CN111569159A - 一种输尿管导管及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种输尿管导管及其制备方法。所述输尿管导管具有形成于其表面上的至少一层润滑抗菌层。优选地，所述润滑抗菌层通过光固化、热固化、化学反应、物理吸附、结晶或冷冻的方式形成。本发明的输尿管导管具有良好的长期亲水润滑性能和高效的抗菌性能、优异的生物安全性、表面涂层牢固度高且涂层均匀。

Description

一种输尿管导管及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗器械领域，具体涉及具有润滑抗菌层的输尿管导管领域。

背景技术

输尿管结石合并顽固性肾绞痛在临床上极为常见。部分输尿管结石并肾绞痛的病人由于常规处理疗效不确切，肾绞痛时患侧肾恢复引流不及时可导致肾功能损害、尿源性脓毒血症，双侧输尿管结石和孤立肾肾绞痛可致肾衰，孕妇的肾绞痛可导致流产和早产，肾绞痛合并糖尿病、慢性心肺疾病等基础疾病的患者可发生尿源性休克和死亡。除了对症治疗和药物排石、输尿管镜碎石、肾穿刺造瘘引流，膀胱镜下输尿管逆行插管引流和留置输尿管内支架也是输尿管结石急性梗阻病人治疗中常见的操作。常规的膀胱镜下输尿管逆行插管和留置内支架，可以实现部分患者的肾和输尿管引流来缓解患者的痛苦。输尿管导管通常利用膀胱镜放于肾盂内并经由尿道引出，放置时的侵入性操作有时会对周围组织造成一定的损伤，且放置完毕后易脱落并常成为感染源。因此需要对输尿管导管进行润滑以及抗菌的处理。

现有的实际中对于输尿管导管表面进行润滑和抗菌处理的尚未有大规模的应用，关于这部分的专利也较少。

Acta Biomaterialia,2012,8,1869–1880例举了一种通过在表面浸涂一层带有水杨酸的聚氨酯层而在泌尿科导管上构建一层抗菌涂层，但是由于其是通过物理方法在导管表面构建了一层功能涂层，有着涂层脱落的风险，不能长时间使用。

发明内容

发明要解决的问题

为解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明提供一种具有长效亲水润滑抗菌层的输尿管导管，其具有良好的长期润滑性能和抗菌性能、优异的生物安全性、表面涂层牢固度高且涂层均匀。

用于解决问题的方案

本发明提供一种输尿管导管，所述输尿管导管具有形成于其表面上的至少一层润滑抗菌层，

所述润滑抗菌层由包含可光固化聚合物和抗菌剂的涂料组合物形成，所述可光固化聚合物由水溶性可聚合光敏单体与亲水性单体共聚而成，所述水溶性可聚合光敏单体含有：1)含光敏结构的单元；2)含季胺盐结构的单元；3)含不饱和键结构的单元；所述含光敏结构的单元至少通过-C(＝O)-与含季胺盐结构的单元相连接，所述含有不饱和键结构的单元通过所述含季胺盐结构的单元与所述含光敏结构的单元相连接。

根据本发明所述的输尿管导管，所述可光固化聚合物在所述涂料组合物中的质量浓度为0.5-10％，优选地，质量浓度为2.5-7.5％，更优选为5％；所述抗菌剂在所述涂料组合物中的质量浓度为0.01-5％，优选地0.8-2％。

根据本发明所述的输尿管导管，所述可光固化聚合物溶于溶剂中，所述溶剂优选为水、低分子量醇、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙醚、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、苯酚中的一种或多种。

根据本发明所述的输尿管导管，所述水溶性可聚合光敏单体具有通式(I)的结构：

其中：R₁＝CH₃或H；R₂和R₃分别独立地选自1至20个C原子的直链烷基或具有3至20个C原子的支链烷基；X为卤素；n＝1-10；m＝1-4；f＝1-3；优选地，R₂和R₃相同，X为溴，n＝1，m＝1，f＝1；更优选，R₂和R₃均为甲基或乙基，X为溴，n＝1，m＝1，f＝1。

