CN115960312B - 可聚合光敏单体、基于其的光敏聚合物及生物材料表面改性方法 - Google Patents

可聚合光敏单体、基于其的光敏聚合物及生物材料表面改性方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种可聚合光敏单体、基于其的光敏聚合物及生物材料表面改性方法。本发明通过合成一种可聚合光敏单体，将其与亲水粘附性单体和活性单体进行聚合得到一种新结构的光敏聚合物，以此作为生物材料表面和生物活性分子间的“桥梁”，可以实现将生物活性分子共价负载到材料表面，增强材料的生物相容性。

Description

可聚合光敏单体、基于其的光敏聚合物及生物材料表面改性 方法
技术领域
本发明属于光固化及生物材料表面改性技术领域，具体涉及可聚合光敏单体、基于其的光敏聚合物及生物材料表面改性方法。
背景技术
生物材料(biomaterials)是用于与生命系统接触和发生相互作用的，并能对其细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料，又称生物医用材料。与传统功能材料一样，生物材料除了具备明确的理化性质外，还必须具有良好的生物学性能。生物材料长期或短时间与人体接触时，不可避免地会与介入部位的组织和体液发生界面相互作用，如若不具备与生物体环境足够的生物相容性，将会引发一系列的机体免疫反应及相应的临床并发症，导致生物材料应用失败，因此，材料的表面性能对生物材料的临床应用起着关键性作用。
通过一定的技术手段，控制和改善生物材料的表面性质，是发挥和运用生物材料与机体之间有机结合的关键途径。考虑到生物材料与机体环境之间的相互作用十分复杂，生物材料的表面改性必须全面考虑材料与机体环境之间的相互作用机制，通过构建具有不同生物学功能的表面来调控材料与机体之间的表界面生物学行为，从而改进和增强生物材料的性能。
生物材料表面的改性主要是基于仿生化修饰方法，即将具有不同功能的生物分子进行改性，或者在材料表面固定具有生物活性的分子(如蛋白质、多肽、多糖及各种生长因子等)，在表面固定这些生物分子方法主要包括物理吸附法(如静电吸附、疏水相互作用、层层自组装等)和化学固定(共价接枝)法。WO9908717A2公开了一种双功能试剂，其具有聚合物主链，一个或多个在侧链的光反应基团和两个或多个在侧链的生物活性基团，该试剂可以形成涂层，生物活性基团包括蛋白质、多肽、核酸、碳水化合物等，其能够非共价结合到特异性或互补部分的分子或细胞，该专利所使用的可聚合光敏单体的合成步骤复杂且结构中不含助引发剂单元，合成周期长且成本较高，还可能会影响后续聚合物涂层的固化效率。由于这些方法主要基于一种非特异性的负载方式，难以保障表面固定生物分子的活性，因此不能够有效调控与机体组织的相互作用，很难充分发挥材料的生物学功能。此外，传统表面改性技术表面涉及的改性工艺步骤繁琐、工艺复杂，这些都影响到生物活性分子在材料表面的固定效率、数量和覆盖密度等，使得难以调控生物材料的表面性能，也因此限制了这些方法的进一步应用。CN103130958A公开了一种光反应型仿细胞膜结构共聚物及其制备方法和应用，其将含有叠氮侧基的仿细胞膜结构聚合物涂覆于高分子材料表面，待溶剂挥发后用紫外光照射，使聚合物涂层中的叠氮基团与高分子材料表面共价发生共价结合，获得生物相容性优良的生物医用产品。但该申请工艺复杂且采用叠氮化物对生产安全会造成影响。
发明内容
发明要解决的问题
为解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明设计合成了一种可聚合光敏单体、基于其的光敏聚合物，将光敏聚合物涂覆在生物材料基材表面，利用光敏聚合物作为粘附层，为后续生物活性分子的修饰提供支撑，该方法通过紫外照射实现对表面的改性，工艺简单，操作方便，可适用于不同的生物材料。该涂层可以共价链接不同种类和功能的生物活性分子，从而赋予材料不同的生物学功能，提高生物材料的生物相容性。
用于解决问题的方案
