表现量的组合物的用途。
背景技术
发炎反应为血管系统的组织对致炎因子及局部损伤所发生的防御性反应，主要由组织受到外伤、出血或病原感染等刺激所激发的生理反应，其中包含红肿、发热、疼痛等症状。发炎反应是先天免疫系统为移除有害的刺激或病原体并促进组织修复等的保护措施，通常情况下，发炎反应是有益的，然而，有时发炎反应可能引起人体自身免疫系统的过敏反应，会导致如类风湿性关节炎和红斑狼疮症等免疫系统过敏病症。其中，类固醇、非固醇类抗发炎药物、以及抗组织胺等药物，是目前医药上常用于抑制发炎反应的药物，但该些药物皆有其各自的副作用。
另外，若身体的发炎反应持续性且全身性的发生，免疫细胞会一直不断重复的招募、增殖、分化、迁移等，并持续释放细胞激素引起更多的发炎反应，此种现象称为慢性发炎，而目前已有许多研究证实慢性发炎与动脉硬化、心肌梗塞、糖尿病、阿兹海默症等疾病形成有关。然而，因慢性发炎的机制比急性发炎复杂许多，无法透过上述的单一药物而轻易获得改善，因此目前仅能建议患者通过改善饮食习惯、生活作息等方式来改善慢性发炎的症状。
综合上面所述，为能更有效抗发炎又减轻药物的副作用，开发一种天然成分且能有效达到抗发炎反应的组合物，着实有其必要性。
发明内容
缘此，本发明的一目的在提供一种丁香萃取物用于制备调控介白素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)基因、介白素-18(Interleukin-18，IL-18)基因、干扰素-γ(Interferon-γ，IFNG)基因、乙型转化生长因子(Transforming growth factor β，TGF-β)基因、介白素-8(Interleukin-8，IL-8)基因、介白素-16(Interleukin-16，IL-16)基因、及/或介白素-23(Interleukin-23，IL-23)基因表现量的医药组合物的用途，其中该丁香萃取物是以一溶剂萃取一丁香所获得，该溶剂为水、醇、或醇水混合物。
本发明的另一目的在提供一种医药组合物用于制备调控介白素-1β、介白素-18基因、干扰素-γ基因、乙型转化生长因子基因、介白素-8基因、介白素-16基因、及/或介白素-23基因表现量的药物的用途，其中该医药组合物是一有效剂量的异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、3，3′，4-三甲基鞣花酸、或其任意组合，以及一药学上可接受的载体。
在本发明的一实施例中，该丁香萃取物中包含一异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)、一山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)、一3，3′，4-三甲基鞣花酸(3，3′，4-Trimethylellagic acid)或其任意组合；且该丁香萃取物的浓度至少为0.0055mg/mL。
在本发明的又一实施例中，该溶剂为甲醇或乙醇，且该溶剂与该丁香的液固比为5-25∶1-5，该萃取步骤是在0-50℃进行0.5-3小时。
在本发明的又一实施例中，该异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯或3，3′，4-三甲基鞣花酸是纯化自丁香萃取物；且该医药组合物的浓度至少为10μg/mL。
在本发明的又一实施例中，该医药组合物是抑制介白素-1β基因、介白素-18基因、干扰素-γ基因、介白素-8基因、介白素-16基因、及/或介白素-23基因的表现量；且该医药组合物是促进乙型转化生长因子基因的表现量。
在本发明的另一实施例中，该医药组合物是用于抗发炎反应。
本发明的丁香萃取物以及从中纯化出的化合物异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)、及3，3′，4-三甲基鞣花酸(3，3′，4-Trimethylellagic acid)能有效降低会促进发炎反应的IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因的表现量，并能同时有效提升会抑制发炎反应的TGF-β基因的表现量，且该三种化合物虽已为人所知，但本发明首次揭露其三种化合物具有抗发炎反应的功效。因此，本发明的丁香萃取物以及从中纯化出的化合物异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3，3′，4-三甲基鞣花酸可用于制备抗发炎反应的组合物的用途，且该组合物是一医药品、一食品或一保养品，可通过口服、皮肤涂抹等方式给予一个体。
以下将配合图式进一步说明本发明的实施方式，下述所列举的实施例是用以阐明本发明，并非用以限定本发明的范围，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可做些许更动与润饰，因此本发明的保护范围当视后附的申请专利范围所界定者为准。
附图说明
图1是本发明的一实施例的丁香萃取物降低会促进发炎的IL-1β基因表现量的柱形图；***p值＜0.001；