根据本发明所述的输尿管导管，所述亲水性单体包括不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺、不饱和内酰胺、环氧烷烃中的一种或多种；优选地，亲水性单体包括(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸羟乙(丙)酯、醋酸乙烯酯、环氧乙烷、马来酸、马来酸酐、富马酸、富马酸酐、二甲基丙烯酰胺中的一种或多种；更优选地，亲水性单体选自乙烯基吡咯烷酮。

根据本发明所述的输尿管导管，所述抗菌剂为银离子、银纳米粒子或银纳米棒中的一种或多种，优选地，抗菌剂为银纳米粒子。

根据本发明所述的输尿管导管，所述水溶性可聚合光敏单体在所述可光固化聚合物中的摩尔浓度为0.08-12％，优选为0.5-8％，进一步优选为3-7.5％，更优选为3-5％，最优选为4％。

根据本发明所述的输尿管导管，所述润滑抗菌层的厚度在1-20μm的范围内，优选在2-15μm的范围内，更优选在2-10μm的范围内。

根据本发明所述的输尿管导管，所述输尿管导管的材料包括热塑性聚氨酯弹性体、PVC、HDPE、LLDPE、PET中的一种或多种。

本发明还提供一种根据本发明所述的输尿管导管的制备方法，其中：在输尿管导管的表面上形成至少一层所述润滑抗菌层，优选地所述润滑抗菌层通过光固化、热固化、化学反应、物理吸附、结晶或冷冻的方式形成。

发明的效果

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(一)、通过固化方式在输尿管导管表面固化一层稳定均匀的润滑抗菌层。

(二)、构建的亲水润滑表面不仅可以有效地赋予管材润滑的性能而且可以有效地阻抗非特异性蛋白以及细菌的吸附。

(三)、负载在表面的银离子在使用期间可不停地缓慢释放，达到稳定长效杀菌的功能。

附图说明

图1是实施例1的输尿管导管的表面细菌密度统计图。

图2是实施例1的输尿管导管的表面杀菌效果荧光染色图(绿色代表活菌，红色代表死菌)。

图3是实施例1的输尿管导管的表面杀菌效率统计图。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。

在本发明中术语“单体”的含义是可以用化学式表征的带有能聚合成低聚物或聚合物以增加分子量的可聚合基团(包括(甲基)丙烯酸酯基团)的任何化学物质。单体的分子量通常可以简单地根据给出的化学式计算出。

在下文中，当将分子的部分描述为“任选地取代的”或“取代”时，这表示所述部分可以被选自以下的一个或多个取代基取代：C₁-C₆直链、支链或环状烷基、芳基、-OH、-CN、卤素、胺、酰胺、醇、醚、硫醚、砜及其衍生物、亚砜及其衍生物、碳酸酯、异氰酸酯、硝酸盐和丙烯酸酯。

在本发明中术语“单元”的含义不仅仅包括功能性基团(如光敏基团、季胺盐基团、不饱和基团)，还可以包括对功能性基团影响较小的额外化学基团如烷基、亚烷基等。

本发明中术语“聚合物”是指含有两个或多个重复单元的分子，具体地，聚合物可以由两个或多个相同或不同的单体形成，当用于本发明时，该术语还包括低聚物或预聚物。在本发明中术语“分子量”是指数均分子量(Mn)，Mn被定义为通过光散射(可选与尺寸排斥色谱SEC组合)测定的Mn。

在本发明中术语“固化”被理解为：通过例如加热、冷却、干燥、结晶的任何方法造成物理或化学硬化或凝固，或由化学反应造成的固化，例如辐射固化、热固化或加入固化分子、引发剂固化。

