TW202033210A - 丁香萃取物與其化合物用於調控ＩＬ－１β基因、ＩＬ－１８基因、ＩＦＮＧ基因、ＴＧＦ－β基因、ＩＬ－８基因、ＩＬ－１６基因、及／或ＩＬ－２３基因表現量的用途 - Google Patents

丁香萃取物與其化合物用於調控ＩＬ－１β基因、ＩＬ－１８基因、ＩＦＮＧ基因、ＴＧＦ－β基因、ＩＬ－８基因、ＩＬ－１６基因、及／或ＩＬ－２３基因表現量的用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種丁香萃取物與其化合物用於調控IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、TGF-β基因、IL-8基因、IL-16基因、及/或IL-23基因表現量的用途，能有效降低會促進發炎反應之相關基因的表現量，並能同時有效提升會抑制發炎反應之相關基因的表現量。其中該丁香萃取物係丁香以水、醇、或醇水混合物之溶劑所萃取而得，且該丁香萃取物含有異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及/或3,3',4-三甲基鞣花酸之效性成分。

Description

丁香萃取物與其化合物用於調控IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、TGF-β基因、IL-8基因、IL-16基因、及/或IL-23基因表現量的用途
本發明係關於一丁香萃取物與其化合物的用途，尤其是一種丁香萃取物與其化合物用於調控IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、TGF-β基因、IL-8基因、IL-16基因、及/或IL-23基因表現量的用途，其中該化合物係異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、及/或3,3',4-三甲基鞣花酸(3,3',4-Trimethylellagic acid)。
發炎反應為血管系統之組織對致炎因子及局部損傷所發生的防禦性反應，主要由組織受到外傷、出血或病原感染等刺激所激發之生理反應，其中包含紅腫、發熱、疼痛等症狀。發炎反應是先天免疫系統為移除有害之刺激或病原體並促進組織修復等的保護措施，通常情況下，發炎反應是有益的，然而，有時發炎反應可能引起人體自身免疫系統的過敏反應，會導致如類風濕性關節炎和紅斑狼瘡症等免疫系統過敏病症。其中，類固醇、非固醇類抗發炎藥物、以及抗組織胺等藥物，係目前醫藥上常用於抑制發炎反應之藥物，但該些藥物皆有其各自之副作用。
另外，若身體的發炎反應持續性且全身性的發生，免疫細胞會一直不斷重複的招募、增殖、分化、遷移等，並持續釋放細胞激素引起更多的發炎反應，此種現象稱為慢性發炎，而目前已有許多研究證實慢性發炎與動脈硬化、心肌梗塞、糖尿病、阿茲海默症等疾病形成有關。然而，因慢性發炎的機制比急性發炎複雜許多，無法透過上述之單一藥物而輕易獲得改善，因此目前僅能建議患者藉由改善飲食習慣、生活作息等方式來改善慢性發炎的症狀。
綜合上面所述，為能更有效抗發炎又減輕藥物的副作用，開發一種天然成分且能有效達到抗發炎反應的組合物，著實有其必要性。
緣此，本發明之一目的在提供一種丁香萃取物用於製備調控介白素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)基因、介白素-18(Interleukin-18,IL-18)基因、干擾素-γ(Interferon-γ,IFNG)基因、乙型轉化生長因子(Transforming growth factor β,TGF-β)基因、介白素-8(Interleukin-8,IL-8)基因、介白素-16(Interleukin-16,IL-16)基因、及/或介白素-23(Interleukin-23,IL-23)基因表現量之醫藥組合物的用途，其中該丁香萃取物係以一溶劑萃取一丁香所獲得，該溶劑為水、醇、或醇水混合物。
本發明之另一目的在提供一種醫藥組合物用於製備調控介白素-1β、介白素-18基因、干擾素-γ基因、乙型轉化生長因子基因、介白素-8基因、介白素-16基因、及/或介白素-23基因表現量之藥物的用途，其中該醫藥組成物係一有效劑量之異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、3,3',4-三甲基鞣花酸、或其任意組合，以及一藥學上可接受之載體。
在本發明之一實施例中，該丁香萃取物中包含一異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、一山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、一3,3',4-三甲基鞣花酸 (3,3',4-Trimethylellagic acid)或其任意組合；且該丁香萃取物之濃度至少為0.0055mg/mL。
在本發明之又一實施例中，該溶劑為甲醇或乙醇，且該溶劑與該丁香之液固比為5-25：1-5，該萃取步驟係在0-50℃進行0.5-3小時。
在本發明之又一實施例中，該異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯或3,3',4-三甲基鞣花酸係純化自丁香萃取物；且該醫藥組合物之濃度至少為10μg/mL。
