CN1297532C - 羧酸酯的制备 - Google Patents

Abstract

公开了一种方法，其中将羧酸在第一溶剂中的溶液和醇加入到装有固体的模拟移动床反应器(SMBR)中以产生含羧酸酯和醇的溶液的第一物流和含第一溶剂的第二物流。SMBR中存在的固体有利于酯化反应以及从羧酸中分离第一溶剂。所述方法对于由含溶解的2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的含水发酵肉汤制备2-酮-L-古洛糖酸烷基酯(AKLG)的链烷醇溶液特别有用，它是通过将发酵肉汤和链烷醇加入到装有固体酸性酯化催化剂的模拟移动床反应器中以产生含ALKG的链烷醇溶液的物流。所述ALKG的链烷醇溶液可直接用于将ALKG转化为抗坏血酸(维生素C)。

Description

羧酸酯的制备

技术领域

本发明涉及羧酸酯的制备方法。更具体地说，本发明涉及下述方法：即将羧酸在第一溶剂中的溶液和醇加入到装有固体的模拟移动床反应器(SMBR)中，以产生第一物流和第二物流，所述第一物流含所述羧酸的酯与所述醇的溶液，所述第二物流含包含在醇中的第一溶剂。存在于SMBR中的固体促进酯化反应和及第一溶剂从羧酸中的分离。

背景技术

由于许多羧酸酯是重要的商品，在化学工业中得到了大规模的生产。醇与羧酸生成酯的反应伴随着形成一分子水。由于在酸催化条件下酯化反应通常是可逆的，酯化反应产生的水分子和酯逆向反应形成醇和羧酸，因此限制了羧酸的平衡转化。如果水与羧酸一起存在，则将进一步限制酯化的程度。经常使用均相酸催化剂来催化酯化反应。在反应结束时除去酸催化剂需要另外的处理步骤。

在生产抗坏血酸的整个工艺中，2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的酯化是重要工业酯化步骤的一个例子。已知的生产抗坏血酸的工业方法包括四个主要部分：(1)发酵部分，其中对糖如葡萄糖或山梨糖进行发酵产生2-酮-L-古洛糖酸(KLG)；(2)纯化和分离无水KLG；(3)通过与醇通常是甲醇的酯化将经分离的KLG转化为烷基KLG酯(AKLG)；(4)用化学计量量的碱对AKLG进行环化产生L-抗坏血酸。该方法由最初的Reichstein Process(T.Reichstein，A.Grussner，Helv.Chim.Acta 17，311页，1934)演变而来。在用于由发酵衍生的KLG生产抗坏血酸的传统工艺中，通过结晶和干燥将所述KLG作为固体从含水发酵肉汤中分离出来。由于酯化反应受平衡限制，通常分离的KLG必须不含水以在随后的酯化步骤中以可接受的收率得到KLG的酯。蒸发水以得到无水KLG需要大量的能量，并且蒸发水所需要的设备增加了投资成本。

如果利用KLG一水合物，而不是无水KLG，则在酯化期间需要除去水合水的附加步骤，如公开的PCT专利申请WO 99/03853所述。另外，在KLG的结晶期间，不能回收存在于母液流中的大量KLG。除了存在于用于制备酯的KLG固体中的水之外，酯化反应期间形成的水限制了平衡转化。任何未反应的KLG都会导致收率降低。如果使用均相酸催化剂如硫酸或盐酸来催化KLG酯的酯化，则需要除去酸性催化剂或其盐。因此，目前用于抗坏血酸生产的工艺存在几个缺点，如(1)在分离无水KLG的情况下需要高能量以及高投资和操作成本；(2)在纯化KLG期间损失收率；(3)在水的存在下KLG不能完全转化为其酯，所述水是在酯化期间形成的水和/或在KLG制备工艺中所留存下来的存在于KLG中的水；(4)除去均相酸酯化催化剂。

文献中描述了多种对生产抗坏血酸的传统工艺的改进。针对分离干燥KLG固体所涉及的能量和资本成本，美国专利6,146,534中提出了一种通过同时除去水和加入甲醇来交换溶剂的方法。在专利6,146,534中描述的溶剂交换过程中，向填充了碱性树脂的模拟移动床(SMB)装置中加入羧酸的含水物流。将有机溶剂如甲醇用作分离剂以产生(1)含溶剂中的羧酸并基本上不含水的产物流和(2)含甲醇中的水的废液流。美国专利6,153,791中描述了一种类似的使KLG脱水的溶剂交换法。含水KLG进料流含作为杂质的大量糖如发酵残余的山梨糖，其也随含水废液流一起被除去，从而纯化KLG。在这两种方法中，尽管从含水KLG溶液中除去了大量的水，但一起水仍存在于含KLG的有机溶剂流中。由于专利6,146,534和6,153,791中公开的方法仅实现了分离，需要增加一个酯化KLG的步骤。在酯化步骤中，来自分离步骤的残余水和反应期间形成的水限制了KLG向其酯的平衡转化。仍需要除去用于酯化的均相酸催化剂。