在本发明中术语“光固化”可通过如下示例性的方式来实现：经由用波长范围从100nm至600nm的光照射或UV照射而发生光引发过程。可以使用的照射源是阳光或人工灯或激光。例如，高压、中压或低压汞灯以及氙和钨灯是有利的。同样，基于准分子、固态和二极管的激光是有利的。基于二极管的光源通常有利于引发化学反应。

<输尿管导管>

本发明提供一种输尿管导管，所述输尿管导管具有形成于其表面上的至少一层润滑抗菌层。

<涂料组合物>

在本发明中，所述润滑抗菌层由包含可光固化聚合物和抗菌剂的涂料组合物形成，所述可光固化聚合物由水溶性可聚合光敏单体与亲水性单体共聚而成。

水溶性可聚合光敏单体

本发明的所述水溶性可聚合光敏单体含有：1)含光敏结构的单元；2)含季胺盐结构的单元；3)含不饱和键结构的单元；所述含光敏结构的单元至少通过-C(＝O)-与含季胺盐结构的单元相连接，所述含有不饱和键结构的单元通过所述含季胺盐结构的单元与所述含光敏结构的单元相连接。

该水溶性可聚合光敏单体的分子结构中除了光引发单元(即光敏结构的单元)，还含有季胺盐离子和双键，使该光敏单体同时具有了水溶性与可聚合性，不但与水性树脂相容性好，而且自身也聚合到树脂的大分子链上，可以有效地克服小分子易迁移到制品表面的缺陷。

在本发明的一个实施方式中，含光敏结构的单元源自裂解型羟基苯酮类光引发剂，优选源自取代或未取代的α-羟烷基苯酮类光引发剂。更具体而言，α-羟烷基苯酮类光引发剂具有通式(II)结构：R³-Ph-C(＝O)-C(R¹)(R²)OH(II)。

其中：R¹、R²独立选自氢、C₁-C₆烷基、苯基、C₁-C₆烷氧基或者R¹、R²与它们所连接的碳原子一起形成环己基环；R³选自氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆羟烷基、-OCH₂CH₂-OR₄；R₄选自氢、C₁-C₆烷基。

具体而言，α-羟烷基苯酮类光引发剂可以选自2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、1-羟基-环己基-苯基-甲酮、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2-羟基-2-甲基-1-(4-异丙基苯基)-1-丙酮、2-羟基-2-甲基-1-(4-叔丁基苯基)-1-丙酮；优选地，选自2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、1-羟基-环己基-苯基-甲酮、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2-羟基-2-甲基-1-(4-异丙基苯基)-1-丙酮、2-羟基-2-甲基-1-(4-叔丁基苯基)-1-丙酮中的任一种；从提高引发活性和耐黄变性角度考虑，更优选地为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。

α-羟烷基苯酮类光引发剂包含羰基和α-羟基双活性官能团，使得该类光引发剂的化学性质活泼，具有很强的衍生能力，不仅适用于一般的光聚合体系，更适用于乳液型或胶乳型光聚合体系及水溶性光聚合体系。这类光引发剂属于裂解型自由基光引发剂，但其相对于其他常见的裂解型光引发剂如安息香醚类来说有良好的耐黄变性和热稳定性，相对于夺氢型自由基光引发剂如二苯甲酮(BP)类而言光引发活性高、耐黄变性好。本发明的发明人发现，当本发明的光敏结构单元源自于α-羟烷基苯酮类光引发剂时，相对于其他类型的光引发剂能够取得更优的光引发效率、耐黄变性和热稳定性，而且还能降低挥发性，其中2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的效果尤为突出。本发明人推测可能由于其结构中苯环直接联有氧原子，氧原子上两个独对电子可与苯环共轭，使苯环的电子密度增大，导致电子受激发跃迁的概率增大，与其他基团(如含氮基团、不饱和双键)共同作用，大大地提高光引发活性；而挥发性的降低与苯环具有长的侧链有关。

