CN111588857A - 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111588857A
CN111588857A CN201910130538.7A CN201910130538A CN111588857A CN 111588857 A CN111588857 A CN 111588857A CN 201910130538 A CN201910130538 A CN 201910130538A CN 111588857 A CN111588857 A CN 111588857A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
amlodipine
chlorthalidone
spironolactone
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910130538.7A
Other languages
English (en)
Inventor
陈光亮
于多
白洁
陈平
田敏卿
徐希平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Aosa Pharmed Co ltd
AUSA PHARMED Ltd
Original Assignee
Shenzhen Aosa Pharmed Co ltd
AUSA PHARMED Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Aosa Pharmed Co ltd, AUSA PHARMED Ltd filed Critical Shenzhen Aosa Pharmed Co ltd
Priority to CN201910130538.7A priority Critical patent/CN111588857A/zh
Priority to PCT/CN2020/075789 priority patent/WO2020169041A1/zh
Priority to CN202080007379.2A priority patent/CN113226374B/zh
Publication of CN111588857A publication Critical patent/CN111588857A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供一种治疗难治性高血压的药物组合物,由氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂组成。本发明提供的药物组合物针对难治性高血压患者，尤其是低肾素/醛固酮正常或低肾素/醛固酮升高型的难治性高血压患者提供一种有效的降压药物,同时本发明提供的药物组合物还可加强对难治性高血压患者靶器官的保护作用，降低脑血管事件危险性。

Description

含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物
技术领域
本发明提供一种治疗难治性高血压的药物组合物,由氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂组成。属于药学领域。
背景技术
血压的急性调节主要通过压力感受器及交感神经活动来实现，而慢性调节则主要通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)及肾脏对体液容量的调节来完成。肾脏分泌的肾素作用于肝脏合成的血管紧张素原，生成血管紧张素I，在血管紧张素转化酶的作用下转化为血管紧张素Ⅱ，血管紧张素Ⅱ与效应受体结合使小动脉平滑肌收缩，外周血管阻力增加；并刺激肾上腺分泌醛固酮，使水钠潴留，引起血容量增加；此外，血管紧张素Ⅱ还促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素。以上作用均可使血压升高，是参与高血压发病并使之持续的重要机制。近年来研究发现，组织中RAAS自成系统，在高血压形成中可能具有更大的作用【周宪梁，杨涛主编.内科学(第3版)，北京：人民卫生出版社，2014,11,259-260】。醛固酮具有多种病理生理作用，通过调节肾脏对钠离子的重吸收，维持水盐平衡，调节血容量。也可以引起中枢性高血压，加速内皮损伤，降低心率变异，诱发室性心律失常，促进钠潴留、钾和镁丢失，促进心肌纤维化、坏死及炎症，损害纤维蛋白溶解系统。