本发明首先提供一种可聚合光敏单体，所述可聚合光敏单体含有：1)含光敏结构的单元；2)含共引发剂叔胺结构的单元；3)含有不饱和键结构的单元；所述含光敏结构的单元至少通过醚键与含共引发剂叔胺的单元相连接，所述含有不饱和键结构的单元通过所述含共引发剂叔胺的单元与所述含光敏结构的单元相连接；所述可聚合光敏单体的侧链带有羟基。
优选地，所述含光敏结构的单元源自芳香酮类光敏结构，进一步优选源自取代或未取代的二苯甲酮、苯乙酮、噻吨酮、占吨酮、芴酮及其衍生物单元中的一种。
优选地，所述可聚合光敏单体具有如下结构式：
其中：n＝1-20的整数，优选为2；R＝H、1至20个C原子的直链烷基或具有3至20个C原子的支链烷基，优选R＝H或CH3。
本发明还提供了一种可聚合光敏单体的制备方法，包括如下的步骤：
将末端带有环氧基团的含光敏结构的化合物溶于有机溶剂中，加入含烷基氨基的(甲基)丙烯酸酯化合物，升温到60-90℃反应4-6小时，之后进行后处理得到所述可聚合光敏单体。
优选地，所述含烷基氨基的(甲基)丙烯酸酯类选自2-(甲基氨基)乙基(甲基)丙烯酸酯、4-(甲基氨基)丁基(甲基)丙烯酸酯中的任意一种；所述末端带有环氧基团的含光敏结构的化合物为4-(2，3-环氧丙氧基)二苯甲酮。
本发明进一步提供了一种光敏聚合物及其制备方法，所述光敏聚合物包括：1)亲水粘附性单元；2)含光敏结构的单元；3)能与羟基、氨基或巯基反应的活性单元；所述含光敏结构的单元来源于本发明前述的可聚合光敏单体。
优选地，所述光敏聚合物由本发明前述的可聚合光敏单体、亲水粘附性单体和活性单体通过自由基聚合得到，所述亲水粘附性单体选自N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酸酯、N-乙烯基己内酯、N,N-二甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯中的任一种。优选地，所述活性单体不包括蛋白质或多肽等。
优选地，所述光敏聚合物中所述可聚合光敏单体所占摩尔百分比为0.5-2％，所述活性单体所占摩尔百分比为1％-4％。
优选地，本发明所述的光敏聚合物，具有如下结构式：
本发明所述的光敏聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将本发明前述的可聚合光敏单体、亲水粘附性单体和活性单体溶于有机溶剂，搅拌混合，通氮除氧；
(2)将引发剂加入体系中，在50-70℃反应6-10小时；
(3)用乙醚沉淀得到所述光敏聚合物。
此外，本发明还提供了一种通过光化学反应改性生物材料表面性能的方法，包括如下步骤：通过浸涂、旋涂或喷涂将本发明所述的光敏聚合物涂覆到生物材料表面，在紫外光照射下固化形成聚合物涂层。
发明的效果
本发明提供了一种用于生物材料表面改性的光敏聚合物，并以此作为材料表面和生物分子间链接的“桥梁”，具有以下优点：
1)光敏聚合物制备工艺简单，结构可控，组成可控；
2)可聚合光敏单体的特定结构减少了光引发剂迁移性和挥发性，同时提高了光引发效率和光固化效率；
3)光化学反应可适用于不同种类、不同尺寸、不同形状的生物材料，普适性强；
4)表面固定生物活性分子的种类及负载效率可调，能够保留生物分子原有的活性，充分发挥其生物功能。
附图说明
图1是通过两种不同光引发剂体系引发1,6-己二醇二丙烯酸酯(HDDA)光聚合实验，HDDA的聚合转化率随时间的关系图。
图2是PU基材表面接种内皮细胞光镜图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。
在本发明中术语“单体”的含义是可以用化学式表征的带有能聚合成低聚物或聚合物以增加分子量的可聚合基团(包括(甲基)丙烯酸酯基团)的任何化学物质。单体的分子量通常可以简单地根据给出的化学式计算出。
在下文中，当将分子的部分描述为“任选地取代的”或“取代”时，这表示所述部分可以被选自以下的一个或多个取代基取代：C1-C6直链、支链或环状烷基、芳基、-OH、-CN、卤素、胺、酰胺、醇、醚、硫醚、砜及其衍生物、亚砜及其衍生物、碳酸酯、异氰酸酯、硝酸盐和丙烯酸酯。