在本發明之又一實施例中，該醫藥組合物係抑制介白素-1β基因、介白素-18基因、干擾素-γ基因、介白素-8基因、介白素-16基因、及/或介白素-23基因之表現量；且該醫藥組合物係促進乙型轉化生長因子基因之表現量。
在本發明之另一實施例中，該醫藥組合物係用於抗發炎反應。
本發明之丁香萃取物以及從中純化出之化合物異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、及3,3',4-三甲基鞣花酸(3,3',4-Trimethylellagic acid)能有效降低會促進發炎反應之IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因的表現量，並能同時有效提升會抑制發炎反應之TGF-β基因的表現量，且該三種化合物雖已為人所知，但本發明首次揭露其三種化合物具有抗發炎反應之功效。因此，本發明之丁香萃取物以及從中純化出之化合物異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3,3',4-三甲基鞣花酸可用於製備抗發炎反應之組合物的用途，且該組合物是一醫藥品、一食品或一保養品，可藉由口服、皮膚塗抹等方式給予一個體。
以下將配合圖式進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在 不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1係為本發明之一實施例的丁香萃取物降低會促進發炎之IL-1β基因表現量的長條圖。***p值<0.001。
圖2係為本發明之一實施例的丁香萃取物降低會促進發炎之TNF-α基因表現量的長條圖。*p值<0.05；**p值<0.01；***p值<0.001。
圖3係為本發明之一實施例的丁香萃取物降低會促進發炎之IL-8基因表現量的長條圖。
圖4係為本發明之一實施例的丁香萃取物降低會促進發炎之IL-23基因表現量的長條圖。
圖5係為本發明之一實施例的丁香萃取物提升會抑制發炎之TGF-β基因表現量的長條圖。*p值<0.05。
圖6係為本發明之一實施例的丁香萃取物中萃取出之TCI-SA-01之氫光譜圖。
圖7係為本發明之一實施例的丁香萃取物中萃取出之TCI-SA-01之質譜圖。
圖8係為本發明之一實施例的丁香萃取物中萃取出之TCI-SA-02之氫光譜圖。
圖9係為本發明之一實施例的丁香萃取物中萃取出之TCI-SA-02之質譜圖。
圖10係為本發明之一實施例的丁香萃取物中萃取出之TCI-SA-03之氫光譜圖。
圖11係為本發明之一實施例的丁香萃取物中萃取出之TCI-SA-03之質譜圖。
圖12係為本發明之一實施例的丁香萃取物之HPLC指紋圖譜。
圖13係為本發明之一實施例的TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03降低會促進發炎之IL-1β基因表現量的長條圖。*p值<0.05；**p值<0.01。
圖14係為本發明之一實施例的TCI-SA-01、及TCI-SA-03降低會促進發炎之IL-18基因表現量的長條圖。***p值<0.001。
圖15係為本發明之一實施例的TCI-SA-01、及TCI-SA-03降低會促進發炎之IFNG基因表現量的長條圖。*p值<0.05；**p值<0.01。
圖16係為本發明之一實施例的TCI-SA-01、及TCI-SA-03提升抑制發炎之TGF-β基因表現量的長條圖。*p值<0.05；**p值<0.01。
圖17係為本發明之一實施例的TCI-SA-01降低會促進發炎之IL-8基因表現量的長條圖。***p值<0.001。
圖18係為本發明之一實施例的TCI-SA-01降低會促進發炎之IL-16基因表現量的長條圖。*p值<0.05。
圖19係為本發明之一實施例的TCI-SA-01降低會促進發炎之IL-23基因表現量的長條圖。**p值<0.01。
本文中所使用數值為近似值，所有實驗數據皆表示在20%的範圍內，較佳為在10%的範圍內，最佳為在5%的範圍內。
使用Excel軟體進行統計分析。數據以平均值±標準差(SD)表示，各組之間的差異以學生t檢驗(student's t-test)分析。
丁香(Syzygium aromaticum)係桃金孃科(Myrtaceae)蒲桃屬(Syzygium)之常綠喬木，原產於印度尼西亞，其花又名丁子香，乾燥後廣泛用 於烹飪中，為一種食物香料，現已被引種到世界各地的熱帶地區。丁香數高10至20公尺，葉呈橢圓形、為對生；花初起為白色，後轉為綠色，當長到1.5至2公分長時轉為紅色；果實呈長橢圓形。丁香可用於烹調、作為香菸添加劑、焚香的添加劑、制茶等，其花可作為藥用，性溫且味辛，可用於治療胃炎等胃疾，亦可用於治療燒傷、止痛及解酒。
如本文中所使用的，用語「丁香萃取物」意為丁香與溶劑以1-5：5-25(w/w)比例經一特定時間與溫度萃取而得。
依據本發明，醫藥品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於非經腸道地(parenterally)或局部地(topically)投藥的劑型，這包括，但不限於：注射品(injection)[例如，無菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)]、無菌的粉末(sterile powder)、外部製劑(external preparation)以及類似之物。