难治性高血压(resistant hypertension，RH)约占全部高血压患者的15-20％。在改善生活方式的基础上，联合应用了合理且足量3种降压药物(包括利尿剂) 治疗一定时间(≥1个月)后血压仍未达标，或服用≥4种降压药物血压才能有效控制，称为RH【难治性高血压诊断治疗中国专家共识，中华高血压杂志，2013， 21(4)，321-326】。RH的病因及病理生理学机制是多方面的。有基本病因，也有中枢及局部的神经体液机制等。高盐摄入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退是高血压患者血压难以控制的基本原因。在此基础上，循环和组织中的肾素血管紧张素醛固酮系统(rennin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活以及中枢或局部组织(特别是肾脏)交感神经活性的过度增高会启动炎症因子、氧化应激过程并促发动脉硬化和动脉粥样硬化的发生和进展，加重了血管结构和功能的异常，从而使增高的血压难以获得控制。RH不仅具有降低血压的“难治性”特点，而且更加容易合并靶器官损害，增加心、脑血管和肾脏疾病患病率。Daugherty 等进行了一项大规模的临床试验，经过3.8年的随访，发现1972例(11％)患者发展为慢性肾脏疾病，344例患者死亡，234例发生心脑血管事件(90例发生非致死性心肌梗死、91例发生脑卒中、53例发生充血性心力衰竭)【Daugherty SL, Powers JD,Magid DJ,et al.Incidence and prognosis ofresistant hypertension in hypertensive patients.Circulation,2012,125(13):1635-1642】。
RH的治疗除矫正不良生活方式(例如减重、限盐、适度酒精摄入、增加运动等)外，通常的三药联合方案推荐肾素血管紧张素系统阻断剂(renin-angiotensin systeminhibitor,RASI)[血管紧张素转换酶抑制剂(angio-tensin converting enzymeinhibitor,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)])+ 钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂。血压仍不能达标时可以考虑加用螺内酯(需要评估肾功能和潜在高血钾的风险)，或联合β受体阻滞剂、αβ受体阻滞剂或α受体阻滞剂。血压仍不能达标时，可乐定、利血平等中枢神经抑制药物可作为联合方案的第五种降压药物的选择。对于RH的治疗,目前尚无针对性药物。RH的治疗药物目前还在研制阶段，国内已经公开的治疗RH的专利中的药物都含有中药成分，例如中国专利申请201710585463.2把灵芝多糖与常规多联疗法的多种抗高血压药物复配，制成一种能够方便服用的复方制剂；中国专利201110086573.7 公开一种治疗难治性高血压的中成药，由沙棘、百里香、长春花、赤芝、黑木耳、余甘子根、红景天、萝芙木、葛根、山楂、决明子组成。众所周知，中药作用机理复杂，通常情况下显效缓慢，治疗周期较长，而RH患者如果血压长期处于高位会产生较大危害，与中药治疗特点不符。
目前国内外尚没有任何一个单一降压药或复方降压药物被批准用于RH的治疗。
氨氯地平属于长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂,通过阻滞血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌，扩张外周血管，降低外周阻力，临床用于治疗高血压和心绞痛。与同类药物比较，氨氯地平作用维持时间长、不良反应少且轻，为临床治疗高血压的一线药物。
氯噻酮通过抑制肾脏远曲小管始端的Na+-Cl-同向转运体，减少Na+、Cl-和水的重吸收，通过排泄体内过多的钠和水，减少细胞外液容量而达到消肿。导致水肿的原因有充血性心力衰竭、急性肺气肿、肝脏病腹水、肾病综合征、急慢性肾炎等，氯噻酮是治疗这些疾病的辅助药物。在降压方面氯噻酮主要用于治疗轻、中度高血压、老年高血压并发心力衰竭等疾病。
醛固酮受体拮抗剂分非选择性醛固酮受体拮抗剂(如螺内酯)和选择性醛固酮受体拮抗剂(如依普利酮)，在远曲小管和集合管上皮细胞拮抗醛固酮受体，抑制醛固酮的促进K+-Na+交换作用，使Na+和Cl-排出增多，K+排出减少，起到保钾排钠和利尿作用。依普利酮选择性作用于盐皮质激素受体，对雄激素和孕酮受体几无影响，临床上耐受性良好，除血钾升高外，几乎无螺内酯的性激素相关副作用。临床用于治疗急性心肌梗死后的充血性心力衰竭和原发性高血压。
现有降压复方药物主要是针对高血压，而非是RH。目前国内外市场上由三种抗高血压药组成的复方产品有氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪、氨氯地平替米沙坦氢氯噻嗪等，其适应症为原发性高血压，不用于高血压的初始治疗。在研阶段的复方或联合用药也较多，例如，中国专利201010116867.5公开了一种用于治疗高血压的含有左旋氨氯地平的复方药物组合物，其包括左旋氨氯地平或其药学上可接受的盐，以及氯噻酮。美国专利20070287690公开了由噻嗪类利尿剂和醛固酮受体拮抗剂组成的低剂量组合物及其专利高血压和相关疾病的用途。杜君2018 年12月1日发表的中国医科大学博士文献：氨氯地平和依普利酮联合应用在缓解盐敏感高血压所致肾脏损害中作用机制的研究，结论是：通过不同的作用机制, 氨氯地平和依普利酮联合应用可以显著改善由盐敏感高血压所致的肾脏足细胞损伤以及肾间质缺氧，进而抑制肾小球硬化、肾间质纤维化为代表的肾脏损害。上述无论是单药还是复方都是用来治疗高血压的，无治疗RH的作用。为RH患者提供一种有效且经济的治疗药物已经成为科研工作的研发目标
发明内容
在精准医学发展趋势下，应对RH患者进行个体化分析，将肾素、醛固酮视为生物标记物，测量它们在RH患者体内的血浆浓度，根据两者的高低不同，可对RH进行病理生理分型，从而使临床用药更具有针对性。根据血浆肾素和醛固酮水平，可将RH患者分为低肾素/醛固酮正常及升高型、低肾素/低醛固酮型和高肾素/高醛固酮等类型。