图2是本发明的一实施例的丁香萃取物降低会促进发炎的TNF-α基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；**p值＜0.01；***p值＜0.001；
图3是本发明的一实施例的丁香萃取物降低会促进发炎的IL-8基因表现量的柱形图；
图4是本发明的一实施例的丁香萃取物降低会促进发炎的IL-23基因表现量的柱形图；
图5是本发明的一实施例的丁香萃取物提升会抑制发炎的TGF-β基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；
图6是本发明的一实施例的丁香萃取物中萃取出的TCI-SA-01的氢光谱图；
图7是本发明的一实施例的丁香萃取物中萃取出的TCI-SA-01的质谱图；
图8是本发明的一实施例的丁香萃取物中萃取出的TCI-SA-02的氢光谱图；
图9是本发明的一实施例的丁香萃取物中萃取出的TCI-SA-02的质谱图；
图10是本发明的一实施例的丁香萃取物中萃取出的TCI-SA-03的氢光谱图；
图11是本发明的一实施例的丁香萃取物中萃取出的TCI-SA-03的质谱图；
图12是本发明的一实施例的丁香萃取物的HPLC指纹图谱；
图13是本发明的一实施例的TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03降低会促进发炎的IL-1β基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；**p值＜0.01；
图14是本发明的一实施例的TCI-SA-01、及TCI-SA-03降低会促进发炎的IL-18基因表现量的柱形图；***p值＜0.001；
图15是本发明的一实施例的TCI-SA-01、及TCI-SA-03降低会促进发炎的IFNG基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；**p值＜0.01；
图16是本发明的一实施例的TCI-SA-01、及TCI-SA-03提升抑制发炎的TGF-β基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；**p值＜0.01；
图17是本发明的一实施例的TCI-SA-01降低会促进发炎的IL-8基因表现量的柱形图；***p值＜0.001；
图18是本发明的一实施例的TCI-SA-01降低会促进发炎的IL-16基因表现量的柱形图；*p值＜0.05；
图19是本发明的一实施例的TCI-SA-01降低会促进发炎的IL-23基因表现量的柱形图；**p值＜0.01。
具体实施方式
本文中所使用数值为近似值，所有实验数据皆表示在20％的范围内，较佳为在10％的范围内，最佳为在5％的范围内。
使用Excel软件进行统计分析。数据以平均值±标准偏差(SD)表示，各组之间的差异以学生t检验(student′s t-test)分析。
丁香(Syzygium aromaticum)是桃金娘科(Myrtaceae)蒲桃属(Syzygium)的常绿乔木，原产于印度尼西亚，其花又名丁子香，干燥后广泛用于烹饪中，为一种食物香料，现已被引种到世界各地的热带地区。丁香数高10至20公尺，叶呈椭圆形、为对生；花初起为白色，后转为绿色，当长到1.5至2公分长时转为红色；果实呈长椭圆形。丁香可用于烹调、作为香烟添加剂、焚香的添加剂、制茶等，其花可作为药用，性温且味辛，可用于治疗胃炎等胃疾，亦可用于治疗烧伤、止痛及解酒。
如本文中所使用的，用语「丁香萃取物」意为丁香与溶剂以1-5∶5-25(w/w)比例经一特定时间与温度萃取而得。
依据本发明，医药品可利用熟习此技艺者所详知的技术而被制造成一适合于非经肠地道(parenterally)或局部地(topically)投药的剂型，这包括，但不限于：注射品(injection)[例如，无菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)]、无菌的粉末(sterile powder)、外部制剂(external preparation)以及类似物。
依据本发明，医药品可进一步包含有一被广泛地使用于药物制造技术的医药上可接受的载剂(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，该医药上可接受的载剂可包含一或多种选自于下列的试剂：溶剂(solvent)、缓冲液(buffer)、乳化剂(emulsifier)、悬浮剂(suspending agent)、分解剂(decomposer)、崩解剂(disintegrating agent)、分散剂(dispersing agent)、黏结剂(binding agent)、赋形剂(excipient)、安定剂(stabilizingagent)、螯合剂(chelating agent)、稀释剂(diluent)、胶凝剂(gelling agent)、防腐剂(preservative)、润湿剂(wetting agent)、润滑剂(lubricant)、吸收延迟剂(absorptiondelaying agent)、脂质体(liposome)以及类似物。有关这些试剂的选用与数量是落在熟习此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