依據本發明，醫藥品可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之醫藥上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，該醫藥上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)、緩衝液(buffer)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、崩解劑(disintegrating agent)、分散劑(dispersing agent)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑(preservative)、潤濕劑(wetting agent)、潤滑劑(lubricant)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，該醫藥上可接受的載劑包含有一選自於由下列所構成之群組中的溶劑：水、生理鹽水(normal saline)、磷酸鹽緩衝生理鹽水 (phosphate buffered saline,PBS)、含有醇的水性溶液(aqueous solution containing alcohol)以及它們的組合。
依據本發明，該醫藥品可以一選自於由下列所構成之群組中的非經腸道途徑(parenteral routes)來投藥：皮下注射(subcutaneous injection)、表皮內注射(intraepidermal injection)、皮內注射(intradermal injection)以及病灶內注射(intralesional injection)。
依據本發明，醫藥品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於局部地施用於皮膚上的外部製劑(external preparation)，這包括，但不限於：乳劑(emulsion)、凝膠(gel)、軟膏(ointment)、乳霜(cream)、貼片(patch)、擦劑(liniment)、粉末(powder)、氣溶膠(aerosol)、噴霧(spray)、乳液(lotion)、乳漿(serum)、糊劑(paste)、泡沫(foam)、滴劑(drop)、懸浮液(suspension)、油膏(salve)以及繃帶(bandage)。
依據本發明，該外部製劑是藉由將本發明的醫藥品與一為熟習此項技藝者所詳知的基底(base)相混合而被製備。
依據本發明，該基底可包含有一或多種選自於下列的添加劑(additives)：水、醇(alcohols)、甘醇(glycol)、碳氫化合物(hydrocarbons)[諸如石油膠(petroleum,jelly)以及白凡士林(white petrolatum,)]、蠟(wax)[諸如石蠟(paraffin)以及黃蠟(yellow wax)]、保存劑(preserving agents)、抗氧化劑(antioxidants)、界面活性劑(surfactants)、吸收增強劑(absorption enhancers)、安定劑(stabilizing agents)、膠凝劑(gelling agents)[諸如卡波普®974P(carbopol®974P)、微結晶纖維素(microcrystalline cellulose)以及羧基甲基纖維素(carboxymethylcellulose)]、活性劑(active agents)、保濕劑(humectants)、氣味吸收劑(odor absorbers)、香料(fragrances)、pH調整劑(pH adjusting agents)、螯合劑(chelating agents)、乳化劑(emulsifiers)、閉塞劑(occlusive agents)、軟化劑(emollients)、增稠劑(thickeners)、助溶劑(solubilizing agents)、滲透增強劑 (penetration enhancers)、抗刺激劑(anti-irritants)、著色劑(colorants)以及推進劑(propellants)等。有關這些添加劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，保養品可進一步包含有一被廣泛地使用於保養品製造技術之可接受的佐劑(acceptable adjuvant)。例如，該可接受的佐劑可包含有一或多種選自於下列的試劑：溶劑、膠凝劑、活性劑、防腐劑、抗氧化劑、遮蔽劑(screening agent)、螯合劑、界面活性劑、染色試劑(coloring agent)、增稠劑(thickening agent)、填料(filler)、香料以及氣味吸收劑。