可以在反应进行的同时除去水或酯来增加酯化程度。WO 9903853中公开了KLG的酯化可以在一个两步法中进行，其中可以通过对2-酮-L-古洛糖酸甲酯进行结晶，并结合有效除去水来促使反应完成。该方法需要多个结晶步骤以及固液分离设备。德国专利申请DE 19938980A1中公开了一种在酸催化剂的存在下通过用C₁-C₁₀醇酯化KLG来制备C₁-C₁₀烷基KLG酯的方法，其中所述酯化在热表面的液态膜中进行，并同时除去水。该方法操作简单但需要大量能量和大量的醇溶剂作为除水的载体。该工艺不能除去杂质。其他已知的提高酯化程度的手段包括在下述文献中所述的用于在酯化期间选择性除去水的膜反应器，例如Feng和Huang的Studies of a membrane reactor：Esterification Facilitated by Pervaporation(膜反应器的研究：通过全蒸发促进的酯化)，Chemical Engineering Science，51卷，20期，4673-4679页，1996；Jennings等人的美国专利2,956,070；Okomoto等人的Pervaporation-aided Esterification of Oleic acid(油酸的全蒸发辅助酯化)，Journal of Chemical Engineering of Japan，26卷，5期，475-481页，1993；Kwon等人的Removal of Water Produced from Lipase-CatalyzedEsterification in Organic Solvent by Pervaporation(通过全蒸发除去在有机溶剂中的脂肪酶催化酯化所产生的水)，Biotechnology andBioengineering，46卷，393-395页，1995；Keurentjes的The Esterificationof Tartaric Acid With Ethanol：Kinetics and Shifting the Equilibrium byMeans of Pervaporation(酒石酸与乙醇的酯化：动力学和通过金蒸发手段推进平衡)，Chemical Engineering Science，49卷，24A期，4681-4689页，1994；Xiuyuam等人的ModifiedAromatic Polyimide MembranePreparation and Pervaporation Results for Esterification System(改进的芳族聚酰亚胺膜制备和酯化体系的全蒸发效果)，Water Treatment，10，115-120页，1995。模拟移动床反应器是提议的另一种供选择的增加酯化程度的设备。参见，例如Kawase等人的Increased EsterificationConversion By Application Of The Simulated Moving-Bed Reactor(通过应用模拟移动床反应器提高酯化转化)，Chemical Engineering Science，51卷，11期，2971-2976页，1996；Mazzotti等人的Dynamics Of AChromatographic Reactor：Esterification Catalyzed By Acidic Resins(层析反应器的动力学：由酸性树脂催化的酯化反应)，Ind.Eng.Chem.Res.1997，36，3163-3172；美国专利5,405,992。这些出版物提出了除去羧酸酯化过程中形成的水的各种方法。本发明提供的方法与这些公开方法的不同之处在于本发明的方法在除去酯化过程中形成的水的同时完成溶剂交换。

可以用硫酸或其他强酸催化剂由在无水甲醇中的KLG一水合物来制备KLG的酯。如果使用均相酸，则需要除去酸或其盐。例如，美国专利5,391,770公开了由在强可溶性酸存在下用甲醇酯化KLG；之后用无机碱进行环化；用硫酸进行质子化组成的一系列步骤。这是一个较长的工艺，需要结晶KLG一水合物和接近无水的条件以进行酯化和环化。美国专利5,744,634(欧洲专利申请EP 0 671 405A)公开了在离子交换树脂的存在下用甲醇或乙醇酯化KLG来生产KLG的甲基酯或乙基酯的方法。所述酯化过程发生在装有离子交换树脂的管式反应器中，停留时间为10-120分钟。US 5,744,634中公开的方法要求一水合物或者优选无水形式以便用甲醇或乙醇酯化KLG。

发明概述

本发明提供一种利用醇和羧酸在第一溶剂中的溶液来制备羧酸的酯的方法，其中(1)除去存在于羧酸进料中的第一溶剂；(2)可以除去存在于羧酸进料中的部分或全部杂质；(3)通过同时除去水来增加羧酸向其酯的转化；(4)不需要使用、除去和处理通常用于酯化羧酸的均相酸催化剂。本发明提供一种制备羧酸酯的溶液的方法，它包括下述步骤：

I.向模拟移动床反应器中加入(i)包含羧酸和第一溶剂的溶液形式的羧酸、(ii)醇和(iii)可与第一溶剂溶混的第二溶剂，所述反应器中装有不溶于水和醇的固体，其能够催化羧酸的酯化，对羧酸和第一溶剂具有不同的亲和力；其中所述羧酸和醇反应形成羧酸酯，和

II.从模拟移动床反应器中除去(i)含有羧酸酯在第二溶剂中的溶液的第一液流和(ii)含有第一溶剂和在羧酸酯化过程中形成的水的第二液流。

本发明的优选实施方案由2-酮-L-古洛糖酸烷基酯的链烷醇溶液的制备方法代表，它包括下述步骤：

I.向模拟移动床反应器中加入(i)2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液和(ii)链烷醇，所述反应器中装有强酸性阳离子交换树脂，其不溶于水和醇，能够催化羧酸的酯化，对KLG和水具有不同的亲和力；其中所述KLG和链烷醇发生反应形成2-酮-L-古洛糖酸烷基酯(AKLG)，和

II.从模拟移动床反应器中除去(i)含有AKLG在链烷醇中的溶液的第一液流和(ii)含有来自于步骤I的KLG水溶液的水和在KLG与链烷醇的反应过程中形成的水的第二液流。