本发明的目的是针对难治性高血压，尤其是低肾素/醛固酮正常型或低肾素/ 醛固酮升高型的难治性高血压患者提供一种疗效显著的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种用于难治性高血压的药物组合物，组成成分为：
(1)2.5-10mg的氨氯地平；
(2)12.5-100mg的氯噻酮；
(3)药用剂量的醛固酮受体拮抗剂；
(4)药剂学上可接受的载体。
在本发明提供的药物组合物中，氨氯地平可以盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等形式存在。本发明提供的氨氯地平作为药物成分，氨氯地平的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式也在本申请保护的范围内。在本发明中，氨氯地平的药用剂量选自2.5-10mg，优选5-10mg。氨氯地平的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式的药用剂量可以进行相应换算。
在本发明提供的药物组合物中，氯噻酮可以盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等形式存在。本发明提供的氯噻酮作为药物成分，氯噻酮的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式也在本申请保护的范围内。在本发明中，氯噻酮的药用剂量选自12.5-100mg，优选12.5-50mg。氯噻酮的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式的药用剂量可以进行相换算。
在本发明提供的药物组合物中，醛固酮受体拮抗剂包括非选择性醛固酮受体拮抗剂和选择性醛固酮受体拮抗剂，非选择性醛固酮受体拮抗剂是螺内酯，选择性醛固酮受体拮抗剂是依普利酮。在本发明中，醛固酮受体拮抗剂可以盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等形式存在，因而醛固酮受体拮抗剂的上述存在形式也在本申请保护的范围内。在本发明中，螺内酯的药用剂量选自 12.5-100mg，优选25-50mg。依普利酮的药用剂量选自25-100mg，优选50-100mg。醛固酮受体拮抗剂的盐类、酯类、活性代谢产物或药用前体等存在形式的药用剂量可以进行相应换算。
在本发明中，组合物有效成分的药用剂量是指该药药效成分在该组合物中与其他药效成分组合后使组合物发挥药效的剂量范围。优选剂量是组合物有效成分的药用剂量的优选，优选剂量的药效比药用剂量的药效效果好。通常组合物有效成分的药用剂量包括使组合物产生最大药效的最佳剂量或最佳剂量范围，此最佳剂量或最佳剂量范围将使患者更多获益。
当醛固酮受体拮抗剂是螺内酯时:
作为一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是5mg氨氯地平、12.5mg 氯噻酮和25mg螺内酯。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是5mg氨氯地平、25mg 氯噻酮和25mg螺内酯。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是5mg氨氯地平、25mg 氯噻酮和50mg螺内酯。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是5mg氨氯地平、50mg 氯噻酮和50mg螺内酯。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是10mg氨氯地平、 12.5mg氯噻酮和25mg螺内酯。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是10mg氨氯地平、 25mg氯噻酮和25mg螺内酯。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是10mg氨氯地平、 25mg氯噻酮和50mg螺内酯。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是10mg氨氯地平、 50mg氯噻酮和50mg螺内酯。
当醛固酮受体拮抗剂是依普利酮时:
作为一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是5mg氨氯地平、25mg 氯噻酮和50mg依普利酮。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是10mg氨氯地平、 25mg氯噻酮和50mg依普利酮。
作为另一种优选,本发明提供的药物组合物的组成是10mg氨氯地平、 25mg氯噻酮和100mg依普利酮。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