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，保養品可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於護膚(skincare)或化妝(makeup)的形式，這包括，但不限於：水性溶液(aqueous solution)、水-醇溶液(aqueous-alcohol solution)或油性溶液(oily solution)、呈水包油型(oil-in-water type)、油包水型(water-in-oil type)或複合型之乳劑、凝膠、軟膏、乳霜、面膜(mask)、貼片、貼布(pack)、擦劑、粉末、氣溶膠、噴霧、乳液、乳漿、糊劑、泡沫、分散液、滴劑、慕斯(mousse)、防曬油(sunblock)、化妝水(tonic water)、粉底(foundation)、卸妝產品(makeup remover products)、肥皂(soap)以及其他身體清潔產品(body cleansing products)等。
依據本發明，保養品亦可與一或多種選自於下列之已知活性的外用劑(external use agents)一起合併使用：美白劑(whitening agents)[諸如維生素A酸(tretinoin)、兒茶素(catechin)、麴酸、熊果苷以及維生素C]、保濕劑、殺菌劑(bactericides)、紫外線吸收劑(ultraviolet absorbers)、植物萃取物(plant extracts)[諸如蘆薈萃取物(aloe extract)]、皮膚營養劑(skin nutrients)、麻醉劑(anesthetics)、抗痘劑(anti-acne agents)、止癢劑(antipruritics)、止痛劑(analgesics)、抗皮膚炎劑(antidermatitis agents)、抗過角化劑(antihyperkeratolytic agents)、抗乾皮膚劑(anti-dry skin agents)、抗汗劑(antipsoriatic agents)、抗老化劑(antiaging agents)、抗皺劑(antiwrinkle agents)、抗皮脂溢出劑(antiseborrheic agents)、傷口治療劑(wound-healing agents)、皮質類固醇(corticosteroids)以及激素(hormones)。有關這些外用劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，食品產品可被當作食品添加物(food additive)，藉由習知方法於原料製備時添加，或是於食品的製作過程中添加，而與任一種可食性材料配製成供人類與非人類動物攝食的食品產品。
依據本發明，食品產品的種類包括但不限於：飲料(beverages)、發酵食品(fermented foods)、烘培產品(bakery products)、健康食品(health foods)以及膳食補充品(dietary supplements)。
本發明提供一種丁香萃取物與其化合物用於製備抗發炎反應之組合物的用途，本發明之丁香萃取物與純化自其中的異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3,3',4-三甲基鞣花酸，可用於降低會促進發炎反應之IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因的表現量，並能同時有效提升會抑制發炎反應之TGF-β基因的表現量。
同時，本發明用於製備抗發炎反應之組合物，亦可包含一有效量之選自於丁香萃取物、異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、3,3',4-三甲基鞣花酸中任一項，及一醫藥上可接受之載體，且該組合物係一醫藥品、一食品或一保養品。
以下將詳細說明本發明之丁香萃取物之詳細萃取方法；異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3,3',4-三甲基鞣花酸自丁香萃取物中純化之詳細方法；以及該三種化合物調控人類單核球細胞中IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、IL-8基因、TGF-β基因、IL-16基因、及IL-23基因表現量之測試，以證實該本發明之丁香萃取物與純化自其中的異鼠李素-3-葡萄糖酸 甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3,3',4-三甲基鞣花酸能有效降低會促進發炎反應之基因的表現量，並能同時有效提升會抑制發炎反應之基因的表現量。
化學分析材料
正己烷(n-hexane)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、丙酮(acetone)、甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、正丁醇(n-butanol)、乙腈(acetonitrile)、氯仿-d 1 (氘化程度99.5%)、甲醇-d 6 (氘化程度99.5%)、重水(deuterium oxide，氘化程度大於99.8%)、及二甲基亞碸-d 6 (dimethyl sulfoxide-d 6 ，氘化程度>99.9%)購自台灣默克公司。
化學分析儀器