我们的新方法通过从水中分离羧酸酯产生大于羧酸向羧酸酯如羧酸烷基酯的平衡转化的转化。根据我们的新方法的上述优选实施方案，2-酮-L-古洛糖酸的酯以在链烷醇中的溶剂的形式被除去，并可以通过酸环化或Reichstein方法的变化被转化为抗坏血酸。在酯化过程中形成的水和存在于KLG进料(例如含KLG的发酵肉汤)中的水作为废液流从模拟移动床反应器中除去。一些可以存在于含KLG的发酵肉汤中的杂质可以在含水废液流中除去。可以通过各种方法如蒸馏回收存在于废液流中的链烷醇。

附图说明

附图1、2和3是说明简单模拟移动床反应器体系的示意性工艺流程图，它根据本发明的优选实施方案，具体表现本发明制备KLG酯的链烷醇溶液的原理。图4-9是表示采用如实施例所述的各种不同进料和操作条件而进行的脉冲测试的结果。图4-9中的各条曲线是指由实施例所述的试验得到的产物混合物中组分的浓度。各条曲线所指的组分由图4-9上的各个符号表示，其中MKLG和MeKLG表示2-酮-L-古洛糖酸甲基酯，KLG表示2-酮-L-古洛糖酸，AsA表示抗坏血酸，H₂O表示水，乙基KLG表示2-酮-L-古洛糖酸乙酯，P为磷，S为硫，Cl为氯。本发明可以是各种形式的实施方案，其表示在附图1、2和3以及下文详细描述的本发明具体实施方案中。本公开被认为是本发明的一个范例，但不是对所举具体实施方案的限制。

发明详述

可以应用本发明提供的方法由各种羧酸和醇制备多种羧酸酯。可以使用的羧酸的例子包括含最多约10个碳原子的羧酸，优选含2-8个碳原子的脂族羧酸。适当的羧酸的具体的例子包括乙酸、丙酸、糠酸、乳酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、草酸、2-酮-D-葡萄糖酸和KLG。可用在本方法中的醇可以含最多约8个碳原子，通常为未取代或取代脂肪醇。乙醇和甲醇代表最优选的醇反应物和溶剂。

本文具体参考由含KLG的发酵肉汤形式的KLG酯化形成KLG酯，特别是2-酮-L-古洛糖酸甲基酯(MeKLG)来描述和说明本发明方法。在我们的第一种新方法中，将含KLG水溶液的发酵肉汤加入到模拟移动床反应器中。通常通过培养一种或多种可产生KLG和/或其前体的微生物来制得发酵肉汤。除KLG和水外，依据加入到发酵桶中的糖进料和各种生长因子，这些发酵肉汤通常含有其它溶解的物质，如用于产生KLG的微生物所需要的营养物，包括如氨基酸、无机和/或有机盐、碳水化合物如葡萄糖、山梨糖、甘露糖、二糖和三糖。在用于我们的新酯化/溶剂交换/纯化方法之前，发酵肉汤通常经过滤除去生物量和其它不溶物质，并可通过活性炭处理以除去颜色。

当KLG以游离酸而不是盐的形式存在时，本发明的KLG的酯化/溶剂交换/纯化可以得到改进。如果存在大量的阳离子如钙离子，则酯化催化剂的效率可能被降低。因此，如果阳离子如钙离子、钠离子、镁离子和钾离子存在于KLG进料水溶液中，优选将其除去。可以依据传统步骤除去这些阳离子，如使用硫酸和强酸性阳离子交换树脂进行沉淀。可以从进料溶液中除去阴离子如硫酸根、磷酸根和氯离子，尽管这并不是必需的。也可以通过另一种方法如电渗析来除去阴离子和阳离子。在加入到模拟移动床反应器之前可以将含水KLG流预浓缩。如果没有从含水KLG进料溶液中除去阴离子，一些阴离子可以在SMB反应器中和作为第二液流取出的水一起被除去。或者，可以使用修改的SMB操作将阴离子作为单独的第三物流除去，如在美国专利4,970,002和A.Navarro；H.Caruel；L.Rigal；P.Phemius的Continuous chromatographic separation process：simulatedmoving bed allowing simultaneous withdrawal of three fractions，Journalof Chromatograph A，770，39-50页，(1997)中描述的步骤。图2为一个应用SMB取出三种产物的示意性图。除了从SMB反应器中取出第三物流(图2中的物流9)以外，操作类似于典型的四区SMB操作。这种第三物流含有杂质例如比KLG更强的有机和无机酸(或它们的酯类)，由于它们比KLG更受排斥，因此将比KLG更快地通过柱子。

将含KLG水溶液的发酵肉汤加入到模拟移动床反应器中，依据本发明，典型地含约0.5-50％重量，更典型地为约7-15％重量的KLG；和约50-98％重量，更典型地为约75-95％重量的水。溶解的KLG与溶解的杂质的重量比可以在约2∶1至10∶1的范围内。