本发明提供的药物组合物针对RH患者，尤其是低肾素/醛固酮正常或升高型的RH患者提供一种有效的降压药物。本发明提供的药物组合物的药用有效成分为氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂，该组合物治疗RH降压迅速、疗效显著，尤其适用于低肾素/醛固酮正常或升高型RH患者。氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂均为常用的降压药，如背景技术所述，上述药物单用或药物两两联用或与其他降压药物的联用亦可用于高血压的治疗，但是对于 RH，上述药物不能发挥有效作用。氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂组合后治疗RH药效显著，是单药或两两联用所不能发挥的。其次，本发明提供的药物组合物降压作用持续时间长，患者服用后全天血压波动小，每天用药一次，即可达到24小时平稳降压。
此外本发明提供的药物组合物还可加强对RH患者靶器官的保护作用，同时降低脑血管事件危险性。RH引起的靶器官损害，包括左室肥厚、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、或高血压眼底病变等。当上述这些损害不能得到有效控制，会导致脑血管事件包括脑梗塞和脑出血的发生，即脑卒中。本发明提供的药物组合物不仅强效降压而且24小时平稳降压，患者服药后全天血压波动小，降低了血压升高和血压急速波动对重要脏器的损害。其次，RH容易诱发血管重塑和内皮功能异常，以及交感神经和肾素-血管紧张素系统过度激活、代谢异常及炎症反应，本发明提供的药物组合物三种药效成分发挥各自作用机制，显著协同改善血压升高导致的这些非血流动力学改变，从而有效保护RH患者靶器官。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1-实施例11制备氨氯地平、氯噻酮和螺内酯片(1000片)
Figure BDA0001975160840000061
Figure BDA0001975160840000071
制备工艺：
将氨氯地平、氯噻酮和螺内酯混合，加入羧甲淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉混合均匀，用适量的10％聚维酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，压片制成1000片即得。
实施例12-实施例16制备氨氯地平、氯噻酮和依普利酮片(1000片)
配方组成 实施例12 实施例13 实施例14 实施例15 实施例16
氨氯地平 2.5g 10g 5g 10g 10g
氯噻酮 12.5g 50g 25g 25g 25g
依普利酮 25g 50g 50g 50g 100g
预胶化淀粉 59g 70g 68g 82g 99g
微晶纤维素 90g 104g 101g 122g 149g
羧甲淀粉钠 4g 6g 5g 6g 8g
十二烷基硫酸钠 0.6g 1.2g 1.2g 1.2g 2.4g
5％羟丙甲纤维素溶液 适量 适量 适量 适量 适量
硬脂酸镁 1g 1.5g 1.25g 1.5g 2g
制备工艺：
将氨氯地平、氯噻酮和依普利酮混合，加入交联羧甲基纤维素钠混合，过 80目筛，再加入微晶纤维素、乳糖混合均匀，用适量的5％羟丙甲纤维素溶液制成软材，制粒、干燥、整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，制成1000片即得。
实施例17：制备氨氯地平、氯噻酮和依普利酮胶囊(1000粒)
配方组成：
Figure BDA0001975160840000081
制备工艺：
将羧甲淀粉钠过100目筛，乳糖、微晶纤维素过80目筛备用；将原料药与交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠混合，再加入微晶纤维素、乳糖混合，用 5％羟丙甲纤维素溶液制粒，50-60℃干燥2h，将制得的可以与硬脂酸镁混合，用 1号胶囊灌装。制成1000粒即得。
实施例18：氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂对高醛固酮型高血压大鼠的降血压及靶器官保护作用
模型制备及分组给药：SD大鼠128只，体重200-240g，雄性，普通日粮饲料喂养检疫7天后，先对基础血压进行测量后，随机选择16只大鼠作为假手术组，在肩胛区皮下间隙埋入微量渗透泵，仅泵入溶剂，其余112只大鼠皮下埋植微量渗透泵(mini-osmoticpump，美国AIZET公司)，泵入醛固酮溶液0.15ug/h，一周后，检测血压，按血压分层随机分为模型组和给药组，药物组合及给药剂量见表1，灌胃持续6周，再进行指标检测。对照药物采用氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片，二联组合药物采用原料药、供试药物采用上述实施例5和实施例11中所制备的复方制剂。
表1醛固酮增多症高血压模型试验组别设计
Figure BDA0001975160840000091
检测指标：(1)造模1周后采血检测分组前醛固酮(ALD)及肾素活性(PRA) (北京北方生物技术)；(2)测定给药3周、给药6周血压测定；(3)给药6周肾功能观察：尿蛋白、尿微量白蛋白(MALB)、尿肌酐及尿素氮检测(新成生物)；(4)给药6周内皮功能血清一氧化氮NO和内皮素ET-1的检测(卒瑞生物)； (5)给药6周对心脏保护作用：左心室指数、心脏指数及CK-MB(卒瑞生物)。