季胺盐的存在能够大大提高水溶性，同时还能具有一定的抗菌性。含季胺盐结构的单元包含季胺盐基团，除此之外还可以包含若干个亚烷基基团。

含有不饱和键结构的单元可以为含双键的可聚合基团。这样的反应性基团可以使得光敏单元以重复单元的形式，借助自由基聚合而结合到聚合物的主链中。含有不饱和键结构的单元可以选自具有(甲基)丙烯酸酯基团的单元。可聚合基团的存在可以克服常规小分子光引发剂存在的毒性和高迁移率的问题，促使光引发剂得以锚固在聚合物网络中，还可以通过与其他单体共聚改进材料性能，同时抑制小分子光引发剂残留所导致的不期望的挥发。

本发明优选的方案中，含光敏结构的单元直接通过羰基(-C(＝O)-)与季胺盐结构相连接，所述含有不饱和键结构的单元直接通过含季胺盐的结构单元与所述含光敏结构的单元相连接。该连接方式给各个结构单元之间的相互作用提供了最大的机会，有利于能量转移，能更多、更快的产生自由基活性种，提高引发效率。

在本发明的一个优选实施方式中，水溶性可聚合光敏单体具有通式(I)的结构：

其中：R₁＝CH₃或H；R₂和R₃分别独立地选自1至20个C原子的直链烷基或具有3至20个C原子的支链烷基；X为卤素；n＝1-10；m＝1-4；f＝1-3；优选地，R₂和R₃相同，X为溴，n＝1，m＝1，f＝1；更优选，R₂和R₃均为甲基或乙基，X为溴，n＝1，m＝1，f＝1。该通式中基团及分子链长的选择主要取决于综合产品的粘度、引发速率、迁移性的要求。

进一步优选地，根据本发明的适合的水溶性可聚合光敏单体包括以下结构的一种或多种化合物：

本发明的水溶性可聚合光敏单体是通过将含光敏结构的化合物分子末端进行酰卤化处理，之后与含叔胺基的(甲基)丙烯酸酯类进行反应得到。

示例性地，水溶性可聚合光敏单体的反应流程如下：

其中，R₁和R₂同通式(I)中的定义。

优选地，水溶性可聚合光敏单体在所述可光固化聚合物中的摩尔浓度为0.08-12％，优选为0.5-8％，进一步优选为3-7.5％，更优选为3-5％，最优选为4％。采用该特定摩尔浓度可以获得最低的摩擦力(约0.125N)且摩擦力几乎不随循环次数的增加而增加，循环30次以上摩擦力未明显升高。

亲水性单体

亲水性单体是指在100g的25℃水中能溶解1g以上的单体。水溶性可聚合光敏单体和亲水性单体共聚可以得到具有亲水性的可光固化聚合物。亲水性单体主要是为了给聚合物提供亲水性。

亲水性单体包括不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺、不饱和内酰胺、环氧烷烃中的一种或多种。

示例性地，亲水性单体包括但不限定于(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸羟乙(丙)酯、醋酸乙烯酯、环氧乙烷、马来酸、马来酸酐、富马酸、富马酸酐、二甲基丙烯酰胺中的一种或多种；优选地，亲水性单体包括丙烯酸、丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯酸羟乙酯、乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种。

在上述亲水性单体中，乙烯基吡咯烷酮(NVP)的结构赋予它及其聚合物特殊的性质：它易于聚合，并且其聚合物具有优良的亲水性、络合能力及良好的生理相容性，化学稳定性，对皮肤无刺激作用；具有很强的增溶作用，能增加某些基本不溶于水而有药理活性物质的水溶性，适用于医用。因此，本发明更优选亲水性单体为乙烯基吡咯烷酮。本发明还惊奇地发现，当采用乙烯基吡咯烷酮作为亲水性单体时，所得的亲水性涂层具有更佳的润滑效果，突出体现在摩擦力低且随着循环次数增加，摩擦力几乎没有变化。