在本发明中术语“单元”的含义不仅仅包括功能性基团(如光敏基团、共引发剂叔胺、不饱和基团)，还可以包括对功能性基团影响较小的额外化学基团如烷基、亚烷基等。
在本发明中术语“聚合物”是指含有两个或多个重复单元的分子，具体地，聚合物可以由两个或多个相同或不同的单体形成，当用于本发明时，该术语还包括低聚物或预聚物。在本发明中术语“分子量”是指数均分子量(Mn)，Mn被定义为通过光散射(可选与尺寸排斥色谱SEC组合)测定的Mn。
在本发明中术语“固化”被理解为：通过例如加热、冷却、干燥、结晶的任何方法造成物理或化学硬化或凝固，或由化学反应造成的固化，例如辐射固化、热固化或加入固化分子、引发剂固化。
<可聚合光敏单体>
本发明的可聚合光敏单体含有：1)含光敏结构的单元；2)含共引发剂叔胺结构的单元；3)含有不饱和键结构的单元；所述含光敏结构的单元至少通过醚键与含共引发剂叔胺的单元相连接，所述含有不饱和键结构的单元通过所述含共引发剂叔胺的单元与所述含光敏结构的单元相连接；所述可聚合光敏单体的侧链带有羟基。
含光敏结构的单元在UV或可见光源的光照射下可产生活性自由基，活性自由基可从聚合物中夺取氢原子或其他不稳定的原子从而实现聚合反应和固化交联。含光敏结构的单元不含会显著干扰阳离子聚合过程的官能团，并且能够吸收约100至约600纳米(nm)波长范围内的光。
本发明的含光敏结构的单元源自于芳基酮类光引发剂结构，其包含羰基官能团以及一个或多个芳环，同时该芳基酮类结构中也可以进一步的包含硫原子。更具体地，光敏结构的单元可以源自但不排他地限于下组，该组由以下各项组成：取代或未取代的二苯甲酮、苯乙酮，噻吨酮、占吨酮、芴酮、蒽醌吖酮、二苯并环庚酮、苯偶酰、苯基香豆素酮及其衍生物等。优选源自取代或为取代的二苯甲酮、苯乙酮、噻吨酮、占吨酮、芴酮及其衍生物。更具体而言，典型地含光敏结构的单元可以是取代或为取代的二苯甲酮。当使用二苯甲酮单元作为本发明的光敏结构单元时，相对于小分子光敏化剂或它们的组合能够取得更优的光引发效率。
本发明中叔胺是指与三个碳原子直接结合的氮原子，其中碳原子是饱和烷基或芳基碳原子，在UV照射时，叔胺具有从毗邻氨基氮的碳原子夺取质子的能力，其能有效地作为活性官能团的H供体，这就可以产生能够引发聚合或交联的活性基团。含共引发剂叔胺结构的单元包含叔胺基团，除此之外还可以包含若干个烷基或亚烷基基团。
含有不饱和键的单元可以为含双键的可聚合基团。这样的反应性基团可以使得光敏单元以重复单元的形式，借助自由基聚合而结合到聚合物的主链中。含有不饱和键的单元可以选自具有(甲基)丙烯酸酯基团的单元。可聚合基团的存在可以克服常规小分子光引发剂存在的毒性和高迁移率的问题，促使光引发剂得以锚固在聚合物网络中，还可以通过与其他单体共聚改进材料性能，同时抑制小分子光引发剂残留所导致的不期望的挥发。
本发明优选的方案中，含光敏结构的单元至少通过醚键与含共引发剂叔胺的单元相连接，所述含有不饱和键结构的单元通过所述含共引发剂叔胺的单元与所述含光敏结构的单元相连接。该连接方式给各个结构单元之间的相互作用提供了最大的机会，有利于能量转移，能更多、更快的产生自由基活性种，提高引发效率。本发明的可聚合光敏单体同时含有可聚合双键和叔胺基团，无需额外加助引发剂就具有高的引发效率，同时还能解决小分子光引发剂的迁移、析出等问题。另外，本发明的可聚合光敏单体的侧链带有羟基，能够通过形成氢键等方式增强聚合得到的光敏聚合物与生物基材表面的作用力。
在本发明的一个优选实施方式中，可聚合光敏单体具有如下结构式：
其中：n＝1-20的整数，优选为2；R＝H、1至20个C原子的直链烷基或具有3至20个C原子的支链烷基，优选R＝H或CH3。
进一步优选地，根据本发明的适合的可聚合光敏单体包括以下结构的一种或多种化合物：
本发明的可聚合光敏单体是通过将末端带有环氧基团的含光敏结构的化合物溶于有机溶剂中，加入含烷基氨基的(甲基)丙烯酸酯化合物，升温到60-90℃反应4-6小时，之后进行后处理得到所述可聚合光敏单体。