依据本发明，该医药上可接受的载剂包含有一选自于由下列所构成的群组中的溶剂：水、生理盐水(normal saline)、磷酸盐缓冲生理盐水(phosphate buffered saline，PBS)、含有醇的水性溶液(aqueous solution containing alcohol)以及它们的组合。
依据本发明，该医药品可以一选自于由下列所构成的群组中的非经肠道途径(parenteral routes)来投药：皮下注射(subcutaneous injection)、表皮内注射(intraepidermal injection)、皮内注射(intradermal injection)以及病灶内注射(intralesional injection)。
依据本发明，医药品可利用熟习此技艺者所详知的技术而被制造成一适合于局部地施用于皮肤上的外部制剂(external preparation)，这包括，但不限于：乳剂(emulsion)、凝胶(gel)、软膏(ointment)、乳霜(cream)、贴片(patch)、擦剂(liniment)、粉末(powder)、气溶胶(aerosol)、喷雾(spray)、乳液(lotion)、乳浆(serum)、糊剂(paste)、泡沫(foam)、滴剂(drop)、悬浮液(suspension)、油膏(salve)以及绷带(bandage)。
依据本发明，该外部制剂是通过将本发明的医药品与一为熟习此项技艺者所详知的基底(base)相混合而被制备。
依据本发明，该基底可包含有一或多种选自于下列的添加剂(additives)：水、醇(alcohols)、甘醇(glycol)、碳氢化合物(hydrocarbons)[诸如石油胶(petroleum，jelly)以及白凡士林(white petrolatum，)]、蜡(wax)[诸如石蜡(paraffin)以及黄蜡(yellowwax)]、保存剂(preserving agents)、抗氧化剂(antioxidants)、界面活性剂(surfactants)、吸收增强剂(absorption enhancers)、安定剂(stabilizing agents)、胶凝剂(gelling agents)[诸如卡波普
微结晶纤维素(microcrystalline cellulose)以及羧基甲基纤维素(carboxymethylcellulose)]、活性剂(active agents)、保湿剂(humectants)、气味吸收剂(odor absorbers)、香料(fragrances)、pH调整剂(pH adjusting agents)、螯合剂(chelating agents)、乳化剂(emulsifiers)、闭塞剂(occlusive agents)、软化剂(emollients)、增稠剂(thickeners)、助溶剂(solubilizing agents)、渗透增强剂(penetration enhancers)、抗刺激剂(anti-irritants)、着色剂(colorants)以及推进剂(propellants)等。有关这些添加剂的选用与数量是落在熟习此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
依据本发明，保养品可进一步包含有一被广泛地使用于保养品制造技术的可接受的佐剂(acceptable adjuvant)。例如，该可接受的佐剂可包含有一或多种选自于下列的试剂：溶剂、胶凝剂、活性剂、防腐剂、抗氧化剂、遮蔽剂(screening agent)、螯合剂、界面活性剂、染色试剂(coloring agent)、增稠剂(thickening agent)、填料(filler)、香料以及气味吸收剂。有关这些试剂的选用与数量是落在熟习此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
依据本发明，保养品可利用熟习此技艺者所详知的技术而被制造成一适合于护肤(skincare)或化妆(makeup)的形式，这包括，但不限于：水性溶液(aqueous solution)、水-醇溶液(aqueous-alcohol solution)或油性溶液(oily solution)、呈水包油型(oil-in-water type)、油包水型(water-in-oil type)或复合型的乳剂、凝胶、软膏、乳霜、面膜(mask)、贴片、贴布(pack)、擦剂、粉末、气溶胶、喷雾、乳液、乳浆、糊剂、泡沫、分散液、滴剂、慕斯(mousse)、防晒油(sunblock)、化妆水(tonic water)、粉底(foundation)、卸妆产品(makeup remover products)、肥皂(soap)以及其他身体清洁产品(body cleansingproducts)等。