聚合

本发明中可光固化聚合物是由自由基聚合方法制备完成，包括但不限定于普通自由基聚合、活性可控自由基聚合，优选地，该可光固化聚合物由普通自由基聚合方法制备。可光固化聚合物是在一定介质中制备得到，包括但不限定于溶液聚合、乳液聚合、反相乳液聚合、悬浮聚合、本体聚合，从操作简易角度，优选地，该可光固化聚合物由溶液聚合完成，从环保角度，更优选地，该可光固化聚合物在水溶液中共聚完成。在本发明的一个实施方式中，将水溶性可聚合光敏单体、亲水性单体溶于水，向体系内加入自由基引发剂，除氧，在一定温度下进行反应即可得到可光固化聚合物。

单体包含在水溶液中的浓度按所述溶液重量计优选介于10％和50％之间，更优选介于10％和30％之间，还更优选介于12％和20％之间。

在聚合反应中自由基引发剂是指施加激活能时可产生自由基的物质，包括热活化引发剂，例如有机过氧化物、有机过氧化氢和偶氮化合物。这些引发剂的代表性实例包括但不限于过氧化苯甲酰、过苯甲酸叔丁酯、过氧化二碳酸二异丙酯、氢过氧化枯烯、偶氮二异丁腈等，在本发明的一个优选实施方式中自由基引发剂为偶氮二异丁腈。热引发剂通常以单体的0.01-5％，优选0.02-0.05％的量使用。

为了减少迁移性，可光固化聚合物优选数均分子量至少为5万，优选相对高分子量的可光固化聚合物，但为了易于施加涂层，优选为100万以下。为了获得多次循环仍具有良好的润滑性能的亲水涂层，优选地，可光固化聚合物的数均分子量优选为5-70万，进一步优选为10-50万，最优选为30-40万。

所述可光固化聚合物在所述涂料组合物中的质量浓度为0.5-10％，优选地，质量浓度为2.5-7.5％，更优选为5％。

抗菌剂

在本发明中，所述抗菌剂为银离子、银纳米粒子或银纳米棒中的一种或多种，其在所述涂料组合物中的质量浓度为0.01-5％，优选地0.8-2％。

在本发明的一个优选实施方式中，所述涂料组合物包含所述可光固化聚合物、抗菌剂、溶剂和任选组分。

所述溶剂在所述涂料组合物中的质量浓度为90-99.5％，优选地，质量浓度为92.5-97.5％，更优选为95％。

溶剂

允许在表面上涂敷具有亲水性的涂料组合物的任何溶剂都是满足涂料组合物的需要的。优选地，该溶剂为可溶解可光固化聚合物形成均相溶液的一种或混合溶剂。溶剂的实例包含水、低分子量醇(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇等)、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙醚、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、苯酚中的一种或多种。为了溶解和混合均匀且成本低、无污染，溶剂优选为水与异丙醇的混合物，优选地，水与异丙醇的体积比为1:10-10:1，为了溶解和混合均匀，更优选地水与异丙醇的体积比为1:5-5:1，最优选为2:3-3:2。

任选组分

涂料组合物中还可以根据需要加入润滑添加剂，如表面活性剂、蜡、润滑剂、肥皂和去污剂。这些润滑添加剂不会使涂层增加太多的渗透压浓度，但可以增加润湿时的润滑性，并且降低粘接，它们在水中的低溶解度有助于使它们保留在涂层中。其它的添加剂可以包括支撑聚合物、聚电解质、润湿剂、流平剂、消泡剂、成膜助剂、增稠剂、颜料、着色剂、表面活性剂等。优选地，本发明的具体实施方式中涂料组合物中除了可光固化聚合物、抗菌剂、溶剂外，不添加额外的任选组分，即可获得良好的润滑性和牢固性。

<输尿管导管的制备>

本发明还提供一种输尿管导管的制备方法，其中：在输尿管导管的表面上形成至少一层所述润滑抗菌层，优选地所述润滑抗菌层通过光固化、热固化、化学反应、物理吸附、结晶或冷冻的方式形成。