在本发明中使用的模拟移动床(SMB)反应器为已知的设备，它包含一个或多个室或柱，每一室或柱中含固体酯化催化剂。如图1所述，SMB反应器1可以由包含多个段或区(在图1中描述为区I、II、III和IV)的单独的室或柱组成。SMB反应器填充有强酸性阳离子交换树脂，通常装配有多个入口和出口。例如，反应器可以装配有两个进料流，一股进料流含溶解在第一溶剂中的羧酸，第二股进料流为用于置换剂或解吸剂(desorbent)的物流。置换剂或解吸剂可以是并且优选为用于将羧酸转化为羧酸酯的醇反应物。反应器装配有一个旋转阀或以一定方式排列的多个阀，以使任意的进料流可以被引入任意段或区以及任意出口，或流出物可以从任意段或区取出。在SMB装置的操作过程中，从这些段加入进料流和取出经交换的出料流。因此，在本发明的优选方案中，将含KLG水溶液和一些杂质的进料流加入到SMB装置的一个段中。向不同的段加入解吸剂流，通常为醇。醇与固体填料一起发挥作用以分离KLG和水，所述醇在固体酯化催化剂的催化下与KLG反应形成KLG的酯。来自SMB装置的流出液包含(i)含AKLG酯在醇中的溶液的第一液流和(ii)含水、醇和通常为一些杂质的第二液流和醇。为了达到从水中分离AKLG的目的，进料流和出料流的位置在液体流地方向被间歇地移动。在液体流动方向上的间歇出入口移动模拟了移动床或移动床的固体如固体酯化催化剂的逆向运动。不同的装置和操作方案被用来模拟固体相对于液体的逆向运动。参考，例如D.B.Broughton，Production-Scaleadsorptive separations of liquid mtxtures by simulated moving bedtechnology(通过模拟移动床技术以生产规模吸附分离液体混合物)，Separation Science and Technology，19，723(1984-1985)和美国专利4,764,276、4,923,616、4,182,633和5,064,539。可以用SMB概念的所有这些变化来实施本发明的方法。Wankat在Rate-ControlledSeparations，Elsevier Applied Science，1990，524页对基本SMB方法进行了详细描述，Mazzotti等人对SMB反应器概念进行了描述(MarcoMazzotti，Bernardo Neri，Davino Gelosa，and Massimo Morbidelli，Dynamics of A Chromatographic Reator：Esterification Catalyzed ByAcidic Resins，lnd.Eng.Chem.Res.1997，36，3163-3172)。

解吸剂可以是在操作条件下可与羧酸进料流溶混的醇，例如含最多约8个碳原子的直链或支链未取代或取代链烷醇。二醇如乙二醇也可以用作解吸剂。也可以使用醇以外的解吸剂，如腈例如乙腈以及脂族和环醚例如二甲醚、四氢呋喃和二烷。如果需要，可以通过改变温度和/或使用共溶剂或其它可以被加入到羧酸进料流或解吸剂中的添加剂来促进解吸剂和羧酸进料流的溶混性。溶剂偶如乙醇-环己酮和四氢呋喃-辛烷是用来使解吸剂溶混的共溶剂的例子。优选解吸剂溶剂为同时作为酯化反应物和解吸剂溶剂的链烷醇，如甲醇或乙醇，即链烷醇如甲醇或乙醇可以构成醇(ii)和依照我们的新方法的第一步加入的第二溶剂(iii)。然而，惰性溶剂(非反应性溶剂)可以被用作解吸剂，在此情况下，形成羧酸酯必需的醇可以通过将其与解吸剂或羧酸进料混合或通过图3所示单独地加入醇来进料。加入到SMB反应器中的含醇、非反应性溶剂或非反应性溶剂与醇的混合物的解吸剂即进料组分(ii)和(iii)相对于每体积进料组分(i)(溶解在第一溶剂中的羧酸)的体积比通常为约1∶1-10∶1，更优选体积比为2∶1-4∶1。

模拟移动床反应器中装有固体酯化催化剂，即基本上不溶于水、醇反应物和所用的任何任选的解吸剂、共溶剂或其它添加剂的固体。通常为小球或颗粒的固体催化剂对于加入到SMB反应器中的羧酸和水具有不同的亲合性。固体酯化通常能催化羧酸的酯化作用并分离第一溶剂，如存在于羧酸进料中的水和在羧酸酯化作用过程中形成的水。固体催化剂可以是沸石或其它无机酸性物质或者优选酸性离子交换树脂，如来自苯乙烯或苯乙烯和含侧磺酸基的二乙烯苯的聚合物质。酸性离子交换树脂通常既能催化酯化作用，又能分离加入的水和在SMB反应器中形成的水。这些酸性离子交换树脂的例子包括Rohm and Haas公司销售的Amberlyst15，Dow Chemical公司销售的DowexMonosphere 99H，和Bayer AG销售的LewatitMS100，SP112，K1221和K2641。这些酸性离子交换树脂与水具有亲合性。所述树脂的酸性点由于电荷与电荷的排斥倾向于排斥羧酸。这种机理通常称之为“离子排斥”。酸性离子交换树脂对于水和羧酸如KLG的亲合性的差异可以被有效地利用来有效分离存在于羧酸进料中的水和羧酸。由于中性杂质是不带电荷的分子，因此存在的任何中性杂质不被酸性离子交换树脂排斥。在本发明方法的一个优选实施方案利用酸性离子交换树脂催化剂对于KLG和对于中性杂质(不带电荷的分子)的亲合性的差异来使KLG从中性杂质如不带电荷的糖中部分或完全分离。

存在于SMB反应器中的酸性催化剂催化醇与KLG形成2-酮-L-古洛糖酸烷基酯(AKLG)的反应。由于树脂对水的亲合性，在酯化过程中形成的水从反应区被除去。因此，所述反应可以在实质上超过下述平衡转化率的情况下进行：即超过在不除去酯化过程中形成的水的情况下可实现的平衡转化率。