依据本发明，保养品亦可与一或多种选自于下列的已知活性的外用剂(externaluse agents)一起合并使用：美白剂(whitening agents)[诸如维生素A酸(tretinoin)、儿茶素(catechin)、曲酸、熊果苷以及维生素C]、保湿剂、杀菌剂(bactericides)、紫外线吸收剂(ultraviolet absorbers)、植物萃取物(plant extracts)[诸如芦荟萃取物(aloeextract)]、皮肤营养剂(skin nutrients)、麻醉剂(anesthetics)、抗痘剂(anti-acneagents)、止痒剂(antipruritics)、止痛剂(analgesics)、抗皮肤炎剂(antidermatitisagents)、抗过角化剂(antihyperkeratolytic agents)、抗干皮肤剂(anti-dry skinagents)、抗汗剂(antipsoriatic agents)、抗老化剂(antiaging agents)、抗皱剂(antiwrinkle agents)、抗皮脂溢出剂(antiseborrheic agents)、伤口治疗剂(wound-healing agents)、皮质类固醇(corticosteroids)以及激素(hormones)。有关这些外用剂的选用与数量是落在熟习此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
依据本发明，食品产品可被当作食品添加物(food additive)，通过习知方法于原料制备时添加，或是于食品的制作过程中添加，而与任一种可食性材料配制成供人类与非人类动物摄食的食品产品。
依据本发明，食品产品的种类包括但不限于：饮料(beverages)、发酵食品(fermented foods)、烘培产品(bakery products)、健康食品(health foods)以及膳食补充品(dietary supplements)。
本发明提供一种丁香萃取物与其化合物用于制备抗发炎反应的组合物的用途，本发明的丁香萃取物与纯化自其中的异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3，3′，4-三甲基鞣花酸，可用于降低会促进发炎反应的IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因的表现量，并能同时有效提升会抑制发炎反应的TGF-β基因的表现量。
同时，本发明用于制备抗发炎反应的组合物，亦可包含一有效量的选自于丁香萃取物、异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、3，3′，4-三甲基鞣花酸中任一项，及一医药上可接受的载体，且该组合物是一医药品、一食品或一保养品。
以下将详细说明本发明的丁香萃取物的详细萃取方法；异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3，3′，4-三甲基鞣花酸自丁香萃取物中纯化的详细方法；以及该三种化合物调控人类单核球细胞中IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、IL-8基因、TGF-β基因、IL-16基因、及IL-23基因表现量的测试，以证实该本发明的丁香萃取物与纯化自其中的异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3，3′，4-三甲基鞣花酸能有效降低会促进发炎反应的基因的表现量，并能同时有效提升会抑制发炎反应的基因的表现量。
化学分析材料
正己烷(n-hexane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、丙酮(acetone)、甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、正丁醇(n-butanol)、乙腈(acetonitrile)、氯仿-d1(氘化程度99.5％)、甲醇-d6(氘化程度99.5％)、重水(deuterium oxide，氘化程度大于99.8％)、及二甲基亚砜-d6(dimethyl sulfoxide-d6，氘化程度＞99.9％)购自中国台湾默克公司。
化学分析仪器
化合物的分离是利用管柱层析法(Column chromatography)及薄层层析法(Thinlayer chromatography，TLC)。中压液相层析(Medium pressure liquid chromatography，MPLC)系统为
Rf+(Teledyne ISCO)；管柱是选用自Sephadex LH-20(AmershamBiosciences)、Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical)、Merck Kieselgel 60(40-63μm，Art.9385)、及Merck