润滑抗菌层的形成

优选地，所述润滑抗菌层可在所述输尿管导管全干、半干的情况下涂覆到所述输尿管导管表面。

作为一个非限制性的例子，可以通过以下方式形成润滑抗菌层。

称取适量的可光固化聚合物(基于涂料组合物总量而言，其质量浓度优选为0.5-10％)和抗菌剂(基于涂料组合物总量而言，其质量浓度优选为0.01-5％)溶解于水、低分子量醇(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇等)、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙醚、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、苯酚中的一种或多种溶剂中。

涂料组合物中还可以根据需要加入润滑添加剂，如表面活性剂、蜡、润滑剂、肥皂和去污剂。这些润滑添加剂不会使涂层增加太多的渗透压浓度，但可以增加润湿时的润滑性，并且降低粘接，它们在水中的低溶解度有助于使它们保留在涂层中。其它的添加剂可以包括支撑聚合物、聚电解质、润湿剂、流平剂、消泡剂、成膜助剂、增稠剂、颜料、抗菌剂、着色剂、表面活性剂等。将输尿管导管浸入盛有涂液组合物的料筒，静置2-7min，以0.5-1cm/s的速度提拉导管，涂覆的方法可以是涂刷、浸涂、喷涂、浇涂、刮涂中的一种或者多种方法，涂液组合物涂覆于输尿管导管的表面上，带涂液的输尿管导管用紫外光强度为5-25mW/cm²的紫外灯照射3-5min进行固化处理，固化完成的样品置于空气中晾干即得到具有润滑抗菌层的输尿管导管。润滑抗菌层在输尿管导管上的厚度优选在1-20μm的范围内。

润滑抗菌层的厚度可以通过如下方法控制：改变浸泡时间、改变牵引速率或改变涂料组合物的粘度和涂覆步骤的次数。

适用于生产输尿管导管的材料包括聚合物，例如，热塑性聚氨酯弹性体、PVC、HDPE、LLDPE、PET等中的一种或者多种。

实施例

以下列举实施例来说明本发明，本领域技术人员能够理解，该例子仅是示例性的说明，并非穷尽性的说明。

测试方法

表面摩擦力的测试：

使用双夹片夹持输尿管导管，夹片置于去离子水中，通过夹片施加一定压力，测试提拉输尿管导管所需的力得到表面摩擦力测试结果。所用夹持力为300g，提拉速度为10mm/s，测试循环30次。

表面抗菌测试：

首先，选取1-2cm长度的无润滑抗菌层和有润滑抗菌层的输尿管导管样品。将大肠杆菌(ATCC700926)在37℃，无菌LB溶液中培养过夜，用无菌PBS溶液将细菌溶液稀释，使得在600nm下测得光密度(OD)为0.01。移取稀释好的40μL细菌液至无润滑抗菌层的输尿管导管样品表面和有润滑抗菌层的输尿管导管样品表面，37℃下培养3小时，随后将SYTO 9绿色荧光核酸染液和PI红色荧光核酸染液(1:1)滴于样品表面，避光条件下染色15min后，用滤纸吸干样品材料表面的染液后在荧光显微镜下观察并拍照，其中，绿色代表活菌，红色代表死菌，统计并计算表面细菌密度以及杀菌效率。其中杀菌效率的计算公式如下：