结果：
(1)醛固酮型高血压模型大鼠的醛固酮(ALD)水平及肾素活性(PRA)
皮下埋植醛固酮1周后，与假手术组相比，模型组大鼠ALD浓度明显升高， PRA活性被抑制，造成高醛固酮低肾素的高血压大鼠模型。见表2。
表2醛固酮型高血压大鼠ALD及PRA的影响
Figure BDA0001975160840000092
Figure BDA0001975160840000093
与假手术组比较，#P<0.05，##P<0.01，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01
(2)氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂对大鼠血压的影响模型组大鼠血压显著升高，与假手术组具有统计学差异，证明皮下埋植泵入醛固酮可造成血压升高。氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片组可以降低11.7-16.5mmHg水平的血压，氨氯地平氯噻酮螺内酯片低、高剂量组均可显著降低血压(P<0.05,P<0.01)，且高剂量组的效果更加明显，与二联组合药物组降压效果相比也具有明显的优势,进一步降压幅度为6.8-19.9mmHg。见表3。
表3氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂对大鼠血压影响(
Figure BDA0001975160840000101
n＝16)
Figure BDA0001975160840000102
与假手术组比较，#P<0.05，##P<0.01；与模型组比较*P<0.05，**P<0.01；氨氯地平氯噻酮螺内酯片，与氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片组比较，■P<0.05，■■P<0.01，与氨氯地平+氯噻酮组比较△P<0.05，△△P<0.01，与氨氯地平+螺内酯组比较▲P<0.05，▲▲P<0.01，与氯噻酮螺+内酯组比较★P<0.05，★★P<0.01
(3)氨氯地平/氯噻/螺内酯复方制剂对大鼠肾功能影响给药6周后，收集24h 大鼠尿液进行尿蛋白、尿微量白蛋白(MALB)、取血测定血肌酐及尿素氮。
模型组尿蛋白及MALB明显上升，与假手术组具有显著性差异，氨氯地平氯噻酮螺内酯片给药组尿蛋白及MALB下降，且三联药物组合效果优于氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片组(P<0.01，P<0.05)，与二联药物组合相比，三联药物可以进一步改善肾功能，表明复方制剂给药组对肾脏有保护作用明显。见表4。
表4氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂对大鼠肾功能的影响(
Figure BDA0001975160840000103
n＝16)
Figure BDA0001975160840000104
Figure BDA0001975160840000111
与假手术组比较，#P<0.05，##P<0.01，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01，与氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片组比较，■P<0.05，■■P<0.01，与氨氯地平+氯噻酮组比较△P<0.05，△△P<0.01，与氨氯地平+螺内酯组比较▲ P<0.05，▲▲P<0.01，与氯噻酮螺+内酯组比较★P<0.05，★★P<0.01
模型血肌酐及尿素氮明显上升，与假手术组具有显著性差异，氨氯地平氯噻酮螺内酯片给药组尿肌酐及尿素氮下降，且三联药物组合效果优于氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片组(P<0.05)，与二联药物组合相比，三联药物可以进一步改善肾功能，表明复方制剂给药组对肾脏有保护作用明显。见表5。
表5氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂对大鼠肾功能的影响(
Figure BDA0001975160840000112
n＝16)
Figure BDA0001975160840000113
与假手术组比较，#P<0.05，##P<0.01，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01，与氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片组比较，■P<0.05，■■P<0.01，与氨氯地平+氯噻酮组比较△P<0.05，△△P<0.01，与氨氯地平+螺内酯组比较▲P<0.05，▲▲P<0.01，与氯噻酮+螺内酯组比较★P<0.05，★★P<0.01
(4)氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂对大鼠血管内皮功能的影响给药6周后，
