CN1116207A - 2-酮-l-古洛糖酸酯的制备 - Google Patents

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Abstract

通过2-酮-L-古洛糖酸在酸催化剂存在下用甲醇或乙醇进行酯化来制备2-酮-L-古洛糖酸甲酯或乙酯的方法，它包括在酸性离子交换剂存在下，在室温到约80℃下进行连续酯化，平均保留时间为约10-约120分钟，表观速度为约0.5m/h到约7.5m/h。该酯化最好在稍微过压下进行。这样制备的酯是合成维生素C的重要中间体，酯化产物可通过内酯化直接转化为维生素C。

Description

2—酮—L—古洛糖酸酯的制备
本发明涉及制备2—酮—L—古洛糖酸酯的新方法。已知这些酯是合成抗坏血酸(维生素C)的重要中间体。
从许多出版物中已知2—酮—L—古洛糖酸用低级醇，特别是甲醇酯化。一种酯化是一般在酸催化剂如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸存在下进行。酯化后，相应的低级烷基酯可进行所谓的碱重排(或内酯化)生成抗坏血酸或其盐，一般为钠盐或钾盐。
在技术文献中偶尔也发现2—酮—L—古洛糖酸在离子交换剂作为酸催化剂存在下进行酯化。但是往往没有详细的收率、转化率等，或所报导的结果如收率和结晶纯度不令人满意。另外，还没有2—酮—L—古洛糖酸进行连续酯化的方法，或还没有公开。
一般地，制备2—酮—L—古洛糖酸酯，特别是甲酯或乙酯的酯化方法，应简单易行、温和、转化率高，并且力图连续进行。
现发现了这样的酯化方法，它高度满足上述要求，并优于传统方法。根据本发明，2—酮—L—古洛糖酸用甲醇或乙醇酯化为其甲酯或乙酯的方法，包括在酸性离子交换剂存在下、在室温至约80℃的温度范围内连续进行，平均保留时间为约10—约120分钟，表观速度为约0.5m/h到约7.5m/h(h＝小时)。
上述本发明目的定义中，术语“酸性离子交换剂”包括典型代表为市场上可得到的DuoliteC20，C26，C264和C265(Rohm &Haas)；Amberbit18 Wet和IRA 120(Rohm&Haas)；Amberlyst15(Rohm&Haas)；LewatiS100和SP112(Bayer)；Dowex离子交换剂I(Dow)的那些酸性离子交换剂。这些酸性离子交换剂中，Amberlyst最适合本发明目的。当然，其它酸性离子交换剂一般也可使用。
在本发明定义中，术语“表观速度”指液体反应物料流经装有催化剂的管状或柱状反应器的流速，如下所述，其取决于流过的体积和反应器管的横截面。此速度在广义上与平均有效速度相关。其数学表达如下：
Figure A9510141900041
其中V表观用cm/h或m/h表示。
如上所述，表观速度V表观与所谓的平均有效速度V有效直接相关，即符合下述等式：
                     V有效＝V表观/ε其中
Figure A9510141900042
(VR＝反应器体积；VC＝催化剂体积)。
这些术语已在A.Mersmann的著作“ThermischeVerfahrenstechnik”P.99等，Springer—Verlag Heidelberg，New York1980中进行了更详细的解释。
实际上，使2—酮—L—古洛糖酸的甲醇或乙醇溶液流过位于反应器中的离子交换剂进行酯化。酯化一般在室温到约80℃的温度范围内进行，优选约55℃到约65℃，平均保留时间为约10分钟到约120分钟。另外，无论酯化温度如何，在稍过压到最大4巴压力下方便地进行酯化。总转化率稍依赖于酯化温度和2—酮—L—古洛糖酸在甲醇或乙醇中的浓度：一般温度高则所需平均保留时间短。当2—酮—L—古洛糖酸在甲醇中的浓度为约8—约15％(重量)时，酯化在约60℃下(近乎)理想地进行，保留时间小于20分钟。在此条件下，残余2—酮—L—古洛糖酸的含量一般最大为1％。
按照本发明，酯化一般在2—酮—L—古洛糖酸在甲醇或乙醇中的浓度为约2.5％到约15％(重量)下进行。当使用甲醇时，以无水2—酮—L—古洛糖酸的浓度一般为8—15％(wt/wt％)，相当于7—14wt/vol％。用于酯化的酸可为无水或水合的2—酮—L—古洛糖酸(特别是单水化物)。但优选为无水形式。已发现至少在8—12.2wt/wt％的甲醇中酸浓度下，酯化的进行不依赖于浓度：在此浓度范围内反应过程几乎恒定(对2—酮—L—古洛糖酸为零级或假零级反应)。
另外，如上所述表观速度是本发明的重要特性。当它在约0.5m/h—约7.5m/h范围内时，相当于有效速度为约0.9—约14.5m/h。