杀菌效率＝(死菌的数量/细菌的总数量)×100％

实施例1

步骤一：

(1)水溶性可聚合光敏单体的合成

称取22.4g(100mmol)2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，10.6g(105mmol)三乙胺溶于100mL二氯甲烷并置于250mL烧瓶中，置于冰水浴中使其充分溶解。将9.1mL溴乙酰溴(21.1g，105mmol)的二氯甲烷溶液缓慢滴加至烧瓶中，1h内滴加完毕。在冰浴条件下反应0.5h后，升至室温继续反应10h。反应结束，冷却至室温并将粗产物溶于二氯甲烷，依次用饱和食盐水、盐酸(1M)和饱和碳酸氢钠洗涤2次，无水硫酸镁干燥过夜，过滤并旋干溶剂，以乙酸乙酯和正己烷为淋洗剂，通过柱层析纯化后得到28.8g2-羟基-4'-(2-羟乙氧基溴乙酸酯)-2-甲基苯丙酮，产物为白色固体，收率为84％。

取6.9g(20mmol)2-羟基-4'-(2-羟乙氧基溴乙酸酯)-2-甲基苯丙酮和0.05g对苯二酚溶于50mL乙腈并置于250mL烧瓶中，使其充分溶解。将50mL甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(3.2g，20mmol)的乙腈溶液缓慢滴加至烧瓶中，升温至60℃条件下反应12h。反应结束后旋干溶剂，用无水乙醚沉淀产物，通过柱层析纯化后得到10g水溶性可聚合光敏单体，如结构式1所示，呈浅黄色粘稠液体，收率为100％。核磁氢谱(¹H NMR)结果如下：

1.35ppm(m,6H,CH₃-C-OH),1.98ppm(m,3H,CH₃-C＝),3.30ppm(m,6H,CH₃-N),3.48ppm(m,2H,-CH₂-N),4.2ppm(s,2H,O＝C-CH₂-),4.44-4.6ppm(m,6H,-CH₂-O),6.4-6.5ppm(m,2H,＝CH₂),7.01-7.94ppm(m,4H,苯环)。

结构式1

(2)可光固化聚合物的合成

称取106.7g(0.96mol)乙烯基吡咯烷酮、16.9g(0.04mol)上述水溶性可聚合光敏单体、0.0618g(以单体总量计的质量分数为0.05％)偶氮二异丁腈加入到1L圆底烧瓶中，加入700mL去离子水，机械搅拌溶解。溶液通N₂ 30min，除氧，将反应瓶放入65℃油浴加热，开始反应。反应6h后，将反应溶液取下冷却至室温，在95％乙醇中沉淀，沉淀于烘箱35℃避光干燥36h。所得聚合物经GPC测得数均分子量Mn为39.6万，分子量分布PDI为1.91。

步骤二：输尿管导管表面润滑抗菌层的固化

称取5g可光固化聚合物(Mn＝39.6万，水溶性可聚合光敏单体摩尔分数＝4％)，质量浓度为0.8％的银纳米粒子，加入到95g去离子水/异丙醇混合溶剂(体积比为1:1)中，避光搅拌18h溶解。所得溶液为无色澄清溶液。

将聚氨酯输尿管导管表面用蘸有75％乙醇的无尘纸擦拭洁净，晾干。将所述输尿管导管浸入盛有上述涂液组合物的料筒，静置1min，以0.5cm/s的速度提拉输尿管导管，带涂液的输尿管导管用紫外灯照射5min固化处理，紫外光强度为10mW/cm²，输尿管导管旋转速度为4rpm。固化完成的样品置于空气中晾干。此工艺制备的润滑抗菌层厚度在2-10μm内。

步骤三：表面摩擦力的测试

将所得的输尿管导管采用前述表面摩擦力测试方法进行测试，结果见表1。

表1

可以看出，本发明中通过在输尿管导管上形成润滑抗菌层，可以极大程度地降低输尿管导管的表面摩擦力(第30次循环摩擦力小，并且第30次循环摩擦力/初始摩擦力保持在2倍以内)，极大地提高了润滑性能。

步骤四：表面抗菌性能测试

采用前述表面抗菌性能测试方法进行测试，表面细菌密度见图1，活菌和死菌见图2，表面杀菌效率见图3(表面杀菌效率为99.9％)。

实施例2～7

在实施例1的步骤二中采用不同的银纳米粒子浓度，制备得到一系列涂液组合物(分别为实施例2～7)。其他步骤同实施例1，对制备完毕的输尿管导管的润滑性能以及抗菌性能进行评价，结果列于表2。