RP-18(40-63um，Art.0250)。高效液相层析(HighPerformance Liquid Chromatography，HPLC)系统装配Hitachi L-2310系列泵、HitachiL-2420 UV-VIS侦测器(侦测波长为200nm至380nm)、及D-2000Elite资料处理软件；管柱是选用自分析级
HS C18(250×4.6mm，5μm；SUPELCO)与Mightysil RP-18GP 250(250×4.6mm，5μm；Kanto Chemical)，以及半制备级
HS C18(250×10.0mm，5μm；SUPELCO)与制备级
HS C18(250×21.0mm，5μm；SUPELCO)。层析系统配备紫外灯UVP UVGL-25(波长为254nm及365nm)。薄层层析片是涂覆硅胶60 F254(0.25mm；Merck)或RP-18 F254S(0.25mm；Merck)的铝片。
化合物的化学结构是以质谱法(Mass spectrometry，MS)及核磁共振光谱法(Nuclear magnetic resonance spectrometry，NMR)进行分析。具体而言，使用二维离子阱串联傅立叶变换质谱(Bruker amaZon SL system)及电喷洒离子化串联质谱(ESI-MS/MS，Thermo Scientific Orbitrap Elite system)；并使用400MHz Varian 400 FT-NMR取得一维与二维NMR光谱，以δ表示化学位移(Chemical shift)，其中单位为ppm；以四甲基硅烷(Tetramethylsilane，TMS)作为内部标准品；偶合常数(J)以Hz为单位，并以s窗体峰(Singlet)，d表二重峰(Doublet)，t表三重峰(Triplet)，q表四重峰(Quartet)，p表五重峰，m表多重峰(Multiplet)，brs则表宽峰。
依据本发明，有关混合物的化学分离及化学结构分析的操作程序与参数条件等是落在熟习此项技术的人士的专业素养与例行技术范畴内。
实施例1 本发明的丁香萃取物的制备方法
在本发明一实施例中，将丁香花蕾与水、醇、或醇水混合物的萃取溶剂以1-5∶5-25的液固比混合，萃取溶剂较佳为30-70％的乙醇，均质后在溶剂中以0-50℃进行萃取0.5-3小时后，再以400mesh的滤网过滤获得滤液。最后，将该滤液于30-60℃进行减压浓缩，得到本发明的丁香萃取物。
实施例2 分离本发明的丁香萃取物中具抗发炎活性的效性物质
本发明实施例为分离本发明的丁香萃取物中活性成分，先将该丁香萃取物以梯度浓度的甲醇进行管柱层析，并测试各层萃取物调控细胞介质相关基因表现量的功效。首先，取2L实施例1中所述的滤液(即为丁香萃取物原液)，于30-60℃进行减压浓缩至总体积剩500mL后的浓缩液即为本发明丁香萃取物，以大孔树脂(Diaion HP-20，100cm x 8cm)进行管柱层析，梯度由水至甲醇，共得到5个分层分别为分层1为0％甲醇、分层2为20％甲醇、分层3为40％甲醇、分层4为60％甲醇、及分层5为100％甲醇。
接着，以人类单核球细胞THP-1(购自美国典型培养物保藏中心ATCC，编号TIB202)分别测试分层1、分层2、分层3、分层4、及分层5调控细胞介质相关基因表现量的功效，其中以革兰氏阳性菌的内毒素(Lipopolysaccharides，LPS)作为抗原，诱导THP-1细胞产生免疫反应。首先，将1.5x105个THP-1细胞培养于6孔培养盘的每孔中，于37℃培养16-18小时，接着将细胞分成以下九组：(1)仅加入细胞培养液的空白控制组、(2)仅加入LPS的正控制组、(3)加入0.25mg/mL本发明的丁香萃取物原液的比较组、(4)加入0.25mg/mL本发明的丁香萃取物的比较组、(5)加入0.1315mg/mL分层1的实验组、(6)加入0.03mg/mL分层2的实验组、(7)加入0.056mg/mL分层3的实验组、(8)加入0.026mg/mL分层4的实验组、及(9)加入0.0055mg/mL分层5的实验组，并将该些组别的细胞分别于37℃下作用24小时后，测试各组THP-1细胞中细胞介质相关基因的表现量。首先，将THP-1细胞以细胞裂解液(RB buffer，购自Geanaid公司，中国台湾，Cat No.RBD300)回收细胞后，使用RNA萃取试剂套组(购自Geneaid公司，中国台湾，Cat No.RBD300)分别收集该九组细胞内的RNA，接着利用