优选地，所述含烷基氨基的(甲基)丙烯酸酯类选自2-(甲基氨基)乙基(甲基)丙烯酸酯、4-(甲基氨基)丁基(甲基)丙烯酸酯中的任意一种；所述末端带有环氧基团的含光敏结构的化合物为4-(2,3-环氧丙氧基)二苯甲酮。
优选地，反应温度为70-80℃，反应时间为4-6小时。
优选地，所述后处理包括洗涤反应产物，干燥后通过柱层析法进行分离。
优选地，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、丁酮和N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或任意两种以上混合；优选乙醇。
示例性地可聚合光敏单体的反应流程如下：
<光敏聚合物>
本发明的光敏聚合物包括：1)亲水粘附性单元；2)含光敏结构的单元；3)能与羟基、氨基或巯基反应的活性单元；所述含光敏结构的单元来源于本发明前述的可聚合光敏单体。可聚合光敏单体给光敏聚合物提供了光固化的能力。
所述亲水粘附性单元是指具有亲水性的单元，所述能与羟基、氨基或巯基反应的活性单元包括末端含有对硝基苯基氯酸酯、琥珀酰亚胺活性酯、马来酰亚胺等基团的单元。
优选地，本发明的光敏聚合物由本发明前述的可聚合光敏单体、亲水粘附性单体和活性单体通过自由基聚合得到。
亲水粘附性单体包括不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺、不饱和内酰胺、环氧烷烃等中的一种或多种。
示例性地，亲水粘附性单体包括但不限定于(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸羟乙(丙)酯、醋酸乙烯酯、环氧乙烷、马来酸、马来酸酐、富马酸、富马酸酐、二甲基丙烯酰胺等中的一种或多种；优选地，所述亲水粘附性单体选自N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酸酯、N-乙烯基己内酯、N,N-二甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酸乙二醇酯中的任一种。
在上述亲水粘附性单体中，乙烯基吡咯烷酮(NVP)和N,N-二甲基丙烯酰胺易于聚合，并且其聚合物具有优良的亲水性、络合能力及生理相容性低毒，化学稳定性，对皮肤无刺激作用；具有很强的增溶作用，能增加某些基本不溶于水而有药理活性物质的水溶性，适用于医用。因此，本发明更优选亲水粘附性单体为乙烯基吡咯烷酮和N,N-二甲基丙烯酰胺。
在本发明中所述活性单体不包括蛋白质或多肽等，本发明的活性单体具有与羟基、氨基或巯基反应的基团，能够共价链接不同种类和功能的生物活性分子如蛋白质或多肽，从而提高生物材料的生物相容性。所述活性单体包括但不仅限于含不饱和双键的对硝基苯类衍生物、琥珀酰亚胺类衍生物以及恶唑啉酮类衍生物。所述的活性聚合物可通过简单的光照实现在各种生物材料表面的固定，以此作为链接单元可以通过一步法实现不同生物功能分子在表面的快速固定。
在本发明的具体实施方式中，本发明的光敏聚合物具有如下结构式：
5使用上述结构的光敏聚合物一方面亲水单元部分可以改善生物材料表面的亲水性，减少非特异性生物分子在表面的附着，提高材料的生物相容性，另一方面能够表现出对生物活性分子尤其是多肽序列的特异有效结合、提高覆盖密度且能够维持生物活性分子的生物活性。
本发明的光敏聚合物是由自由基聚合方法制备完成，包括但不限定于普通自由基聚合、活性可控自由基聚合，优选地，该光敏聚合物由普通自由基聚合方法制备。光敏聚合物是在一定介质中制备得到，包括但不限定于溶液聚合、乳液聚合、反相乳液聚合、悬浮聚合、本体聚合，从操作简易角度，优选地，该光敏聚合物由溶液聚合完成，可选用的溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、DMF等极性有机溶剂。在本发明的一个实施方式中，将可聚合光敏单体、亲水粘附性单体、活性单体溶于有机溶剂中，向体系内加入自由基引发剂，通氮除氧，在特定温度下进行反应即可得到本发明的光敏聚合物。