表2不同浓度的银纳米粒子对输尿管导管涂层性能的影响

由表2可知，通过本发明可以在输尿管导管表面构建一层牢固的润滑抗菌层，且对于不同浓度的银纳米粒子而言，制备得到的润滑抗菌层都较牢固且杀菌率也较高。

Claims (10)

1.一种输尿管导管，其特征在于，所述输尿管导管具有形成于其表面上的至少一层润滑抗菌层，

所述润滑抗菌层由包含可光固化聚合物和抗菌剂的涂料组合物形成，所述可光固化聚合物由水溶性可聚合光敏单体与亲水性单体共聚而成，所述水溶性可聚合光敏单体含有：1)含光敏结构的单元；2)含季胺盐结构的单元；3)含不饱和键结构的单元；所述含光敏结构的单元至少通过-C(＝O)-与含季胺盐结构的单元相连接，所述含有不饱和键结构的单元通过所述含季胺盐结构的单元与所述含光敏结构的单元相连接。

2.根据权利要求1所述的输尿管导管，其特征在于，

所述可光固化聚合物在所述涂料组合物中的质量浓度为0.5-10％，优选地，质量浓度为2.5-7.5％，更优选为5％；

所述抗菌剂在所述涂料组合物中的质量浓度为0.01-5％，优选地0.8-2％。

3.根据权利要求1或2所述的输尿管导管，其特征在于，

所述可光固化聚合物溶于溶剂中，所述溶剂优选为水、低分子量醇、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、丙酮、乙醚、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、苯酚中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2所述的输尿管导管，其特征在于，

所述水溶性可聚合光敏单体具有通式(I)的结构：

其中：R₁＝CH₃或H；R₂和R₃分别独立地选自1至20个C原子的直链烷基或具有3至20个C原子的支链烷基；X为卤素；n＝1-10；m＝1-4；f＝1-3；优选地，R₂和R₃相同，X为溴，n＝1，m＝1，f＝1；更优选，R₂和R₃均为甲基或乙基，X为溴，n＝1，m＝1，f＝1。

5.根据权利要求1或2所述的输尿管导管，其特征在于：

所述亲水性单体包括不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺、不饱和内酰胺、环氧烷烃中的一种或多种；优选地，亲水性单体包括(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸羟乙(丙)酯、醋酸乙烯酯、环氧乙烷、马来酸、马来酸酐、富马酸、富马酸酐、二甲基丙烯酰胺中的一种或多种；更优选地，亲水性单体选自乙烯基吡咯烷酮。

6.根据权利要求1或2所述的输尿管导管，其特征在于：所述抗菌剂为银离子、银纳米粒子或银纳米棒中的一种或多种，优选地，抗菌剂为银纳米粒子。

7.根据权利要求1或2所述的输尿管导管，其特征在于：所述水溶性可聚合光敏单体在所述可光固化聚合物中的摩尔浓度为0.08-12％，优选为0.5-8％，进一步优选为3-7.5％，更优选为3-5％，最优选为4％。

8.根据权利要求1或2所述的输尿管导管，其特征在于：所述润滑抗菌层的厚度在1-20μm的范围内，优选在2-15μm的范围内，更优选在2-10μm的范围内。

9.根据权利要求1或2所述的输尿管导管，其特征在于：所述输尿管导管的材料包括热塑性聚氨酯弹性体、PVC、HDPE、LLDPE、PET中的一种或多种。

10.根据权利要求1-9任一项所述的输尿管导管的制备方法，其特征在于：

在输尿管导管的表面上形成至少一层所述润滑抗菌层，优选地所述润滑抗菌层通过光固化、热固化、化学反应、物理吸附、结晶或冷冻的方式形成。

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