CN111592515B - 一种具有降低血糖的sglt2抑制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药学技术领域，具体涉及一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，其包括包括以下步骤：S1.N‑10中间体1的制备：S11.将原料C15H14BrClO和四氢呋喃搅拌、溶清，然后加入超强碱；S12.加入C27H28O5和四氢呋喃，搅拌均匀；S13.然后滴加浓H2SO4和MeOH，再加入‑2～1℃的冰水、CH2Cl2和分层剂，搅拌静置分层，分为水相和有机相I，在有机相I中加入无水Na2SO4混合，减压浓缩得N‑10中间体1；S2.N‑11中间体2的制备S3.SGLT2抑制剂粗品制备。本发明的制备方法简单，合成路线短，中间体质量容易控制，成本低，适合于大规模生产，泰格列净收率高。

Description

一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药学技术领域，尤其是涉及一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法。
背景技术
根据世界卫生组织公布的数据，全世界大约有1.5亿人患有糖尿病。I型糖尿病(IDDM)和II型糖尿病(NIDDM)是糖尿病中最基本的两种类型，前者的病机特点为胰腺不能分泌胰岛素，后者的病机特点为胰岛素分泌迟缓和胰岛素抵抗所致的胰岛素相对不足。II型糖尿病是最普遍的一种类型，大约有90％的糖尿病患者属于此类型。高血糖症被认为是形成糖尿病并发症的主要危险因素。糖尿病的主要并发症包括视网膜疾病，心血管疾病，肾脏疾病，神经病变，溃疡和足部病变等。
I型糖尿病一般采用胰岛素治疗，II型糖尿病虽然可以通过饮食和锻炼来调节，但是药物治疗通常是必不可少的。目前治疗II型糖尿病除了使用胰岛素以外，还有其它一些可供选择的抗糖尿病药物，比如双胍类(减少肝糖输出以及增加对胰岛素的敏感性)、磺酰脲类和格列奈类(刺激胰岛素的产生)、α葡萄糖苷酶抑制剂(降低餐后血糖)以及噻唑烷二酮类(增加对胰岛素的敏感性)。这些药物的副作用主要包括乳酸酸中毒(双胍类)，低血糖(磺酰脲类)，水肿和体重增加(噻唑烷二酮类)。因此希望能开发出新的、安全和口服有效的抗糖尿病药物，以补充现有的疗法，并避免出现这些药物有关的潜在副作用。
肾脏葡萄糖运输系统是一个很有前景的能够用来干预治疗糖尿病及其代谢紊乱的靶点。细胞的葡萄糖转运由易化扩散的葡萄糖转运体(GLUTs)和钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT)来完成。SGLT1主要分布在小肠的刷状缘，SGLT2分布在肾脏皮质近端小管。葡萄糖在肾脏中的重吸收90％发生于肾脏皮质近端小管的起始S1段的上皮细胞中，SGLT2很可能是负责这种重吸收的主要转运蛋白。最近的研究提示，抑制肾脏的SGLT从而增加尿糖的排泄是治疗高血糖症的有效的方法(Arakawa K等，Br J Pharmacol 132：578 86，2001；OkuA等，Diabetes 48：1794 1800，1999)。研究发现发生在家族性肾脏尿糖患者的SGLT2基因突变导致糖从尿液排出从而使得血糖水平正常化，而肾脏功能紊乱和其它相关的症状也消失了。因此，能够抑制SGLT特别是SGLT2的化合物是很有前景的侯选抗糖尿病药物。
尽管目前已经有针对具有降低血糖的SGLT2抑制剂，然而，这些SGLT2抑制剂还存在收率偏低、功效不够等缺陷，因此本领域还有待于开发更有效的SGLT2抑制剂。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一是提供一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，制备简单，合成路线短，中间体质量容易控制，成本低，适合于大规模生产，泰格列净收率高。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.N-10中间体1的制备：
S11.将原料C15H14BrClO和四氢呋喃搅拌、溶清，温度冷却至-90～-70℃，然后加入超强碱在-90～-70℃条件下保温1～2h；
S12.加入C27H28O5和四氢呋喃，搅拌均匀，在-90～-70℃条件下保温1～2h，采用TLC薄层色谱分析至C27H28O5消失；
S13.然后滴加浓H2SO4和MeOH，滴加过程中控制温度至-90～-70℃，然后升温至23～27℃，反应过夜，再加入-2～1℃的冰水、CH2Cl2和分层剂，搅拌静置分层，分为水相和有机相I，在有机相I中加入无水Na2SO4混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-10中间体1；