图1所示为本发明酯化工艺的典型设备的流程图，所示直径适用于小型工厂。在商用规模中将使用更大的直径。图1中：
1恒温器，JULABO VC5型，+35℃
2恒温器，JULABO SC17B型，+63℃
3烧瓶，HWS型，4升(甲醇中2—KGA)
4过滤器，SARTORIUS型，
5膜泵，LEWA M8型，
6反应器(有套层)，V4A
  内径：20mm
  长度：120cm
  A15的量：231g
  空隙体积：195ml
7测压计
8压力保持阀，TESCOM型
9接受器，20升
10冷凝器，长28cm
11预柱(A15)
离子交换剂：
Amberlyst15(A15)，ROHM&HAAS Co.
本发明方法有以下几个优点：
—步骤连续，因而能有效地进行；
—与以前的2—酮—L—古洛糖酸与甲醇或乙醇酯化方法相比，保留时间较短；
—(对设备而言)本方法实际操作简单、经济，特别是例如不需要为了平衡移动而去除水，也不需要高的反应温度；
—避免了对含金属反应器的腐蚀，因为用于进行酯化的催化剂不是无机酸，如盐酸、硫酸等；
—平衡转化率高，根据具体反应条件，产物中未反应的2—酮—L—古洛糖酸的含量仅为约0.5—1.5％(重量)；及
—酯化产物可直接用于(即不用分离2—酮—L—古洛糖酸甲酯或乙酯)如碱性条件下的内酯化步骤，以制备目标化合物抗坏血酸(例如用碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠或三己胺作为碱)。
按照本发明的方法还包括上述比较简单的步骤的各种变异步骤，以使已经很高的平衡转化率更高。例如，反应混合物可通过几个(两个或多个)相互连接的反应器，直到取得理想的(特别高的)转化率。另外，通过反应器后，可进行部分中间蒸发，如用同一种醇(如甲醇)部分地去除水，然后反应混合物可通过所连接的酯化柱，可加可不加新的甲醇或乙醇。
下列实施例说明本发明的方法，每个实施例参照前述的典型设备的流程图。实施例1
将917.45g 2—酮—L—古洛糖酸(以下称为“2—KLGA”；98.1％)和101甲醇加入一10l的玻璃容器中(分两次加入)，搅拌，直至形成均一溶液。混合物通过一0.2μm GELMAN膜滤器过滤，将溶液分批转入供料器(3)中。如有必要，可将供料器用恒温器(1)加热至35℃。
然后，通过底阀抽取混合物，并用LEWAM8膜泵(5)将混合物以输入速度800m/h先泵入一小预柱(11)(其中装满Amberlyst15，然后再通过位于双套层反应器(6)中的离子交换床，并加热至60—62℃。填充的预柱有保护功能，它捕捉痕量的金属，如铁、铜、锌等。用恒温器(2)对柱进行加热至63℃。为了避免沸腾和产生气泡，用位于柱末端的压力保持阀(8)调节过压(7)为0.4—0.6巴。为了控制转化率，每2小时取一次样，用HPLC分析每个样品中残余2—KLGA的含量。同时，用一50ml的振动量筒控制转入量。在给定条件下，表观速度为2.86m/h，平均有效速度为5.53m/h。平均保留时间为约14.6分钟。
混合物通过后，为了清洗设备，再泵入31甲醇。
为了分离如此生成的2—酮—L—古洛糖酸(以下称为“Me—2—KLGA)，将收集于接收器(9)中的酯化溶液在BCH1蒸发器R152型中浓缩，水浴温度为50℃，压力为200毫巴，直到形成结晶浆液(约67wt/wt％，Me—2—KLGA)，4℃下冷却约4小时以进一步结晶。结晶在一烧结玻璃吸滤器上吸滤，每次用500ml甲醇洗涤2次(—10℃)。在50℃、10—15毫巴下干燥12小时。收率：第一次结晶的Me—2—KLGA1700—1800g，纯度≥99.5％。
为了第二次结晶分离，同样将母液在50℃及200毫巴下浓缩至结晶浆液(约43wt/wt％的Me—2—KLGA)，4℃下冷却4小时，用烧结玻璃吸滤器吸滤结晶。然后，产品每次用130ml甲醇洗涤2次(—10℃)，50℃下真空干燥约12小时。收率：第二次结晶的Me—2—KLGA 100g，纯度＞98.0％。
从2—KLGA开始，Me—2—KLGA的转化率为97.5—97.9％(通过HPLC测定)，并且没有形成付产物抗坏血酸，从基本无色的酯化溶液中分离得到Me—2—KLGA理论值的95.7—95.9％的无色结晶(第一和第二次结晶，已考虑了纯度)。
不需要分离，因为必要时此溶液可直接用于制备抗坏血酸，例如通过碱重排方法(内酯化)。实施例2
如实施例1所述，将10.2wt/wt％的2—KLGA在甲醇中的溶液在30℃下泵过柱，表观速度为0.63m/h，平均保留时间为约116分钟。转化后，残余2—KLGA含量约为5.1％。在相同条件下再通入此溶液，即无中间去除甲醇/水，2—KLGA含量可达约1.6％。实施例3