在聚合反应中自由基引发剂是指施加激活能时可产生自由基的物质，包括热活化引发剂，例如有机过氧化物、有机过氧化氢和偶氮化合物。这些引发剂的代表性实例包括但不限于过氧化苯甲酰、过苯甲酸叔丁酯、过氧化二碳酸二异丙酯、氢过氧化枯烯、偶氮二异丁腈等，在本发明的一个优选实施方式中自由基引发剂为偶氮二异丁腈。热引发剂通常以单体的0.01-5质量％的量使用，优选0.5-1％。
优选地，所述光敏聚合物中可聚合光敏单体占单体总量的摩尔百分比为0.5-2％，活性单体占单体总量的摩尔百分比为1％-4％，亲水粘附性单体占单体总量的摩尔百分比为90％-97％，三者的摩尔百分比之和为100％。如果可聚合光敏单体的含量低于0.5％，则可能对光敏聚合物的光固化效率产生影响，如果可聚合光敏单体的含量超过2％，可能存在交联密度过高从而影响后续生物分子的接枝效率。如果活性单体的含量低于1％，则可能会引起光敏聚合物与生物活性分子的结合能力降低，如果含量超过4％，则存在降低表面的亲水性的趋势，可能对材料的生物相容性产生不利影响。
在本发明的具体实施方式中，制备光敏聚合物的方法，包括以下步骤：
(1)将本发明前述的可聚合光敏单体、亲水粘附性单体和活性单体溶于有机溶剂，搅拌混合，通氮除氧；
(2)将引发剂加入体系中，在50-70℃反应6-10小时；
(3)用乙醚沉淀干燥得到所述光敏聚合物。
该方法步骤简单，反应条件温和，易于操作，产率比较高。
<应用>
本发明还提供了一种通过光化学反应改性生物材料表面性能的方法，包括如下步骤：通过浸涂、旋涂或喷涂将本发明所述的光敏聚合物涂覆到生物材料表面，在紫外光照射下固化形成聚合物涂层。
在本发明中，将合成的光敏聚合物加入到乙醇中，搅拌溶解，获得含有其的乙醇溶液(15-30mg/mL)，然后将乙醇溶液加入到生物材料表面以形成涂层。乙醇溶液中还可以根据需要加入润滑添加剂，如表面活性剂、蜡、润滑剂、肥皂和去污剂。这些润滑添加剂不会使涂层增加太多的渗透压浓度，但可以增加润湿时的润滑性，并且降低粘接，它们在水中的低溶解度有助于使它们保留在涂层中。其它的添加剂可以包括支撑聚合物、聚电解质、润湿剂、流平剂、消泡剂、成膜助剂、增稠剂、颜料、抗菌剂、着色剂、表面活性剂等。本发明的一个具体实施方式中乙醇溶液中不添加额外的任选组分，即可提高生物材料表面的生物相容性。
在本发明固化过程所使用的光源为UV光光源，波长范围在250-600nm之间。优选地，固化时紫外光强度为1-10mW/cm2，固化时间为1-2分钟。涂层的厚度可以通过如下方法控制：改变乙醇溶液添加量和粘度、改变浸泡时间、及涂覆步骤的次数等。在本发明中所获得涂层的厚度在1-50μm的范围内，优选在2-10μm的范围内。
将具有涂层的生物材料浸入含有生物活性分子的溶液中孵育一段时间，因涂层带有与羟基、氨基或巯基反应的基团，故能够实现将生物活性分子共价负载到生物材料表面。本发明所述的生物活性分子包括但不仅限于蛋白质、多肽、核酸等。
本发明所述的生物材料指基本上不溶于含水体系并且提供一个或多个表面以与含有生物分子的流体接触的材料。合适的生物材料如合成聚合物，包括但不限于聚丙烯酸类、聚苯乙烯类、聚氯乙烯类等加成聚合物以及聚酰胺、聚氨酯类等缩聚物，某些天然材料也是合适的生物材料，包括人体组织，如骨骼、软骨、皮肤和牙齿和其他有机材料，如木材、纤维素和橡胶。其他合适的生物材料由不具有可提取氢的物质组成，如金属或陶瓷，可以通过施加合适的底漆涂层使一种这样的生物材料适合于通过光化学涂覆，所述底漆涂层与生物材料表面结合并提供用于由光化学结合的合适底物。金属包括但不限于钛、不锈钢和钴铬。陶瓷包括但不限于氮化硅、碳化硅、氧化锆和氧化铝以及玻璃、二氧化硅和蓝宝石。生物材料可用于制造许多能够使用本发明的光敏聚合物接枝生物活性分子的装置。植入装置是一类通用的合适装置，包括但不限于血管装置，例如移植物、支架、导管、瓣膜、人造心脏和心脏辅助装置；矫形器械，如关节植入物、骨折修复器械、牙科植入物和等牙科器械；眼科设备，如镜片和青光眼排水分流器和其他导管。其他合适的生物医学装置包括透析管和膜、血袋、缝线、细胞培养装置、生物传感器等。
实施例
以下列举实施例来说明本发明，本领域技术人员能够理解，该例子仅是示例性的说明，并非穷尽性的说明。