S2.N-11中间体2的制备：
S21.将上述制备的N-10中间体1和CH2Cl2混合搅拌、溶清，加入脱甲氧基还原剂，控制温度为-35～-25℃，保温0.5～1h，然后在转移至室温23～27℃条件下保温过夜，采用TLC薄层色谱分析至N-10中间体1基本消失；
S22.加入CH2Cl2和分层剂，搅拌，静置分层，得有机相II，加入无水Na2SO4混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-11中间体2粗品；
S23.将得到的N-11中间体2粗品经过柱层析，得到含N-11中间体2的洗脱液，减压浓缩得残余物，加入乙酸乙酯或正庚烷，进行搅拌打浆，在室温23～27℃条件下搅拌过夜，然后进行抽滤得滤饼，在室温23～27℃条件下真空干燥，得N-11中间体2纯品；
S3.SGLT2抑制剂粗品制备：
S31.将得到的N-11中间体2纯品和苯乙醚混合搅拌、溶清，冷却至温度为-12～8℃，加入AlCl3，在温度为23～27℃条件水浴保温1～2h，采用TLC薄层色谱分析至N-11中间体2和N-10中间体1均消耗完毕；
S32.加入-2～1℃的冰水、CH2Cl2和分层剂，搅拌静置分层，分为水相和有机相III，加入无水Na2SO4混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩除CH2Cl2，得残余物，进一步减压浓缩除苯乙醚，得SGLT2抑制剂粗品。
优选地，所述步骤S11温度冷却至-78℃，然后加入超强碱在-78℃条件下保温1h。
优选地，所述超强碱为正丁基锂或叔丁基锂。
优选地，所述步骤S21控制温度为-30℃，保温0.5h，然后在转移至室温25℃条件下保温过夜。
优选地，所述步骤S31冷却至温度为-10℃，加入AlCl3，在温度为25℃条件水浴保温1h。
优选地，所述步骤S21中，脱甲氧基还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼乙醚或三乙基硅烷和三氟化硼甲醚。
优选地，所述步骤S11中，C15H14BrClO和四氢呋喃的质量比为1:(7～8)，所述C15H14BrClO和超强碱的质量比为1:(1.25～5)。
更优选地，所述步骤S13和步骤S32中的分层剂包括六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液。
优选地，所述六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液的质量比为1:(1.5～3.5)。
优选地，所述六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液的质量比为1:2.3。
在本发明中，步骤S1通过构建C-糖苷键工序制备得N-10中间体1，步骤S2通过还原工序制备得N-11中间体2，步骤S3通过脱苄基工序制备得SGLT2抑制剂粗品(即泰格列净)，在前期实验中，发现步骤S13、步骤S22和步骤S32中要将原料进行搅拌，多次静置分层得到有机相(每步3次以上的静置分层)，耗费的时间比较长，工作效率较低，尝试将六水氯化钙作为分层剂使用促进水相和有机相分层，结果发现前期可以将水相和有机相一次性分层，缩短了生产的时间，但是在后期生产过程中由于中间体、原料较多，其六水氯化钙容易与其他杂质发生结合，使得六水氯化钙促进水相和有机相一次性分层的效果下降，因此，本发明人经过大量的实验，将普鲁兰多糖溶液同六水氯化钙一起添加至溶液中，可以有效将水相和有机相一次性分层，缩短了更多的生产时间，比单独应用六水氯化钙作为分层剂效果要好，猜测可能是普鲁兰多糖溶液的成膜性抑制六水氯化钙与其他杂质发生接触，使得六水氯化钙能发挥效果，进而使得水相和有机相分离效果较佳，提高生产效率；将普鲁兰多糖溶液作为分层剂单独加入至溶液中，其虽不能一次性将水相和有机相一次性分层，需要2-3次静置分层，但是其得到的SGLT2抑制剂粗品的产率比现有多次进行静置分层得到的SGLT2抑制剂粗品的产率要高4.3％，猜测可能是普鲁兰多糖溶液能促进N-10中间体1和N-11中间体2的生成，进一步使得SGLT2抑制剂粗品的产率高。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1.本发明提供了一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，制备简单，合成路线段，中间体质量容易控制，成本低，适合于大规模生产；