化合物的分離係利用管柱層析法(Column chromatography)及薄層層析法(Thin layer chromatography,TLC)。中壓液相層析(Medium pressure liquid chromatography,MPLC)系統係為CombiFlash® Rf+(Teledyne ISCO)；管柱係選用自Sephadex LH-20(Amersham Biosciences)、Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical)、Merck Kieselgel 60(40-63μm,Art.9385)、及Merck LiChroprep®RP-18(40-63um,Art.0250)。高效液相層析(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)系統裝配Hitachi L-2310系列幫浦、Hitachi L-2420 UV-VIS偵測器(偵測波長為200nm至380nm)、及D-2000 Elite資料處理軟體；管柱係選用自分析級Discovery® HS C18(250×4.6mm,5μm；SUPELCO)與Mightysil RP-18 GP 250(250×4.6mm,5μm；Kanto Chemical)，以及半製備級Discovery® HS C18(250×10.0mm,5μm；SUPELCO)與製備級Discovery® HS C18(250×21.0mm,5μm；SUPELCO)。層析系統配備紫外燈UVP UVGL-25(波長為254nm及365nm)。薄層層析片係塗覆矽膠60 F254(0.25mm；Merck)或RP-18 F254S(0.25mm；Merck)之鋁片。
化合物的化學結構係以質譜法(Mass spectrometry,MS)及核磁共振光譜法(Nuclear magnetic resonance spectrometry,NMR)進行分析。具體而言，使用二維離子阱串聯傅立葉轉換質譜(Bruker amaZon SL system)及電噴灑離子化串聯質譜(ESI-MS/MS,Thermo Scientific Orbitrap Elite system)；並使用400MHz Varian 400 FT-NMR取得一維與二維NMR光譜，以δ表示化學位移(Chemical shift)，其中單位為ppm；以四甲基矽烷(Tetramethylsilane,TMS)作為內部標準品；偶合常數(J)以Hz為單位，並以s表單峰(Singlet)，d表二重峰(Doublet)，t表三重峰(Triplet)，q表四重峰(Quartet)，p表五重峰，m表多重峰(Multiplet)，brs則表寬峰。
依據本發明，有關混合物之化學分離及化學結構分析的操作程序與參數條件等是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
實施例1 本發明之丁香萃取物的製備方法
在本發明一實施例中，將丁香花蕾與水、醇、或醇水混合物之萃取溶劑以1-5：5-25之液固比混合，萃取溶劑較佳為30-70%之乙醇，均質後在溶劑中以0-50℃進行萃取0.5-3小時後，再以400mesh之濾網過濾獲得濾液。最後，將該濾液於30-60℃進行減壓濃縮，得到本發明之丁香萃取物。
實施例2 分離本發明之丁香萃取物中具抗發炎活性之效性物質
本發明實施例為分離本發明之丁香萃取物中活性成分，先將該丁香萃取物以梯度濃度之甲醇進行管柱層析，並測試各層萃取物調控細胞介質相關基因表現量之功效。首先，取2L實施例1中所述之濾液(即為丁香萃取物原液)，於30-60℃進行減壓濃縮至總體積剩500mL後之濃縮液即為本發明丁香萃取物，以大孔樹脂(Diaion HP-20，100cm x 8cm)進行管柱層析，梯度由水至甲醇，共得到5個分層分別為分層1為0%甲醇、分層2為20%甲醇、分層3為40%甲醇、分層4為60%甲醇、及分層5為100%甲醇。
接著，以人類單核球細胞THP-1(購自美國典型培養物保藏中心ATCC，編號TIB202)分別測試分層1、分層2、分層3、分層4、及分層5調控細胞介質相關基因表現量之功效，其中以革蘭氏陽性菌之內毒素(Lipopolysaccharides,LPS)作為抗原，誘導THP-1細胞產生免疫反應。首先，將1.5x105個THP-1細胞培養於6孔培養盤之每孔中，於37℃培養16-18小時，接著將細胞分成以下九組：(1)僅加入細胞培養液之空白控制組、(2)僅加入LPS之正控制組、(3)加入0.25mg/mL本發明之丁香萃取物原液之比較組、(4)加入0.25mg/mL本發明之丁香萃取物之比較組、(5)加入0.1315mg/mL分層1之實驗組、(6)加入0.03mg/mL分層2之實驗組、(7)加入0.056mg/mL分層3之實驗組、(8)加入0.026mg/mL分層4之實驗組、及(9)加入0.0055mg/mL分層5之實驗組，並將該些組別之細胞分別於37℃下作用24小時後，測試各組THP-1細胞中細胞介質相關基因的表現量。