制备例1：可聚合光敏单体的合成
称取2.54g(10mmol)4-(2，3-环氧丙氧基)二苯甲酮溶于50mL乙醇并置于烧瓶中，在搅拌条件下，将1.55g(26mmol)2-(甲基氨基)乙基丙烯酸酯滴加到烧瓶中，滴完后升温至75℃，继续反应4小时。将稀盐酸加入到烧瓶中，用苯萃取，收集水相并将pH值调至7～8，氯仿萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤并旋蒸除去溶剂，以乙酸乙酯和正己烷为淋洗剂，通过柱层析纯化后得到2.12g浅黄色粘稠液体，产率为56％。核磁氢谱(1H NMR)δ(ppm)：7.1-7.8(9H，苯环)，6.42(1H，CH＝CH2)，6.13(1H，CH2＝CH-)，5.84(1H，-CH＝CH2)，4.42(2H，-CH2-CH2-O-)，4.20(2H，-O-CH2-CH-)，4.05(1H，-O-CH2-CH-)，2.62-2.64(4H，-CH2-N(CH3)-CH2-)，2.18(3H，-N-CH3)。化学反应结构式如下：
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通过两种不同光引发剂体系(二苯甲酮和制备例1所得的可聚合光敏单体即一种可聚合二苯甲酮)引发1,6-己二醇二丙烯酸酯(HDDA)光聚合实验，以评价所制备可聚合光敏单体的光引发效率。HDDA的聚合转化率随时间的关系参见图1。从图1可知，制备例1所得的可聚合光敏单体在不到40秒的时间内就可以达到接近90％的转化率，具有高的光引发效率。
制备例2：活性单体A的合成
将11.6g(0.1mol)丙烯酸羟乙酯溶于100mL二氯甲烷中，冰浴条件下，将22.3g(0.11mmol)对硝基苯基氯甲酸酯的二氯甲烷溶液滴加到烧瓶中，滴完后升至室温，继续反应18小时。依次用饱和NaHCO3，1M HCl和去离子水洗涤反应液，收集有机相并用无水硫酸镁干燥；以乙酸乙酯和正己烷为淋洗剂，通过柱层析纯化后得到22.3g淡黄色粘稠液体，即为活性单体A，产率79％。核磁氢谱(1H NMR)δ(ppm)：7.6-8.3(4H，苯环)，6.41(1H，CH＝CH2)，6.12(1H，CH2＝CH-)，5.84(1H，-CH＝CH2)，4.38-4.39(4H，-O-CH2-CH2-O-)。化学反应结构式如下：
制备例3：活性单体B的合成
取11.5g(0.1mol)N-羟基琥珀酰亚胺溶于80mL二氯甲烷中，向其中滴加15.8g(0.11mmol)丙烯酰氧基丙酸和22.67g(0.11mol)DCC的二氯甲烷溶液，室温反应20小时。反应液依次用饱和NaHCO3和去离子水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥；以乙酸乙酯和正己烷为淋洗剂，通过柱层析纯化后得到18.6g无色粘稠液体，即为活性单体B，产率77％。核磁氢谱(1H NMR)δ(ppm)：6.43(1H，CH＝CH2)，6.12(1H，CH2＝CH-)，5.83(1H，-CH＝CH2)，4.42(2H，-O-CH2-CH2-)，2.64(4H，-CH2-CH2-)，2.52(2H，-O-CH2-CH2-)。化学反应结构式如下：
实施例1：共聚物I-1合成
将23g乙烯基吡咯烷酮、1.2g制备例1得到的可聚合光敏单体以及1.4g制备例2得到的活性单体A溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应5小时；产物用乙酸乙酯沉淀，真空干燥后得到21g白色固体聚合物。
实施例2：共聚物I-2合成
将20g N,N-二甲基丙烯酰胺、1.2g制备例1得到的可聚合光敏单体以及1.5g制备例2得到的活性单体A溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应5小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到19g白色固体聚合物。