与假手术组比较，模型组大鼠血清NO水平显著降低，ET-1水平明显升高，具有显著性差异(P<0.01)。与模型组比较，氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片有一定改善醛固酮高血压模型动物血管内皮功能的作用，但效果不如氨氯地平氯噻酮螺内酯片给药组(P<0.05)，尤其高剂量组NO升高(P<0.01)及ET-1降低(P<0.05) 均具有显著性差异；与二联药物组合比较，三联复方在升高NO和降低ET-1水平上进一步增加，说明三联复方的对血管内皮保护作用更强。见表6。
表6氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂给药对血管内皮功能的影响(
Figure BDA0001975160840000121
n＝16)
Figure BDA0001975160840000122
与假手术组比较，#P<0.05，##P<0.01，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01，与氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片组比较，■P<0.05，■■P<0.01，与氨氯地平+氯噻酮组比较△P<0.05，△△P<0.01，与氨氯地平+螺内酯组比较▲ P<0.05，▲▲P<0.01，与氯噻酮+螺内酯组比较★P<0.05，★★P<0.01
(5)氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂对大鼠心脏保护作用
给药6周后，动物处死取血检测CK-MB，取心脏进行称量，并分离左心室称量，计算各组大鼠左心室指数及心脏指数((左心室重量*1000)/体重)。与假手术组比较，模型组大鼠左心室指数及心脏指数显著升高，表明存在左心室肥大，氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片有一定改善作用，但效果不如氨氯地平氯噻酮螺内酯片给药组(P<0.05)。CK-MB升高被当做心肌损害的特异性指标，模型组CK-MB 明显升高，提示存在心肌损伤，氨氯地平氯噻酮螺内酯片给药组CK-MB明显降低(P<0.01)，与二联药物组合比较，对心脏保护作用更明显。见表7。
表7氨氯地平/氯噻酮/螺内酯复方制剂给药对大鼠心脏功能的影响(
Figure BDA0001975160840000123
n＝16)
Figure BDA0001975160840000124
Figure BDA0001975160840000131
与假手术组比较，#P<0.05，##P<0.01，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01，与氨氯地平缬沙坦氢氯噻嗪片组比较，■P<0.05，■■P<0.01，与氨氯地平+氯噻酮组比较△P<0.05，△△P<0.01，与氨氯地平+螺内酯组比较▲ P<0.05，▲▲P<0.01，与氯噻酮+螺内酯组比较★P<0.05，★★P<0.01
实施例19：氨氯地平+氯噻酮+醛固酮受体拮抗剂对难治性高血压患者降压疗效及安全性的临床试验
入选标准：受试者满足如下所有标准，并无排除标准所规定的任何一项者可被入选。
年龄在40～75岁的男女高血压患者；坚持使用3种或3种以上降压药物一个月以上，坐位血压(3次测量平均值)符合以下标准：舒张压≥90mmHg或收缩压≥140mmHg，且舒张压<110mmHg和收缩压<180mmHg；自愿参加并签署知情同意书。
排除标准：排除符合以下任何一项者。
(1)妊娠和哺乳期妇女；(2)对药物中成分有过敏史者；(3)有明确过敏体质者；(4)白大衣性高血压；(5)服药依从性差者；(6)已知患严重的内科疾病；(7)存在明显的实验室检查或体征异常者，根据研究者的判断，这种异常显示患者存在严重疾病，或根据研究者的判断，有可能影响对药物疗效或不良事件的观察和评价，不适合参加研究者；(8)在第一次访视前4周内曾经参加任何一种尚未得到国家正式批准上市的试验药物者。
将受试者随机分组，平行对照干预，分别于第4周末和第8周末测定患者血压，以收缩压/舒张压<140/90mmHg为血压达标，计算达标率。安全性指标包括：血、尿常规，心电图，肝、肾功能，不良事件。
治疗方案如下：
A组：继续原来的治疗方案；
B组：停用原来的药物，改用氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片(10/160/25mg)；
C组：停用原来的药物，改用氨氯地平5mg或者10mg+氯噻酮12.5mg、25mg 或者50mg+螺内酯25mg或者50mg
D组：停用原来的药物，改用氨氯地平5mg或者10mg+氯噻酮12.5mg、25mg 或者50mg+依普利酮50mg或者100mg
结果：
A组绝大多数患者血压不能达标，B组患者血压达标率有所提高，其中第4 周差异有显著性。与A组相比，氨氯地平+氯噻酮+螺内酯治疗组(C组)和氨氯地平+氯噻酮+依普利酮治疗(D组)组患者血压达标率均显著提高，第4周、第8周差异均有显著性。与B组比较，氨氯地平+氯噻酮+螺内酯治疗组(C组) 患者血压达标率进一步提高，第4周、第8周差异均有显著性，氨氯地平+氯噻酮+依普利酮治疗(D组)组患者血压达标率也进一步提高，第8周差异有显著性。见表8.