首先，將THP-1細胞以細胞裂解液(RB buffer，購自Geanaid公司，臺灣，Cat No.RBD300)回收細胞後，使用RNA萃取試劑套組(購自Geneaid公司，臺灣，Cat No.RBD300)分別收集該九組細胞內之RNA，接著利用SuperScript® III反轉錄酶(購自Invitrogene公司，美國，編號18080-051)以2000ng之萃取RNA為模板並以引子產生mRNA反轉錄之相應cDNA產物，接著利用ABI StepOnePlusTM Real-Time PCR system(Thermo Fisher Scientific公司，美國)，以及KAPA SYBR FAST(購自Sigma公司，美國，編號38220000000)將兩組反轉錄後產物分別以表1之組合引子進行定量即時反轉錄聚合酶連鎖反應(Quantitative real-time everse transcription polymerase chain reaction)試驗，條件為95℃反應1秒，60℃反應20秒，總共40個迴圈。用以定量IL-1β基因、TNF-α基因、IL-8基因、IL-23基因、及TGF-β基因之mRNA表現量，其中定量數值係取由閾值循環數(Ct)，而目標基因的mRNA相對量係推導自方程式2-△Ct，其中△Ct=Ct目標基因-Ct TBP (TATA結合蛋白，TATA-binding protein)，再利用Excel 軟體決定變異係數與是否在統計上具有顯著差異(*p值<0.05；**p值<0.01；***p值<0.001)。
Figure 108107489-A0101-12-0013-1
本發明之丁香萃取物之分層1、分層2、分層3、分層4、及分層5降低會促進發炎之IL-1β基因表現量之實驗結果如圖1所示，其中可得知相較於正控制組，分層1、分層2及分層5皆能顯著地降低IL-1β基因的表現量，且又以分層5所降低之比例最高；該5種分層降低會促進發炎之TNF-α基因表現量之實驗結果如圖2所示，其中可得知相較於正控制組，本發明之丁香萃取物濃縮液、分層2、分層3、及分層5皆能顯著地降低TNF-α基因的表現量，且又以分層5所降低之比例最高；該5種分層降低會促進發炎之IL-8基因表現量之實驗結果如圖3所示，其中可見分層5相較於正控制組及其他分層明顯降低最多IL-8基因之表現量；該5種分層降低會促進發炎之IL-23基因表現量之實驗結果如圖4所示，其 中可得知分層1、分層2、及分層5明顯較其他組降低較多IL-23基因之表現量；該5種分層提升會抑制發炎之TGF-β基因表現量之實驗結果如圖5所示，其中可得知分層3、分層4、及分層5皆可提升TGF-β基因之表現量，且分層5能顯著提高該基因之表現量。由該些結果可知本發明之丁香萃取物確實具有降低促發炎相關之細胞介質基因表現量、以及提升抗發炎相關之細胞介質基因表現量之功效，能夠用於製備抗發炎之組合物的用途，其中又以萃取物之分層5具有最佳之功效。因此，接著將進一步自分層5中分離萃取其中之活性物質，並進行分析。
接著，依據生物活性導引分離方法(Bioassay guided fractionation)追蹤該分層5中的效性物質。首先，將分層5以Silica gel進行管柱層析，線性梯度由100%正己烷至100%乙酸乙酯，再由100%乙酸乙酯至100%甲醇，接著再經薄層色層分析後共得到13個次分層。其中將次分層11以RP-HPLC進行純化，其中沖提液為以1：1比例混合之甲醇與水混合液，並分別得到化合物TCI-SA-01及化合物TCI-SA-02。
另外，將次分層10以RP-HPLC純化，其中沖提液為以9：11比例混合之甲醇與水混合液，並得到化合物TCI-SA-03。
TCI-SA-01經1H與ESI MS分析其化學結構後，確認此化合物為異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)。其中該化合物之氫-核磁共振圖譜(圖6)數據為：7.93(1H,H-6'),7.52(1H,H-2'),6.89(1H,H-3'),6.39(1H,H-8),6.20(1H,H-6),5.39(1H,H-1"),3.95(3H,OMe),3.85-3.40(glycidic protons),3.61(3H,methyl ester)；該化合物之ESI-MS(+)(圖7)數據為：529(M+23)。
TCI-SA-02經1H與ESI MS分析其化學結構後，確認此化合物為山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)。其中該化合 物之氫-核磁共振圖譜(圖8)數據為：8.00(2H,H-2',6'),6.86(1H,H-3',5'),6.39(1H,H-8),6.20(1H,H-6),5.23(1H,H-1"),3.80-3.40(4H,glycidic protons),3.64(3H,methyl ester)；該化合物之ESI-MS(+)(圖9)數據為：499(M+23)。
TCI-SA-03經1H與ESI MS分析其化學結構後，確認此化合物為3,3',4-三甲基鞣花酸(3,3',4-Trimethylellagic acid)。其中該化合物之氫-核磁共振圖譜(圖10)數據為：7.68(1H,H-2),7.63(1H,H-2'),4.18(3H,OMe),4.12(3H,OMe),4.08(3H,OMe)；該化合物之ESI-MS(-)(圖11)數據為：343(M-1)。
藉由質譜儀與核磁共振光譜儀等分析確定化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03的化學結構，其名稱及結構式如下表2所示。