实施例3：共聚物Ⅱ-1合成
将23g乙烯基吡咯烷酮、1.2g制备例1得到的可聚合光敏单体以及1.6g制备例3得到的活性单体B溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应5小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到20g白色固体聚合物。
实施例4：共聚物Ⅱ-2合成
将20g N,N-二甲基丙烯酰胺、1.4g制备例1得到的可聚合光敏单体以及1.3g制备例3得到的活性单体B溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应6小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到21g白色固体聚合物。
实施例5：共聚物Ⅲ-1合成
将23g乙烯基吡咯烷酮、1.2g制备例1得到的可聚合光敏单体以及0.7g2-乙烯基-4,4-二甲基-2-恶唑啉-5-酮溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应5小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到18g白色固体聚合物。
实施例6：共聚物Ⅲ-2合成
将20g N,N-二甲基丙烯酰胺、1.3g制备例1得到的可聚合光敏单体以及1.0g 2-乙烯基-4,4-二甲基-2-恶唑啉-5-酮溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应5小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到19g白色固体聚合物。
对比例1：
将23g乙烯基吡咯烷酮和1.2g制备例1得到的可聚合光敏单体溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应5小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到21g白色固体聚合物。
对比例2：
将23g乙烯基吡咯烷酮和1.2g制备例2得到的活性单体A溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应5小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到22g白色固体聚合物。
对比例3
将20g N,N-二甲基丙烯酰胺和1.4g制备例1得到的可聚合光敏单体溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应6小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到20g白色固体聚合物。
对比例4
将20g N,N-二甲基丙烯酰胺和1.3g制备例3得到的活性单体B溶解于DMF中，加入0.2g引发剂AIBN，待其完全溶解后，通氮除氧20分钟，升温至60℃反应6小时；产物用无水乙醚沉淀，干燥后得到18g白色固体聚合物。
性能测试
聚合物在材料表面的涂覆：将生物材料(基材分别为聚氨酯PU、聚苯乙烯PS、聚氯乙烯PVC)裁成直径为0.7cm的圆片放入48孔板中，加入上述合成的共聚物的乙醇溶液(20mg/mL)，利用中压汞灯照射1-2分钟，所用光源的波长范围为250-600nm，光强为1-10mW/cm2。光照结束后，将圆片取出，依次用乙醇和去离子水反复洗涤，除去表面物理吸附的聚合物，并用氮气吹干，保存备用。
生物活性多肽在生物材料表面的固定：利用磷酸盐缓冲液(PBS,pH＝8.0)将生物多肽序列REDV(精氨酸-谷氨酸-天冬氨酸-缬氨酸，购买于上海吉尔生化有限公司)配制成浓度为50μg/mL备用；将涂覆有共聚物的圆片放入96孔板中(1片/孔)，每孔中加入200μLREDV多肽缓冲液(购自上海吉尔生化有限公司)，置于摇床中室温震荡反应过夜。取出片材，用去离子水充分洗涤，空气流吹干；通过酶联免疫吸附法(ELISA)和表面等离子体共振(SPR)测定表面REDV的接枝密度，结果见表1。