2.本发明提供了一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，反应步骤S13和步骤S32中，通过普鲁兰多糖溶液同六水氯化钙一起添加至溶液，可以将水相和有机相一次性分层，缩短了生产的时间，提高生产效率，泰格列净收率高。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明。
以下实施例中采用的原料及试剂均可以通过商品渠道进行购买。
其中C15H14BrClO的结构式为
Figure BDA0002551139730000041
MW＝325.63；
C27H28O5的结构式为
Figure BDA0002551139730000042
MW＝432.51；
N-10中间体1的结构式为
Figure BDA0002551139730000043
MW＝693.27；
N-11中间体2的结构式为
Figure BDA0002551139730000044
MW＝663.24；
泰格列净粗品的结构式为
Figure BDA0002551139730000045
MW＝392.87。
实施例1
一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.N-10中间体1的制备：
S11.将原料1.05eqC15H14BrClO 20kg和150kg四氢呋喃搅拌、溶清，温度冷却至-90℃，然后加入1.05eq正丁基锂25kg在-90℃条件下保温1h；
S12.加入1.0eqC27H28O520kg和四氢呋喃45kg，搅拌均匀，在-90℃条件下保温1h，采用TLC薄层色谱分析至C27H28O5消失；
S13.然后滴加浓2.0eqH2SO410kg和MeOH 25kg，滴加过程中控制温度至-90℃，然后升温至23℃，反应过夜，再加入-2℃的冰水200kg、CH2Cl2300kg和分层剂50kg，搅拌静置分层，分为水相和有机相I，在有机相I中加入无水Na2SO440kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-10中间体1；
S2.N-11中间体2的制备：
S21.将上述制备的N-10中间体1和CH2Cl2300kg混合搅拌、溶清，加入三乙基硅烷10kg，控制温度为-35℃，然后加入三氟化硼乙醚15kg，在温度为-30℃条件下保温0.5h，然后在转移至室温23℃条件下保温过夜，采用TLC薄层色谱分析至N-10中间体1基本消失；
S22.加入CH2Cl2110kg和分层剂25kg，搅拌，静置分层，得有机相II，加入无水Na2SO445kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-11中间体2粗品；
S23.将得到的N-11中间体2粗品经过柱层析，得到含N-11中间体2的洗脱液，减压浓缩得残余物，加入正庚烷12kg，进行搅拌打浆，在室温23℃条件下搅拌过夜，然后进行抽滤得滤饼，在室温23℃条件下真空干燥，得N-11中间体2纯品；
S3.泰格列净粗品制备：
S31.将得到的N-11中间体2纯品和苯乙醚30kg混合搅拌、溶清，冷却至温度为8℃，加入AlCl310kg，在温度为23℃条件水浴保温1h，采用TLC薄层色谱分析至N-11中间体2和N-10中间体1均消耗完毕；
S32.加入-2℃的冰水350kg、CH2Cl2100kg和分层剂20kg，搅拌静置分层，分为水相和有机相III，加入无水Na2SO455kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩除CH2Cl2，得残余物，进一步减压浓缩除苯乙醚，得泰格列净粗品。
在本实施例中，步骤S13、步骤S22和步骤S32中的分层剂包括质量比为1:1.5的六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液。
实施例2
一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.N-10中间体1的制备：
S11.将原料1.05eqC15H14BrClO 25kg和180kg四氢呋喃搅拌、溶清，温度冷却至-80℃，然后加入1.05eq正丁基锂30kg在-78℃条件下保温1.5h；
S12.加入1.0eqC27H28O530kg和四氢呋喃52kg，搅拌均匀，在-80℃条件下保温1.5h，采用TLC薄层色谱分析至C27H28O5消失；
S13.然后滴加浓2.0eqH2SO412.5kg和MeOH 28.3kg，滴加过程中控制温度至-80℃，然后升温至25℃，反应过夜，再加入1℃的冰水300kg、CH2Cl2355kg和分层剂65kg，搅拌静置分层，分为水相和有机相I，在有机相I中加入无水Na2SO450kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-10中间体1；
S2.N-11中间体2的制备：