III反转录酶(购自Invitrogene公司，美国，编号18080-051)以2000ng的萃取RNA为模板并以引物产生mRNA反转录的相应cDNA产物，接着利用ABI StepOnePlusTM Real-Time PCR system(Thermo Fisher Scientific公司，美国)，以及KAPA SYBR FAST(购自Sigma公司，美国，编号38220000000)将两组反转录后产物分别以表1的组合引物进行定量实时反转录聚合酶连锁反应(Quantitative real-time everse transcriptionpolymerase chain reaction)试验，条件为95℃反应1秒，60℃反应20秒，总共40个循环。用以定量IL-1β基因、TNF-α基因、IL-8基因、IL-23基因、及TGF-β基因的mRNA表现量，其中定量数值是取由阈值循环数(Ct)，而目标基因的mRNA相对量是推导自方程式2-ΔCt，其中ΔCt＝Ct目标基因-CtTBP(TATA结合蛋白，TATA-binding protein)，再利用Excel软件决定变异系数与是否在统计上具有显着差异(*p值＜0.05；**p值＜0.01；***p值＜0.001)。
表1、定量实时反转录聚合酶连锁反应的组合引物
本发明的丁香萃取物的分层1、分层2、分层3、分层4、及分层5降低会促进发炎的IL-1β基因表现量的实验结果如图1所示，其中可得知相较于正控制组，分层1、分层2及分层5皆能显着地降低IL-1β基因的表现量，且又以分层5所降低的比例最高；该5种分层降低会促进发炎的TNF-α基因表现量的实验结果如图2所示，其中可得知相较于正控制组，本发明的丁香萃取物浓缩液、分层2、分层3、及分层5皆能显着地降低TNF-α基因的表现量，且又以分层5所降低的比例最高；该5种分层降低会促进发炎的IL-8基因表现量的实验结果如图3所示，其中可见分层5相较于正控制组及其他分层明显降低最多IL-8基因的表现量；该5种分层降低会促进发炎的IL-23基因表现量的实验结果如图4所示，其中可得知分层1、分层2、及分层5明显较其他组降低较多IL-23基因的表现量；该5种分层提升会抑制发炎的TGF-β基因表现量的实验结果如图5所示，其中可得知分层3、分层4、及分层5皆可提升TGF-β基因的表现量，且分层5能显着提高该基因的表现量。由该些结果可知本发明的丁香萃取物确实具有降低促发炎相关的细胞介质基因表现量、以及提升抗发炎相关的细胞介质基因表现量的功效，能够用于制备抗发炎的组合物的用途，其中又以萃取物的分层5具有最佳的功效。因此，接着将进一步自分层5中分离萃取其中的活性物质，并进行分析。
接着，依据生物活性导引分离方法(Bioassay guided fractionation)追踪该分层5中的效性物质。首先，将分层5以Silica gel进行管柱层析，线性梯度由100％正己烷至100％乙酸乙酯，再由100％乙酸乙酯至100％甲醇，接着再经薄层色层分析后共得到13个次分层。其中将次分层11以RP-HPLC进行纯化，其中冲提液为以1∶1比例混合的甲醇与水混合液，并分别得到化合物TCI-SA-01及化合物TCI-SA-02。
另外，将次分层10以RP-HPLC纯化，其中冲提液为以9∶11比例混合的甲醇与水混合液，并得到化合物TCI-SA-03。
TCI-SA-01经1H与ESI MS分析其化学结构后，确认此化合物为异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)。其中该化合物的氢-核磁共振图谱(图6)数据为：7.93(1H，H-6′)，7.52(1H，H-2′)，6.89(1H，H-3′)，6.39(1H，H-8)，6.20(1H，H-6)，5.39(1H，H-1″)，3.95(3H，OMe)，3.85-3.40(glycidic protons)，3.61(3H，methyl ester)；该化合物的ESI-MS(+)(图7)数据为：529(M+23)。
TCI-SA-02经1H与ESI MS分析其化学结构后，确认此化合物为山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)。其中该化合物的氢-核磁共振图谱(图8)数据为：8.00(2H，H-2′，6′)，6.86(1H，H-3′，5′)，6.39(1H，H-8)，6.20(1H，H-6)，5.23(1H，H-1″)，3.80-3.40(4H，glycidic protons)，3.64(3H，methyl ester)；该化合物的ESI-MS(+)(图9)数据为：499(M+23)。
TCI-SA-03经1H与ESI MS分析其化学结构后，确认此化合物为3，3′，4-三甲基鞣花酸(3，3′，4-Trimethylellagic acid)。其中该化合物的氢-核磁共振图谱(图10)数据为：7.68(1H，H-2)，7.63(1H，H-2′)，4.18(3H，OMe)，4.12(3H，OMe)，4.08(3H，OMe)；该化合物的ESI-MS(-)(图11)数据为：343(M-1)。
通过质谱仪与核磁共振光谱仪等分析确定化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03的化学结构，其名称及结构式如下表2所示。
表2.化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03的化学结构式