当优选的羧酸KLG进料溶液含大量水时，本发明提供的方法特别有利。但是，由于本方法提供了除去酯化过程中形成的水的手段，所以本方法可以被有利地应用于无水羧酸如KLG、KLG一水合物、KLG的浓缩水溶液或在非水溶剂中的KLG溶液。所述水的除去有助于使酯化高于平衡转化。

在本发明的一个变化中，模拟移动床反应器可以任选填充多种类型的物质。例如，可以使用一种与对于KLG酯化最佳的固体催化剂结合的对于从KLG中分离水和杂质最佳的固体。模拟移动床单元可以用两种固体物质的均匀混合物填充或者固体物质可以被填充在不同的段。

本发明的方法可以在较宽的温度和压力范围内进行。温度可以为从约0℃至在加入到SMB反应器中的物料的操作压力下的沸点。优选温度范围为约环境温度至80℃。更优选操作温度介于30℃-60℃。压力不是本方法的关键。因此，可以使用的压力范围为约常压至3500千帕表压(约常压至35巴表压，508磅/平方英寸-psig)。优选的压力范围为约350-2000千帕表压(约3.5-20巴表压，51-290psig)。

从SMB反应器中除去的流出液包括第一液流和第二液流以及醇，第一液流含羧酸酯如AKLG的醇溶液，第二液流含羧酸进料中所含溶剂、水或反应组成。在本发明的优选实施方案中，第二液流流出液还可以含中性或非极性杂质，如存在于加入到SMB反应器中的KLG水溶液中的糖。在优选的实施方案中，第一液流流出液的组成通常含约0.5-40％重量的KLG酯，0-25％重量的KLG，0-25％重量的水，约50-99％重量的醇或醇和加入到SMB反应器中的辅助溶剂的混合物，以及约0-10％重量的杂质。所述杂质是由加入到SMB反应器中的发酵肉汤/溶液产生的，或者是当用甲醇作为酯化反应物和置换剂或解吸剂时，作为酯化反应的副产物形成的。第一液流流出液优选含约0.5-40％重量的KLG甲酯，0-25％重量的KLG，0-25％重量的水，约50-99％重量的甲醇和约0-10％重量的由加入到SMB反应器中的发酵肉汤/溶液产生的或作为酯化反应的副产物形成的杂质。

第二液流流出液含约2-85％的水，约15-98％重量的醇或醇和加入到SMB反应器中的辅助溶剂的混合物，以及约0-30％重量的由加入到SMB反应器中的发酵肉汤/溶液产生的或作为酯化反应的副产物形成的杂质。此液流也可以含一些KLG和KLG酯。

从模拟移动床反应器中得到的KLG酯溶液可以无需分离酯而直接被环化。例如，将KLG酯用等量的碱金属碳酸氢盐、碳酸盐或醇盐如碳酸氢钠、碳酸钠和甲醇钠处理以诱发环化。然后利用传统的步骤可以将抗坏血酸盐产物分离。例如，可以将抗坏血酸钠从醇溶液中分离或直接通过强酸如硫酸处理将抗坏血酸钠转化为抗坏血酸。当所述强酸为硫酸时，硫酸的碱金属盐是不溶的，因此可以在分离抗坏血酸之前通过过滤将其分离。然后可以将抗坏血酸的醇溶液如甲醇溶液浓缩以分离粗品抗坏血酸。将抗坏血酸溶解在水中，然后使该溶液与阳离子和阴离子交换树脂接触，从而通过离子交换的方式进一步除去可溶性残余盐。阳离子交换树脂的例子包括Ambersep 200H和Amberlite IRN 77。阴离子交换树脂的例子包括Duolite A561。抗坏血酸溶液的脱色可以在结晶分离之前进行。

或者，可以通过结晶和过滤直接从醇如甲醇溶液中分离抗坏血酸钠。抗坏血酸钠的质子化可以通过将抗坏血酸钠溶解在水中，使该溶液与阳离子交换树脂接触来进行。进行质子化的适当的树脂包括Ambersep 200H，Amberlite IRN 77等。可以通过阴离子交换树脂如Amberlite A38来进一步除去抗坏血酸以外的残余无机酸或有机酸。抗坏血酸溶液的脱色可以在结晶分离之前进行。

也可以使用酸催化剂将来自SMB反应器的KLG的甲基酯溶液环化为在溶剂中的抗坏血酸(美国专利2,491,065和2,462,251)。酸催化剂可以是均相酸如硫酸或盐酸。