如实施例1所示，将10.2wt/wt％的2—KLGA在甲醇中的溶液泵过60—62℃的柱，表观速度为约5.7m/h(相当于平均有效速度为约11m/h)，保留时间为约6.5分钟。转化后，2—KLGA的含量为约7.3—9.1％。在相同条件下将此溶液再通过柱，残余2—KLGA含量达约1.3—1.7％。总的保留时间因此为2×6.5分钟，即13分钟。实施例4
类似于实施例1所描述的步骤，在不同条件下进行了几例2—KLGA酯化。每例的详情汇于下表1中：
                                   表1
                在60—62℃(理想范围)酯化的典型实例/结果
    浓度〔wt。/wt％〕   保留时间〔min〕     表观速度〔m/h〕  平均有效速度〔m/h〕    残余的2—KLGA〔％〕
     8.2     29.019.514.5       1.271.912.54      2.453.694.91     0.420.421.40
    10.2     23.516.714.613.0       1.592.232.863.50      3.074.315.536.77     0.630.650.800.96
    12.2     29.019.514.5       1.271.912.54      2.453.694.91     0.911.001.32
    15.0     29.019.514.5       1.271.912.54      2.453.694.91     0.901.101.35
实施例5
按实施例1所述步骤进行了另几例2—KLGA酯化(实验1—6)。在此例中，平均保留时间为约14.6分，表观速度为约2.86m/h。其它相关细节汇于下表2中：
                            表2—每批：1800g 2—KLGA产Me—2—KLGA的理论值为1929.6g
           注(T＝实验)      T1      T2      T3     T4     T5      T6
       残余的2—KLGA17〔％〕      0.82     0.86      0.70    0.85     0.85      0.82
      第一批结晶Me—2—KLGA收率〔％〕含量〔％〕量(100％)〔％〕理论量〔％〕3.第二批结晶Me-2-KLGA收率〔％〕含量〔％〕量(100％)〔％〕理论量〔％〕 1678.999.51670.186.6 1731.099.81727.589.5 1752.899.61745.890.5 1793.098.51766.191.5 1818.699.41807.793.7 1754.999.41743.490.4
178.098.0174.49.0 118.498.8117.06.1 101.796.898.45.1 79.694.375.13.4 57.194.053.72.8 107.096.4103.75.4
    4.母液2Me—2—KLGA含量〔％〕理论量〔％〕 54.12.8 40.52.1 44.12.3 27.41.4 40.42.1 41.32.1
    5.平衡分离的Me—2—KLGA总量(100％)〔g〕理论量〔％〕Me—2—KLGA的量〔％〕总量〔g〕理论总量〔％〕 1844.595.61898.698.4 1844.595.61885.097.7 1844.295.61888.397.9 1841.295.41868.396.8 1861.496.51901.898.6 1847.295.71888.597.9
1)这些数据是从Me—2—KLGA，抗坏血酸和2—KLGA的峰面积通过标准化测定的。

Claims (6)

1.通过2—酮—L—古洛糖酸在酸催化剂存在下用甲醇或乙醇酯化来制备2—酮—L—古洛糖酸甲酯或乙酯的方法，该方法包括在酸性离子交换剂存在下，在室温到约80℃的温度范围内连续地进行酯化，平均保留时间为约10—120分钟，表观速度为约0.5m/h到约7.5m/h。
2.权利要求1的方法，其中用甲醇进行酯化。
3.权利要求1或2的方法，其中酸性离子交换剂为Amberlyst15。
4.权利要求1—3中任一项的方法，其中酯化在约55℃到约65℃的温度下进行。
5.权利要求1—4中任一项的方法，其中酯化是在稍过压到最大4巴的压力下进行。
6.权利要求2—5中任一项的方法，其中甲醇中2—酮—L—古洛糖酸的浓度为8—15％(重量)。
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