S21.将上述制备的N-10中间体1和CH2Cl2350kg混合搅拌、溶清，加入三乙基硅烷15kg，控制温度为-30℃，然后加入三氟化硼乙醚24kg，在温度为-30℃条件下保温1h，然后在转移至室温25℃条件下保温过夜，采用TLC薄层色谱分析至N-10中间体1基本消失；
S22.加入CH2Cl2140kg和分层剂30kg，搅拌，静置分层，得有机相II，加入无水Na2SO455kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-11中间体2粗品；
S23.将得到的N-11中间体2粗品经过柱层析，得到含N-11中间体2的洗脱液，减压浓缩得残余物，加入正庚烷15kg，进行搅拌打浆，在室温25℃条件下搅拌过夜，然后进行抽滤得滤饼，在室温25℃条件下真空干燥，得N-11中间体2纯品；
S3.泰格列净粗品制备：
S31.将得到的N-11中间体2纯品和苯乙醚33.2kg混合搅拌、溶清，冷却至温度为-10℃，加入AlCl310kg，在温度为25℃条件水浴保温1h，采用TLC薄层色谱分析至N-11中间体2和N-10中间体1均消耗完毕；
S32.加入1℃的冰水400kg、CH2Cl2121kg和分层剂25kg，搅拌静置分层，分为水相和有机相III，加入无水Na2SO450kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩除CH2Cl2，得残余物，进一步减压浓缩除苯乙醚，得泰格列净粗品。
在本实施例中，步骤S13、步骤S22和步骤S32中的分层剂包括质量比为1:2.5的六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液。
实施例3
一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.N-10中间体1的制备：
S11.将原料1.05eqC15H14BrClO 30kg和240kg四氢呋喃搅拌、溶清，温度冷却至-70℃，然后加入1.05eq正丁基锂45kg在-70℃条件下保温2h；
S12.加入1.0eqC27H28O537.5kg和四氢呋喃60kg，搅拌均匀，在-70℃条件下保温2h，采用TLC薄层色谱分析至C27H28O5消失；
S13.然后滴加浓2.0eqH2SO420kg和MeOH 40kg，滴加过程中控制温度至-70℃，然后升温至27℃，反应过夜，再加入-1℃的冰水400kg、CH2Cl2500kg和分层剂90kg，搅拌静置分层，分为水相和有机相I，在有机相I中加入无水Na2SO470kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-10中间体1；
S2.N-11中间体2的制备：
S21.将上述制备的N-10中间体1和CH2Cl2450kg混合搅拌、溶清，加入三乙基硅烷18kg，控制温度为-25℃，然后加入三氟化硼乙醚30kg，在温度为-25℃条件下保温1h，然后在转移至室温27℃条件下保温过夜，采用TLC薄层色谱分析至N-10中间体1基本消失；
S22.加入CH2Cl2180kg和分层剂40kg，搅拌，静置分层，得有机相II，加入无水Na2SO465kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-11中间体2粗品；
S23.将得到的N-11中间体2粗品经过柱层析，得到含N-11中间体2的洗脱液，减压浓缩得残余物，加入正庚烷21kg，进行搅拌打浆，在室温27℃条件下搅拌过夜，然后进行抽滤得滤饼，在室温27℃条件下真空干燥，得N-11中间体2纯品；
S3.泰格列净粗品制备：
S31.将得到的N-11中间体2纯品和苯乙醚42kg混合搅拌、溶清，冷却至温度为-12℃，加入AlCl315kg，在温度为27℃条件水浴保温2h，采用TLC薄层色谱分析至N-11中间体2和N-10中间体1均消耗完毕；
S32.加入-1℃的冰水500kg、CH2Cl2150kg和分层剂30kg，搅拌静置分层，分为水相和有机相III，加入无水Na2SO465kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩除CH2Cl2，得残余物，进一步减压浓缩除苯乙醚，得泰格列净粗品。
在本实施例中，步骤S13、步骤S22和步骤S32中的分层剂包括质量比为1:3.5的六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液。
实施例4
一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1.N-10中间体1的制备：