本文详细描述用于将KLG酯化成为KLG甲酯的SMB反应器的操作。SMB装置通常包括多个段或区，一般为4-12段，填充有氢形式的酸性阳离子交换树脂。参考附图1，包含含约10％重量KLG的水溶液的发酵肉汤经管道1被加入SMB反应器2，其通常为填充了酸性离子交换树脂如DOWEX Monosphere 99H树脂的圆柱形容器。SMB反应器2包括4个区：I、II、III和IV，如图1所示。将作为解吸剂和酯化反应物的甲醇通过管道3加入SMB反应器2。从SMB反应器的顶部移出一部分SMB反应器2的内容物并经管线6、泵7和管线8循环至SMB反应器的底部。经管线4从SMB反应器2中移出含在甲醇(通常是含约5-25％重量的KLG甲酯和少于约2％重量水的甲醇)中的KLG甲酯溶液的第一液体产物流。经管线5从SMB反应器中移出含水的第二物流(通常含25-60％重量的水和最高为5％重量含在经管线1进料的含水物流中的杂质)。通过循环泵设定SMB反应器2内的液流方向，液流的方向为从II区到I区。将含KLG的发酵肉汤加入SMB反应器2的I区和II区之间。由于离子排斥机理，KLG被阳离子交换树脂排斥。存在于进料流中的水优先被树脂吸收。由酸性离子交换树脂产生的对KLG的离子排斥和对水的吸收相结合，导致树脂对KLG和水具有不同的亲合性。结果，KLG以比水更快的速度穿过树脂。通过设定I区和II区中适当的流动条件以及适当的切换入口和出口液流位置的步进时间(step time)，水能从KLG中分离并从位于II区和III区之间的端口作为单独的液流被取出(图1中的液流4)。KLG从水中分离时，通过阳离子交换树脂的催化作用形成KLG的甲基酯。从介于I区和IV区之间的端口取出KLG甲酯(图1中的液流3)。

图2为类似于如上所述的图1的工艺流程图，包括5个区：I、II、III、IV和V，它可以经第三流出液除去无机酸和其它杂质。除了第三液流(图2中的管线9)从SMB反应器2中取出以外，图2描述的SMB反应器2的操作和上述图1所描述的操作是相同的。该第三液流通常含杂质如强于KLG的有机或无机酸和/或它们的酯，由于它们比KLG更加被排斥，因此能比KLG更快地通过柱子。图3为类似于如上所述图1的工艺流程图，包括5个区：I、II、III、IV和V，它提供了解吸剂的附加进料。除了酯化反应所需的醇反应物经管线10加入到SMB反应器2以外，在图3中描述的SMB反应器2的操作和如上所述图1的操作是相同的。经管线3将醇以外的解吸剂如乙腈加入SMB反应器2。经管线4从SMB反应器2中除去含在解吸剂如乙腈中的KLG甲酯的第一液态产物流(含约75-95％重量的KLG甲酯和低于约2％重量的水)。可以对图3所示的方案下述进行修改：即将酯化所需的醇和进料液流预混合，即和经管线1进入SMB反应器2的含KLG的发酵肉汤预混合，或通过将其与经管线3加入到SMB反应器2的非醇解吸剂混合，或通过如图3所示的将其作为单独液流进料。

具体实施方式

通过下面的实施例进一步说明本发明所提供的方法。除特别指出外，所有实施例中给出的百分比均为重量百分比。通过液相色谱法分析KLG、KLG酯和抗坏血酸，通过卡尔·费歇尔水分测定法分析水。进行脉冲试验以确定SMB分离的可行性。在柱中填充能够分离进料混合物中的不同组分的固体。通过泵送移动相如水或甲醇对柱进行预处理。向柱中引入进料混合物的脉冲。之后通过泵送移动相通过柱对进料混合物进行洗脱。分析流出的部分，通过对流出部分中不同组分的浓度相对于洗脱时间或体积作图制备层析图。待分离组分的洗脱峰之间的峰与峰的分离证明用SMB或SMB反应器能够分离两种组分。SMB或SMB反应器可以由本领域技术人员根据脉冲试验得到的信息进行设计。在本文的实施例中，用DOWEX Monosphere99H树脂作为分离KLG和水的固体进行脉冲试验。所述固体也作为酸性酯化催化剂。由于树脂由厂商以其钙盐的形式供应，通过用50升7％HCl溶液通过10升树脂，之后用100升水冲洗树脂以除去HCl和氯化钙来将树脂转化为其氢形式。将所述DOWEX树脂预浸在水中，然后装入有夹套的玻璃柱中。通过将油浴中的油在有夹套的玻璃柱中循环来维持柱温。用甲醇冲洗脉冲试验柱中的DOWEX树脂，直到从柱中流出的部分中水含量低于1％。在同一个柱或以类似方式制备的柱上进行实施例中描述的脉冲试验。

实施例1

通过加入浓硫酸将含钙盐形式的KLG的发酵肉汤酸化，以沉淀硫酸钙。过滤分离沉淀的硫酸钙，将酸化的肉汤通过Ambersep200H树脂(Rohm and Haas Company)对其进行阳离子交换以降低阳离子水平。将阳离子交换过的肉汤通过DuoliteA561树脂(Rohm and HaasCompany)对其进行阴离子交换以除去阴离子如硫酸根、磷酸根和氯离子。所得溶液含9.95％KLG、低于5ppm的Ca和Mg、15ppm K、51ppm Na、少于10ppm的P和22ppm S。

以8.9ml/分钟的流量将53.4ml按上段所述制备的KLG溶液的脉冲加入到上述脉冲试验柱(容积534ml)中，并通过从油浴中循环加热的油将温度维持在40℃。在加完KLG溶液之后将加入到柱中的进料切换回甲醇。回收从柱中流出的部分，为26.7ml。分析这些部分的KLG、MeKLG和水。图4所示结果证实大部分KLG被转化为MeKLG，并且在MeKLG和水之间有峰与峰的分离。横轴为洗脱时间，表示为床层体积。床层体积如下计算：