Figure 108107489-A0101-12-0015-2
Figure 108107489-A0101-12-0016-3
實施例3 本發明之丁香萃取物中效性成分TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03調控IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、TGF-β基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因表現量之功效
本發明實施例為測試從本發明之丁香萃取物中分離出之化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03具有降低促發炎相關之細胞介質基因表現量、以及提升抗發炎相關之細胞介質基因表現量之功效，以THP-1細胞分別進行該三種化合物調控細胞介質相關基因表現量之測試，其中以革蘭氏陽性菌之內毒素作為抗原，誘導THP-1細胞產生免疫反應。首先，將1.5x105個THP-1細胞培養於6孔培養盤之每孔中，於37℃培養16-18小時，接著將細胞分成以下五組：(1)僅加入細胞培養液之空白控制組、(2)僅加入LPS之正控制組、(3)加入10μg/mL之TCI-SA-01之實驗組、(4)加入10μg/mL之TCI-SA-02之實驗組、及(5)加入10μg/mL之TCI-SA-03之實驗組，並將該些組別之細胞分別於37℃下作用3小時或6小時後，測試各組THP-1細胞中細胞介質相關基因的表現量。首先，將THP-1細胞以細胞裂解液(RB buffer，購自Geanaid公司，臺灣，Cat No.RBD300)回收細胞後，使用RNA萃取試劑套組(購自Geneaid公司，臺灣，Cat No.RBD300)分別收集該五組細胞內之RNA，接著利用SuperScript® III反轉錄酶(購自Invitrogene公司，美國，編號18080-051)以2000ng之萃取RNA為模板並以引子產生mRNA反轉錄之相應cDNA產物，接著利用ABI StepOnePlusTM Real-Time PCR system(Thermo Fisher Scientific公司，美國)，以及KAPA SYBR FAST(購自Sigma公司，美國，編號38220000000)將兩組反轉錄後產物分別以表1及表3之組合引子進行定量即時反轉錄聚合酶連鎖反應(Quantitative real-time everse transcription polymerase chain reaction)試驗，條件為95℃反應1秒，60℃反應20秒，總共40個迴圈。用以定量IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、TGF-β基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因之mRNA表現量，其中定量數值係取由閾值循環數(Ct)，而目標基因的mRNA相對量係推導自方程式2-△Ct，其中△Ct=Ct目標基因-Ct TBP (TATA結合蛋白，TATA-binding protein)，再利用Excel軟體決定變異係數與是否在統計上具有顯著差異(*p值<0.05；**p值<0.01；***p值<0.001)。
Figure 108107489-A0101-12-0017-4
從本發明之丁香萃取物中純化出之化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03降低會促進發炎之IL-1β基因表現量之實驗結果如圖13所示，其中可得知相較於正控制組，經TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03作用6小時後，皆能顯著地降低IL-1β基因的表現量，且又以TCI-SA-01所降低之比例最高；TCI-SA-01及TCI-SA-03降低會促進發炎之IL-18基因表現量之實驗結果如圖14所示，其中可得知相較於正控制組，經TCI-SA-01、及TCI-SA-03作用6小時後，皆能顯著地降低IL-18基因的表現量，且又以TCI-SA-01所降低之比例 最高；TCI-SA-01及TCI-SA-03降低會促進發炎之IFNG基因表現量之實驗結果如圖15所示，其中可得知相較於正控制組，經TCI-SA-01、及TCI-SA-03作用3小時後，能顯著地降低IFNG基因的表現量，且又以TCI-SA-01所降低之比例最高；該3種化合物提升會抑制發炎TGF-β基因表現量之實驗結果如圖16所示，其中可得知相較於正控制組，經TCI-SA-03作用3小時後，能顯著地提升TGF-β基因的表現量(圖16左側)；經TCI-SA-01、及TCI-SA-03作用6小時後，皆能顯著地提升TGF-β基因的表現量，且又以TCI-SA-03所提升之比例最高(圖16右側)；TCI-SA-01降低會促進發炎之IL-8基因表現量之實驗結果如圖17所示，其中可得知相較於正控制組，經TCI-SA-01作用6小時後，能顯著地降低IL-8基因的表現量；TCI-SA-01降低會促進發炎之IL-16基因表現量之實驗結果如圖18所示，其中可得知相較於正控制組，經TCI-SA-01作用6小時後，能顯著地降低IL-16基因的表現量；TCI-SA-01降低會促進發炎之IL-23基因表現量之實驗結果如圖19所示，其中可得知相較於正控制組，經TCI-SA-01作用6小時後，能顯著地降低IL-23基因的表現量。由該些結果可知從本發明之丁香萃取物中純化出之化合物TCI-SA-01、TCI-SA-02、及TCI-SA-03皆具有降低促發炎相關之細胞介質基因表現量、以及提升抗發炎相關之細胞介質基因表現量之功效，能夠用於製備抗發炎之組合物的用途，且本發明中首次揭露該三種已為人所知之化合物具有抗發炎之功效。