表1不同基材表面REDV的接枝密度(pmol/cm2)
基材 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
PU 28.2 33.8 38.5 27.6 0.7 1.8 0.8 1.5
PS 21.3 26.7 30.4 21.7 0.3 0.7 0.5 0.9
PVC 22.4 27.6 32.1 23.5 NA 0.5 NA 0.4
结果说明，含有可聚合光敏基团和活性基团的共聚物修饰的生物材料表面表现出对REDV多肽序列明显的结合，而只有可聚合光敏基团或活性基团的聚合物修饰表面未能有效结合多肽。
表面接枝REDV的生物活性表征：对接枝多肽REDV后的PU圆片进行内皮细胞种植培养以检测表面接枝短肽的生物活性；将膜片用PBS缓冲液冲洗干净后置于载玻片上待其自行晾干。用甲醇液1.0mL固定膜片5分钟，以新鲜配置的染色液染色，固定及染色15分钟后用蒸馏水冲洗膜片以除去多余染色液，膜片晾干后在光学显微镜下观察细胞的生长情况，见图2。
从图2可以看出，实施例1和实施例4样品表面内皮细胞的数量明显高于对比例1和对比例4，且实施例1和实施例4表面内皮细胞呈菱形，且细胞形态好于对照样品，说明其生长良好，立体结构饱满，细胞间联系较紧密，细胞伪足伸展且互相连接；说明通过光化学方法固定生物活性REDV多肽，能够很好的维持其生物活性。
惟以上所述者，仅为本发明的较佳实施例而已，举凡熟悉此项技艺的专业人士在了解本发明的技术手段之后，自然能依据实际的需要，在本发明的教导下加以变化。因此凡依本发明申请专利范围所作的同等变化与修饰，曾应仍属本发明专利涵盖的范围内。

Claims (8)

1.一种光敏聚合物，其特征在于：
所述光敏聚合物包括：1）亲水粘附性单元；2）含光敏结构的单元；3）能与羟基、氨基或巯基反应的活性单元；所述含光敏结构的单元来源于一种可聚合光敏单体，所述可聚合光敏单体含有：1）含光敏结构的单元；2）含共引发剂叔胺结构的单元；3）含有不饱和键结构的单元；
其中所述含光敏结构的单元至少通过醚键与含共引发剂叔胺的单元相连接，所述含有不饱和键结构的单元通过所述含共引发剂叔胺的单元与所述含光敏结构的单元相连接；所述可聚合光敏单体的侧链带有羟基。
2.根据权利要求1所述的光敏聚合物，其特征在于：所述含光敏结构的单元源自芳香酮类光敏结构。
3.根据权利要求2所述的光敏聚合物，其特征在于：所述芳香酮类光敏结构源自取代或未取代的二苯甲酮、苯乙酮、噻吨酮、占吨酮、芴酮及其衍生物单元中的一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的光敏聚合物，其特征在于：
所述光敏聚合物由可聚合光敏单体、亲水粘附性单体和活性单体通过自由基聚合得到，所述亲水粘附性单体选自N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酸酯、N-乙烯基己内酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯中的任一种。
5.根据权利要求4所述的光敏聚合物，其特征在于：
所述光敏聚合物中所述可聚合光敏单体所占摩尔百分比为0.5-2%，所述活性单体所占摩尔百分比为1%-4%。
6.根据权利要求1所述的光敏聚合物，其特征在于：所述能与羟基、氨基或巯基反应的活性单元包括末端含有琥珀酰亚胺活性酯、马来酰亚胺基团的单元。
7.根据权利要求4所述的光敏聚合物，其特征在于：所述活性单体为含不饱和双键的对硝基苯类衍生物、琥珀酰亚胺类衍生物以及恶唑啉酮类衍生物。
8.一种通过光化学反应改性生物材料表面性能的方法，其特征在于包括如下步骤：通过浸涂、旋涂或喷涂将权利要求1-7任一项所述的光敏聚合物涂覆到生物材料表面，在紫外光照射下固化形成聚合物涂层。
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