洗脱成分的浓度沿纵轴表示。由于水被树脂吸附，它的洗脱晚于被树脂排斥的KLG。由于KLG通过固体的催化作用被转化为MeKLG，所以流出部分中KLG的量可以忽略。MeKLG的洗脱比水早许多。在MeKLG和水之间有一个明显的峰与峰的分离。脉冲试验中MeKLG和水之间的峰与峰的分离表明在将KLG转化为MeKLG的同时可以从水中分离KLG。

实施例2

对含钙盐形式的KLG的发酵肉汤进行电渗析并进行阴离子交换以制备含19.93％KLG、38.5ppm Ca、17.2ppm Na、低于检测水平的K和Mg、116.3ppm P、31.3ppm S和43ppm氯的进料溶液。在真空下于旋转蒸发器上浓缩该进料以得到含24.4％KLG的溶液。

以8.9ml/分钟的流量将53.4ml按上段所述制备的KLG溶液的脉冲加入到上述制备的脉冲试验柱(容积534ml)中，并通过从油浴中循环加热的油将温度维持在40℃。在加完KLG溶液之后将加入到柱中的进料切换回甲醇。回收从柱中流出的部分，为26.7ml。分析这些部分的KLG、MeKLG和水。图5所示结果证实大部分KLG被转化为MeKLG，并且在MeKLG和水之间有峰与峰的分离。由于该实施例中所用的KLG进料比实施例1中所用进料浓许多，流出部分中MeKLG的浓度通常较高。使用更浓进料的优势包括生产每单位质量的酯可以使用更小的SMB反应器和需要更少的解吸剂。

实施例3

以8.9ml/分钟的流量将53.4ml如实施例2所述制备的KLG溶液的脉冲在室温下加入到上述制备的脉冲试验柱(容积534ml)中，并将进料切换回甲醇。回收从柱中流出的部分，为26.7ml。分析这些部分的KLG、MeKLG和水。图6所示结果证实仅管转化率稍微低于实施例2得到的转化率，但大部分KLG被转化为MeKLG，并且在MeKLG和水之间有峰与峰的分离。

实施例4

用534ml已在水中预浸过的DOWEX Monosphere 99H树脂如上所述制备脉冲试验柱。通过从油浴中循环加热的油将柱温维持在45℃。用乙醇冲洗脉冲试验柱中的DOWEX树脂，直到从柱中流出的部分中水含量低于1％。以8.9ml/分钟的流量将53.4ml按实施例1所述制备的KLG溶液的脉冲加入到上述制备的脉冲试验柱中并将温度维持在45℃。在加完KLG溶液之后将加入到柱中的进料切换回乙醇。回收从柱中流出的部分，为26.7ml。分析这些部分的KLG、KLG乙酯和水。在该实施例中，浓度记录为峰面积而不是重量百分比。图7所示结果证实大部分KLG被转化为KLG的乙酯，并且在KLG的乙酯和水之间有峰与峰的分离。

实施例5

以8.9ml/分钟的流量将53.4ml按实施例2所述制备的KLG溶液的脉冲加入到如上面实施例4所述制备的脉冲试验柱(体积534ml)中并将温度维持在45℃。在加完KLG溶液之后将加入到柱中的进料切换回乙醇。回收从柱中流出的部分，为26.7ml。分析这些部分的KLG、KLG乙酯和水。在该实施例中，浓度记录为峰面积而不是重量百分比。图8所示结果证实大部分KLG被转化为KLG的乙酯，并且在KLG的乙酯和水之间有峰与峰的分离。

实施例6

通过加入浓硫酸将含约15％钙盐形式的2-酮-L-古洛糖酸的发酵肉汤酸化，以沉淀硫酸钙。通过过滤除去沉淀的硫酸钙。通过阳离子交换从所得溶液中除去阳离子如Ca、Mg、Na和K。所得溶液含6ppmCa、3ppm Mg、94ppm Na、19ppm K、3ppm Fe、少于3ppm的Ni、1170ppm S、348ppm P和12.65％重量KLG。

向体积为295ml的不锈钢柱中填充已在甲醇中预浸过的DOWEXMonosphere 99H树脂。用足够的甲醇冲洗该树脂以除去树脂中存在的大部分水。以4.91ml/分钟的流量将29.5ml按上段所述制备的KLG溶液的脉冲加入到按此处所述制备的脉冲试验柱中，并通过从油浴中循环加热的油将温度维持在40℃。在加完KLG溶液之后将加入到柱中的进料切换回甲醇。回收从柱中流出的部分，为14.75ml。分析这些部分的KLG、MeKLG和水。对阴离子进行测量，为元素硫、磷和氯。图9中所示结果表明大部分KLG被转化为MeKLG，并且在MeKLG和水之间有峰与峰的分离。硫和氯的洗脱在MeKLG之前，而磷的洗脱非常接近于水。用5个区的SMB反应器可以除去至少一部分硫和氯。磷可以与水一起被除去。因此，在SMB反应器之前可以略去阴离子交换。MeKLG流中存在的任何硫和氯可以通过阴离子交换除去。硫和氯在碱催化的向抗坏血酸的转化中以抗坏血酸钠沉淀的形式残留在溶液中也是可行的。