S11.将原料1.05eqC15H14BrClO 24kg和187.2kg四氢呋喃搅拌、溶清，温度冷却至-78℃，然后加入1.05eq正丁基锂31.2kg在-78℃条件下保温1h；
S12.加入1.0eqC27H28O530kg和四氢呋喃53.4kg，搅拌均匀，在-78℃条件下保温1h，采用TLC薄层色谱分析至C27H28O5消失；
S13.然后滴加浓2.0eqH2SO413.8kg和MeOH 31.2kg，滴加过程中控制温度至-78℃，然后升温至25℃，反应过夜，再加入0℃的冰水300kg、CH2Cl2397.8kg和分层剂80kg，搅拌静置分层，分为水相和有机相I，在有机相I中加入无水Na2SO460kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-10中间体1；
S2.N-11中间体2的制备：
S21.将上述制备的N-10中间体1和CH2Cl2397.8kg混合搅拌、溶清，加入三乙基硅烷12.6kg，控制温度为-30℃，然后加入三氟化硼乙醚25.6kg，在温度为-30℃条件下保温0.5h，然后在转移至室温25℃条件下保温过夜，采用TLC薄层色谱分析至N-10中间体1基本消失；
S22.加入CH2Cl2132.6kg和分层剂35kg，搅拌，静置分层，得有机相II，加入无水Na2SO460kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-11中间体2粗品；
S23.将得到的N-11中间体2粗品经过柱层析，得到含N-11中间体2的洗脱液，减压浓缩得残余物，加入正庚烷18.6kg，进行搅拌打浆，在室温25℃条件下搅拌过夜，然后进行抽滤得滤饼，在室温25℃条件下真空干燥，得N-11中间体2纯品；
S3.泰格列净粗品制备：
S31.将得到的N-11中间体2纯品和苯乙醚36.8kg混合搅拌、溶清，冷却至温度为-10℃，加入AlCl312kg，在温度为25℃条件水浴保温1h，采用TLC薄层色谱分析至N-11中间体2和N-10中间体1均消耗完毕；
S32.加入0℃的冰水450kg、CH2Cl2132.6kg和分层剂28kg，搅拌静置分层，分为水相和有机相III，加入无水Na2SO460kg混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩除CH2Cl2，得残余物，进一步减压浓缩除苯乙醚，得泰格列净粗品。
在本实施例中，步骤S13、步骤S22和步骤S32中的分层剂包括质量比为1:2.3的六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液。
对比例1
与实施例4相似，区别仅在于不添加普鲁兰多糖溶液，其他参数与实施例4相同。
对比例2
与实施例4相似，区别仅在于不添加六水氯化钙，其他参数与实施例4相同。
对比例3
与实施例4相似，区别仅在于用盐水替换分层剂，其他参数与实施例4相同。
试验例一、观察试验
在实施例1～4及对比例1～4制备过程中，观察步骤S13、步骤S22和步骤S32，记录静置分层次数和缩短生产的时间，测定水相中物质含量，以判断是否水相和有机相完全分层，当水相中不含有有机相中物质，则水相和有机相分层成功，结果见表1。
表1
Figure BDA0002551139730000081
Figure BDA0002551139730000091
实施例1～4制备过程中，观察步骤S13、步骤S22和步骤S32分层剂可以将水相和有机相一次性分层，可以缩短生产的时间，其实施例4生产过程中，缩短生产时间可达8.5h，对比例1(不添加普鲁兰多糖溶液)，分层剂只含有六水氯化钙，前期可以将水相和有机相一次性分层，缩短了生产的时间，但是在后期生产过程中由于中间体、原料较多，其六水氯化钙容易与其他杂质发生结合，使得六水氯化钙促进水相和有机相一次性分层的效果下降；
对比例2(不添加六水氯化钙)的步骤S13、步骤S22和步骤S32中水相和有机相的分离需要2-3次静置分层，可缩短生产2个小时；对比例3(用盐水替换分层剂)的步骤S13、步骤S22和步骤S32中水相和有机相的分离需要3次静置分层，不能缩短生产时间。
将普鲁兰多糖溶液同六水氯化钙一起添加至溶液中，可以有效将水相和有机相一次性分层，缩短了更多的生产时间，比单独应用六水氯化钙作为分层剂效果要好。
试验例二、回收率试验
将实施例1～4及对比例1～4制备的泰格列净粗品各一份，测定平均回收率，见表1。
表1
组别 回收率％
实施例1 93.6
实施例2 92.5
实施例3 94.7
实施例4 96.8
对比例1 87.9
对比例2 90.8
对比例3 86.5
根据表2的数据，实施例1～4制备的泰格列净粗品回收率较高，其中以实施例4为最佳，其回收率可高达96.8％。