实施例3 本发明的丁香萃取物中效性成分TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03调控IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、TGF-β基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因表现量的功效
本发明实施例为测试从本发明的丁香萃取物中分离出的化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03具有降低促发炎相关的细胞介质基因表现量、以及提升抗发炎相关的细胞介质基因表现量的功效，以THP-1细胞分别进行该三种化合物调控细胞介质相关基因表现量的测试，其中以革兰氏阳性菌的内毒素作为抗原，诱导THP-1细胞产生免疫反应。首先，将1.5x105个THP-1细胞培养于6孔培养盘的每孔中，于37℃培养16-18小时，接着将细胞分成以下五组：(1)仅加入细胞培养液的空白控制组、(2)仅加入LPS的正控制组、(3)加入10μg/mL的TCI-SA-01的实验组、(4)加入10μg/mL的TCI-SA-02的实验组、及(5)加入10μg/mL的TCI-SA-03的实验组，并将该些组别的细胞分别于37℃下作用3小时或6小时后，测试各组THP-1细胞中细胞介质相关基因的表现量。首先，将THP-1细胞以细胞裂解液(RB buffer，购自Geanaid公司，中国台湾，Cat No.RBD300)回收细胞后，使用RNA萃取试剂套组(购自Geneaid公司，中国台湾，Cat No.RBD300)分别收集该五组细胞内的RNA，接着利用
III反转录酶(购自Invitrogene公司，美国，编号18080-051)以2000ng的萃取RNA为模板并以引物产生mRNA反转录的相应cDNA产物，接着利用ABI StepOnePlusTMReal-Time PCR system(Thermo Fisher Scientific公司，美国)，以及KAPA SYBR FAST(购自Sigma公司，美国，编号38220000000)将两组反转录后产物分别以表1及表3的组合引物进行定量实时反转录聚合酶连锁反应(Quantitative real-time everse transcriptionpolymerase chain reaction)试验，条件为95℃反应1秒，60℃反应20秒，总共40个循环。用以定量IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、TGF-β基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因的mRNA表现量，其中定量数值是取由阈值循环数(Ct)，而目标基因的mRNA相对量是推导自方程式2-ΔCt，其中ΔCt＝Ct目标基因-CtTBP(TATA结合蛋白，TATA-binding protein)，再利用Excel软件决定变异系数与是否在统计上具有显着差异(*p值＜0.05；**p值＜0.01；***p值＜0.001)。
表3、定量实时反转录聚合酶连锁反应的组合引物
从本发明的丁香萃取物中纯化出的化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03降低会促进发炎的IL-1β基因表现量的实验结果如图13所示，其中可得知相较于正控制组，经TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03作用6小时后，皆能显着地降低IL-1β基因的表现量，且又以TCI-SA-01所降低的比例最高；TCI-SA-01及TCI-SA-03降低会促进发炎的IL-18基因表现量的实验结果如图14所示，其中可得知相较于正控制组，经TCI-SA-01、及TCI-SA-03作用6小时后，皆能显着地降低IL-18基因的表现量，且又以TCI-SA-01所降低的比例最高；TCI-SA-01及TCI-SA-03降低会促进发炎的IFNG基因表现量的实验结果如图15所示，其中可得知相较于正控制组，经TCI-SA-01、及TCI-SA-03作用3小时后，能显着地降低IFNG基因的表现量，且又以TCI-SA-01所降低的比例最高；该3种化合物提升会抑制发炎TGF-β基因表现量的实验结果如图16所示，其中可得知相较于正控制组，经TCI-SA-03作用3小时后，能显着地提升TGF-β基因的表现量(图16左侧)；经TCI-SA-01、及TCI-SA-03作用6小时后，皆能显着地提升TGF-β基因的表现量，且又以TCI-SA-03所提升的比例最高(图16右侧)；TCI-SA-01降低会促进发炎的IL-8基因表现量的实验结果如图17所示，其中可得知相较于正控制组，经TCI-SA-01作用6小时后，能显着地降低IL-8基因的表现量；TCI-SA-01降低会促进发炎的IL-16基因表现量的实验结果如图18所示，其中可得知相较于正控制组，经TCI-SA-01作用6小时后，能显着地降低IL-16基因的表现量；TCI-SA-01降低会促进发炎的IL-23基因表现量的实验结果如图19所示，其中可得知相较于正控制组，经TCI-SA-01作用6小时后，能显着地降低IL-23基因的表现量。由该些结果可知从本发明的丁香萃取物中纯化出的化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03皆具有降低促发炎相关的细胞介质基因表现量、以及提升抗发炎相关的细胞介质基因表现量的功效，能够用于制备抗发炎的组合物的用途，且本发明中首次揭露该三种已为人所知的化合物具有抗发炎的功效。