实施例7

本实施例是本发明方法的连续操作，使用包含8个装有DOWEXMonosphere 99H树脂的柱的SMB装置。8个柱相同，各自的体积均为498ml。将各两个柱指定给进料和萃取液、萃取液和解吸剂、解吸剂和萃余液、萃余液和进料。通过加入浓硫酸将含钙盐形式的KLG的发酵肉汤酸化，以沉淀硫酸钙。通过过滤分离沉淀的硫酸钙。对酸化的肉汤进行阳离子交换以降低阳离子水平。对阳离子交换过的肉汤进行阴离子交换以除去阴离子如硫酸根、磷酸根和氯离子。将所得含9.26％KLG的溶液以8.7ml/分钟的流量加入到SMB装置中，并通过从油浴中循环加热的油将夹套容器温度维持在55℃。将甲醇解吸剂的流量设定在30.3ml/分钟，并通过从油浴中循环加热的油将夹套容器温度维持在55℃。通过从维持在55℃的油浴中循环加热的油对8个夹套柱进行加热。得到含7.36％MeKLG、0.09％KLG和0.65％水的在甲醇中的萃余液流作为产物。得到的萃取液流含0.19％MeKLG、0.04％水和31.74％KLG。KLG的总转化率为98％。KLG的转化率定义如下：

KLG向MeKLG转化的选择性约为100％。本文中的选择性定义为：

由于部分KLG损失在萃取流中，因此从KLG得到MeKLG的总收率为93％。MeKLG的收率定义为：

已经具体参考优选的实施方案对本发明进行了详细描述，但应当理解在本发明的精神和范围内可以进行变化和修改。

Claims (14)

1.一种制备羧酸酯的溶液的方法，它包括下述步骤：

I.向模拟移动床反应器中加入(i)处于包含羧酸和水的溶液形式的羧酸、(ii)醇和(iii)可与水溶混的选自醇、腈及脂族和环状醚的解吸剂，所述反应器中装有不溶于水和醇的固体酸性离子交换树脂或沸石，它们能够催化羧酸的酯化，对羧酸和水具有不同的亲和力；其中所述羧酸和醇反应形成羧酸酯，和

II.从模拟移动床反应器中除去(i)含有羧酸酯在解吸剂中的溶液的第一液流和(ii)含有来自步骤I的羧酸进料中的水和在羧酸酯化过程中形成的水的第二液流。

2.权利要求1的方法，其中所述羧酸含最多10个碳原子，所述醇含最多8个碳原子。

3.权利要求1的方法，其中所述羧酸为含2-8个碳原子的脂族羧酸，所述醇和解吸剂选自甲醇和乙醇，所述模拟移动床反应器中装有酸性离子交换树脂。

4.权利要求3的方法，其中将所述模拟移动床反应器维持在30-60℃的温度和350-2000千帕表压的压力下。

5.权利要求3的方法，其中所述脂族羧酸为乳酸，所述羧酸酯为乳酸甲酯或乙酯。

6.权利要求5的方法，其中将所述模拟移动床反应器维持在30-60℃的温度和350-2000千帕表压的压力下。

7.权利要求3的方法，其中所述脂族羧酸为2-酮-D-葡萄糖酸，所述羧酸酯为2-酮-D-葡萄糖酸甲酯或乙酯。

8.权利要求7的方法，其中将所述模拟移动床反应器维持在30-60℃的温度和350-2000千帕表压的压力下。

9.一种制备2-酮-L-古洛糖酸烷基酯的链烷醇溶液的方法，它包括下述步骤：

I.向模拟移动床反应器中加入(i)2-酮-L-古洛糖酸(KLG)的水溶液和(ii)链烷醇，所述反应器中装有强酸性阳离子交换树脂，该树脂不溶于水和醇，能够催化羧酸的酯化，对羧酸和水具有不同的亲和力；其中所述KLG和链烷醇发生反应形成2-酮-L-古洛糖酸烷基酯(AKLG)，和

II.从模拟移动床反应器中除去(i)含有AKLG在链烷醇中的溶液的第一液流和(ii)含有来自步骤I的KLG水溶液的水和在KLG与链烷醇的反应过程中形成的水的第二液流。

10.权利要求9的方法，其中所述链烷醇为甲醇或乙醇，所述2-酮-L-古洛糖酸烷基酯为2-酮-L-古洛糖酸甲酯或乙酯。

11.权利要求9的方法，其中所述链烷醇为甲醇或乙醇，将所述模拟移动床反应器维持在30-60℃的温度和350-2000千帕表压的压力下。

12.权利要求9的方法，其中步骤I的KLG的含水溶液(i)包含7-15％重量KLG，步骤II的第一液流(i)含0.5-40％重量AKLG的链烷醇溶液。

13.权利要求9的方法，其中步骤II包括从模拟移动床反应器中除去(i)含有AKLG在链烷醇中的溶液的第一液流；(ii)含有来自步骤I的KLG水溶液的水和在KLG与链烷醇的反应过程中形成的水的第二液流；(iii)含有杂质的水溶液的第三液流，所述杂质包括比KLG强的有机酸和无机酸和/或其酯。

14.权利要求9的方法，其中步骤I还包括向模拟移动床反应器中加入(iii)醇以外的解吸剂，所述反应器中装有强酸性阳离子交换树脂，该树脂不溶于水和醇，能够催化羧酸的酯化，对羧酸和水具有不同的亲和力；其中所述KLG和链烷醇发生反应形成AKLG。

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