与实施例4相比，对比例1(不添加普鲁兰多糖溶液)其泰格列净粗品的回收率较低，说明六水氯化钙对提高泰格列净粗品回收率影响不是特别大，对比例2(不添加六水氯化钙)其泰格列净粗品的回收率较高，说明普鲁兰多糖溶液对泰格列净粗品回收率的影响较大，对比例2的泰格列净粗品回收率高于对比例3(用盐水替换分层剂)的泰格列净粗品回收率4.3％，当普鲁兰多糖溶液和六水氯化钙复配时，可更好的提高泰格列净粗品的回收率。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (8)

1.一种具有降低血糖的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.N-10中间体1的制备：
S11.将原料C15H14BrClO和四氢呋喃搅拌、溶清，温度冷却至-90～-70℃，然后加入超强碱在-90～-70℃条件下保温1～2h；
S12.加入C27H28O5和四氢呋喃，搅拌均匀，在-90～-70℃条件下保温1～2h，采用TLC薄层色谱分析至C27H28O5消失；
S13.然后滴加浓H2SO4和MeOH，滴加过程中控制温度至-90～-70℃，然后升温至23～27℃，反应过夜，再加入-2～1℃的冰水、CH2Cl2和分层剂，搅拌静置分层，分为水相和有机相I，在有机相I中加入无水Na2SO4混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-10中间体1；
S2.N-11中间体2的制备：
S21.将上述制备的N-10中间体1和CH2Cl2混合搅拌、溶清，加入脱甲氧基还原剂，控制温度为-35～-25℃，保温0.5～1h，然后在转移至室温23～27℃条件下保温过夜，采用TLC薄层色谱分析至N-10中间体1基本消失；
S22.加入CH2Cl2和分层剂，搅拌，静置分层，得有机相II，加入无水Na2SO4混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩得N-11中间体2粗品；
S23.将得到的N-11中间体2粗品经过柱层析，得到含N-11中间体2的洗脱液，减压浓缩得残余物，加入乙酸乙酯或正庚烷，进行搅拌打浆，在室温23～27℃条件下搅拌过夜，然后进行抽滤得滤饼，在室温23～27℃条件下真空干燥，得N-11中间体2纯品；
S3.SGLT2抑制剂粗品制备：
S31.将得到的N-11中间体2纯品和苯乙醚混合搅拌、溶清，冷却至温度为-12～8℃，加入AlCl3，在温度为23～27℃条件水浴保温1～2h，采用TLC薄层色谱分析至N-11中间体2和N-10中间体1均消耗完毕；
S32.加入-2～1℃的冰水、CH2Cl2和分层剂，搅拌静置分层，分为水相和有机相III，加入无水Na2SO4混合，进行干燥，抽滤，得滤液，减压浓缩除CH2Cl2，得残余物，进一步减压浓缩除苯乙醚，得SGLT2抑制剂粗品；
所述步骤S13、步骤S22和步骤S32中的分层剂包括六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液；
所述六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液的质量比为1:(1.5～3.5)。
2.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S11温度冷却至-78℃，然后加入超强碱在-78℃条件下保温1h。
3.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征在于，所述超强碱为正丁基锂或叔丁基锂。
4.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S21控制温度为-30℃，保温0.5h，然后在转移至室温25℃条件下保温过夜。
5.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S31冷却至温度为-10℃，加入AlCl3，在温度为25℃条件水浴保温1h。
6.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S21中，脱甲氧基还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼乙醚或三乙基硅烷和三氟化硼甲醚。
7.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S11中，C15H14BrClO和四氢呋喃的质量比为1:(7～8)，所述C15H14BrClO和超强碱的质量比为1:(1.25～5)。
8.根据权利要求1所述的SGLT2抑制剂的制备方法，其特征在于，所述六水氯化钙和普鲁兰多糖溶液的质量比为1:2.3。
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