常见不良事件(发生率>1％)有：上呼吸道症状、疼痛、肝功能异常、胃肠道症状、脂代谢异常、头晕、皮肤瘙痒、泌尿系统症状、心血管症状，口腔症状，糖代谢异常和面部潮红。不良事件的总发生率在A组为22.0％，B组为19.8％， C组为13.5％，D组为17.7％，以C组不良事件发生率最低。
表8氨氯地平+氯噻酮+醛固酮受体拮抗剂治疗，难治性高血压患者的血压达标率和不良事件发生率
Figure BDA0001975160840000141
与A组比较，*P<0.05，**P<0.01；与B组比较，#P<0.05，##P<0.01
实施例20：氨氯地平+氯噻酮+醛固酮受体拮抗剂对低肾素/醛固酮正常或升高型难治性高血压患者降压疗效和安全性随机平行对照的临床试验
入选标准：受试者满足如下所有标准，并无排除标准所规定的任何一项者可被入选。
年龄在40～75岁的男女患者；坚持使用3种或3种以上降压药物一个月以上，坐位血压(3次测量平均值)符合以下标准：舒张压≥90mmHg或收缩压≥140 mmHg，且舒张压<110mmHg和收缩压<180mmHg；早晨空腹取血测定为低肾素/醛固酮正常或升高的患者；自愿参加并签署知情同意书。
排除标准：排除符合以下任何一项者。
(1)妊娠和哺乳期妇女；(2)对药物中成分有过敏史者；(3)有明确过敏体质者；(4)白大衣性高血压；(5)服药依从性差者；(6)已知患严重的内科疾病；(7)存在明显的实验室检查或体征异常者，而且根据研究者的判断，这种异常显示患者存在严重疾病，或根据研究者的判断，有可能影响对药物疗效或不良事件的观察和评价，不适合参加研究者；(8)在第一次访视前4周内曾经参加任何一种尚未得到国家正式批准上市的试验药物者；(9)早晨空腹取血测定为高肾素型、或者肾素水平正常的患者；(10)早晨空腹取血测定醛固酮水平低下的患者。
将分型组受试者随机分组，平行对照干预各组降压治疗方案如下：
A组：继续原来的治疗方案；
B组：停用原来的药物，改用氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片(10/160/25mg)；
C组：停用原来的药物，改用氨氯地平5mg或者10mg+氯噻酮12.5mg、25mg 或者50mg+螺内酯25mg或者50mg；
D组：停用原来的药物，改用氨氯地平5mg或者10mg+氯噻酮12.5mg、25mg 或者50mg+依普利酮50mg或者100mg。
分别于第4周末和第8周末测定各组患者血压，以收缩压/收缩压 <140/90mmHg为血压达标，计算达标率。安全性指标包括：血、尿常规，心电图，肝、肾功能，不良事件。
结果：
A组绝大多数患者血压不能达标，B组患者血压达标率有所提高，第4周、第8周差异均有显著性。与A组相比，氨氯地平+氯噻酮+螺内酯治疗组(C组) 和氨氯地平+氯噻酮+依普利酮治疗(D组)组患者血压达标率均显著提高，第4 周、第8周差异均有显著性。与B组比较，氨氯地平+氯噻酮+螺内酯治疗组(C 组)和氨氯地平+氯噻酮+依普利酮治疗(D组)患者血压达标率进一步提高，第 4周、第8周差异均有显著性，见表9.
常见不良事件(发生率>1％)有：上呼吸道症状、肝功能异常、胃肠道症状、脂代谢异常、头晕、皮肤瘙痒、泌尿系统症状、心血管症状，糖代谢异常和面部潮红。不良事件的总发生率在A组为25.0％，B组为22.4％，C组为19.2％，D 组为16.7％，以D组不良事件发生率最低。
表9氨氯地平+氯噻酮+醛固酮受体拮抗剂对低肾素/醛固酮正常或升高的难治性高血压患者的有效率及不良事件发生率
Figure BDA0001975160840000161
与A组比较，*P<0.05，**P<0.01；与B组比较，#P<0.05，##P<0.01。

Claims (23)

1.一种用于难治性高血压的药物组合物，组成成分为：
(1)2.5-10mg的氨氯地平；
(2)12.5-100mg的氯噻酮；
(3)药用剂量的醛固酮受体拮抗剂；
(4)药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述氨氯地平的含量为5-10mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述氯噻酮的含量为12.5-50mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述醛固酮受体拮抗剂是螺内酯，含量为12.5-100mg。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述螺内酯含量为25-50mg。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是5mg氨氯地平、12.5mg氯噻酮和25mg螺内酯。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是5mg氨氯地平、25mg氯噻酮和25mg螺内酯。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是5mg氨氯地平、25mg氯噻酮和50mg螺内酯。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是5mg氨氯地平、50mg氯噻酮和50mg螺内酯。
10.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是10mg氨氯地平、12.5mg氯噻酮和25mg螺内酯。
11.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是10mg氨氯地平、25mg氯噻酮和25mg螺内酯。
12.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是10mg氨氯地平、25mg氯噻酮和50mg螺内酯。
13.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是10mg氨氯地平、50mg氯噻酮和50mg螺内酯。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的醛固酮受体拮抗剂是依普利酮，含量为25-100mg。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述的依普利酮含量为50-100mg。
16.根据权利要15所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是5mg氨氯地平、25mg氯噻酮和50mg依普利酮。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是10mg氨氯地平、25mg氯噻酮和50mg依普利酮。
18.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于药物组合物的组成是药物组合物的组成是10mg氨氯地平、25mg氯噻酮和100mg依普利酮。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物制成口服制剂。