综上所述，本发明的丁香萃取物以及从中纯化出的化合物异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)、及3，3′，4-三甲基鞣花酸(3，3′，4-Trimethylellagic acid)能有效降低会促进发炎反应的IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因的表现量，并能同时有效提升会抑制发炎反应的TGF-β基因的表现量，且该三种化合物虽已为人所知，但本发明首次揭露其三种化合物具有抗发炎反应的功效。因此，本发明的丁香萃取物以及从中纯化出的化合物异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3，3′，4-三甲基鞣花酸可用于制备抗发炎反应的组合物的用途，且该组合物是一医药品、一食品或一保养品，可通过口服、皮肤涂抹等方式给予一个体。
Claims (10)
1.一种丁香萃取物用于制备调控介白素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)基因、介白素-18(Interleukin-18，IL-18)基因、干扰素-γ(Interferon-γ，IFNG)基因、乙型转化生长因子(Transforming growth factor β，TGF-β)基因、介白素-8(Interleukin-8，IL-8)基因、介白素-16(Interleukin-16，IL-16)基因、及/或介白素-23(Interleukin-23，IL-23)基因表现量的医药组合物的用途，其中所述丁香萃取物是以一溶剂萃取一丁香所获得，所述溶剂为水、醇、或醇水混合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述丁香萃取物中包含一异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)、一山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6″-methyl ester)、一3，3′，4-三甲基鞣花酸(3，3′，4-Trimethylellagic acid)或其任意组合。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述溶剂为甲醇或乙醇，且所述溶剂与所述丁香的液固比为5-25∶1-5，所述萃取步骤是在0-50℃进行0.5-3小时。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述丁香萃取物的浓度至少为0.0055mg/mL。
5.一种医药组合物用于制备调控介白素-1β、介白素-18基因、干扰素-γ基因、乙型转化生长因子基因、介白素-8基因、介白素-16基因、及/或介白素-23基因表现量的药物的用途，其中所述医药组合物是一有效剂量的异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、3，3′，4-三甲基鞣花酸、或其任意组合，以及一药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述异鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯或3，3′，4-三甲基鞣花酸是纯化自丁香萃取物。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述医药组合物的浓度至少为10μg/mL。
8.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述医药组合物是抑制介白素-1β基因、介白素-18基因、干扰素-γ基因、介白素-8基因、介白素-16基因、及/或介白素-23基因的表现量。
9.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述医药组合物是促进乙型转化生长因子基因的表现量。
10.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述医药组合物是用于抗发炎反应。
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