綜上所述，本發明之丁香萃取物以及從中純化出之化合物異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、及3,3',4-三甲基鞣花酸(3,3',4-Trimethylellagic acid)能有效降低會促進發炎反應之IL-1β基因、IL-18基因、IFNG基因、IL-8基因、IL-16基因、及IL-23基因的表現量，並能同時有效提升會抑制發炎反應之TGF-β基因的表現量，且該三種化合物雖已為人所知，但本發明首次揭露其三種化合物具有抗發炎反應之功效。因此，本發明之 丁香萃取物以及從中純化出之化合物異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、及3,3',4-三甲基鞣花酸可用於製備抗發炎反應之組合物的用途，且該組合物是一醫藥品、一食品或一保養品，可藉由口服、皮膚塗抹等方式給予一個體。
<110> 大江生醫股份有限公司
<120> 抗發炎反應之化合物及其組合物與用途
<130> 107B0473-I1
<160> 18
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成引子
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Claims (10)

  1. 一種丁香萃取物用於製備調控介白素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)基因、介白素-18(Interleukin-18,IL-18)基因、干擾素-γ(Interferon-γ,IFNG)基因、乙型轉化生長因子(Transforming growth factor β,TGF-β)基因、介白素-8(Interleukin-8,IL-8)基因、介白素-16(Interleukin-16,IL-16)基因、及/或介白素-23(Interleukin-23,IL-23)基因表現量之醫藥組合物的用途，其中該丁香萃取物係以一溶劑萃取一丁香所獲得，該溶劑為水、醇、或醇水混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該丁香萃取物中包含一異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯(Isorhamnetin-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、一山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯(Kaempferol-3-O-glucuronide-6"-methyl ester)、一3,3',4-三甲基鞣花酸(3,3',4-Trimethylellagic acid)或其任意組合。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該溶劑為甲醇或乙醇，且該溶劑與該丁香之液固比為5-25：1-5，該萃取步驟係在0-50℃進行0.5-3小時。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該丁香萃取物之濃度至少為0.0055mg/mL。
  5. 一種醫藥組合物用於製備調控介白素-1β、介白素-18基因、干擾素-γ基因、乙型轉化生長因子基因、介白素-8基因、介白素-16基因、及/或介白素-23基因表現量之藥物的用途，其中該醫藥組成物係一有效劑量之異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯、3,3',4-三甲基鞣花酸、或其任意組合，以及一藥學上可接受之載體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該異鼠李素-3-葡萄糖酸甲酯、山奈酚-3-葡萄糖酸甲酯或3,3',4-三甲基鞣花酸係純化自丁香萃取物。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該醫藥組合物之濃度至少為10μg/mL。
  8. 如申請專利範圍第1項或第5項所述之用途，其中該醫藥組合物係抑制介白素-1β基因、介白素-18基因、干擾素-γ基因、介白素-8基因、介白素-16基因、及/或介白素-23基因之表現量。
  9. 如申請專利範圍第1項或第5項所述之用途，其中該醫藥組合物係促進乙型轉化生長因子基因之表現量。
  10. 如申請專利範圍第1項或第5項所述之用途，其中該醫藥組合物係用於抗發炎反應。
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