20.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗难治性高血压的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于所述的难治性高血压是低肾素/醛固酮正常型或低肾素/醛固酮升高型。
22.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗难治性高血压患者靶器官损害的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其特征在于所述的靶器官损害是左室肥厚、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、或高血压眼底病变。
CN201910130538.7A 2019-02-21 2019-02-21 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物 Pending CN111588857A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910130538.7A CN111588857A (zh) 2019-02-21 2019-02-21 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物
PCT/CN2020/075789 WO2020169041A1 (zh) 2019-02-21 2020-02-19 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物
CN202080007379.2A CN113226374B (zh) 2019-02-21 2020-02-19 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910130538.7A CN111588857A (zh) 2019-02-21 2019-02-21 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111588857A true CN111588857A (zh) 2020-08-28

Family

ID=72144151

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910130538.7A Pending CN111588857A (zh) 2019-02-21 2019-02-21 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物
CN202080007379.2A Active CN113226374B (zh) 2019-02-21 2020-02-19 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080007379.2A Active CN113226374B (zh) 2019-02-21 2020-02-19 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN111588857A (zh)
WO (1) WO2020169041A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070287690A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Lawrence Solomon Compositions and methods comprising a thiazide diuretic and a mineralocorticoid inhibitor
CN101450211A (zh) * 2007-12-07 2009-06-10 上海艾力斯医药科技有限公司 复方降压制剂
CN103565813A (zh) * 2012-07-24 2014-02-12 刘超 一种抗高血压药物增效剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN113226374B (zh) 2023-01-24
WO2020169041A1 (zh) 2020-08-27
CN113226374A (zh) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101493016B1 (ko) 중약 조성물의 새로운 용도
KR20040104632A (ko) 호르몬 대체 요법을 받는 여성에서 고혈압의 치료
CN112438973A (zh) 一种药物组合物及其应用
EP1558265B1 (en) Use of drospirenone for the treatment of hypertension
KR20070119714A (ko) 리오티로닌의 제어 방출 의약 조성물 및 그의 제조 및 사용방법
CN108635511B (zh) 一种以白芍和铁皮石斛制备治疗高血压药物的方法
CN111840112B (zh) 鼠尾草酸或其衍生物在制备治疗糖尿病并发症药物中的应用
CN116887826A (zh) 治疗与s1p1受体相关的病症的方法
EP2837380B1 (en) Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof
CN101167723B (zh) 缬沙坦分散片及其制备方法
CN113226374B (zh) 含氨氯地平、氯噻酮和醛固酮受体拮抗剂的药物组合物
JPH11507012A (ja) 心臓血管系病気の処置におけるアンギオテンシン変換酵素阻害薬と副作用軽減量のアルドステロン拮抗薬との組合わせ治療
CN115243774B (zh) 含氨氯地平、氯噻酮和阿米洛利的药物组合物
EP3804705B1 (en) Pharmaceutical composition for preventing diabetes and use thereof
CN103040982B (zh) 一种治疗和预防高血压的中药制剂及其制备方法
CN113616651B (zh) 一种复方降压药物组合物及其应用
CN104744404A (zh) 稳定的氢氯噻嗪晶体化合物、其复方马来酸依那普利药物组合物
KR20190043076A (ko) 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제
CN102335177B (zh) 一种口服固体药用组合物及其制备方法
JP5982715B2 (ja) 抗高血圧薬組成物
CN101229156B (zh) 一种用于心血管系统疾病的药物组合物
CN110237258A (zh) 用于治疗高血压的药物组合物
Standard Pr AURO-LOSARTAN
CN116098960A (zh) 一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物及其制备方法、用途
CN102552399B (zh) 一种清热平肝的中药组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20200828