CN111537637A - 直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法 - Google Patents
直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物检测技术领域,具体涉及一种直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法。色氨酸3种降解产物是指:二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2‑羟基色氨酸,具体步骤如下:(1)液相色谱仪的色谱条件:色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;流动相:流动相A为磷酸盐缓冲液,流动相B为乙腈;流速:0.95~1.05mL/min;柱温:25~35℃;进样量:5~100μL;梯度洗脱;检测波长:254nm;(2)制备供试品溶液;(3)制备对照品溶液;(4)测定。该方法专属性强、灵敏度高、重复性好,解决了处方中其他氨基酸成分干扰,以及其他检测方法中因衍生反应导致测定结果不准确等技术难题,保证了产品质量。
Description
技术领域
本发明属于药物检测技术领域,具体涉及一种直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法。
背景技术
复方氨基酸注射液处方中含有色氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸等几种到几十种氨基酸,其作为重要的肠外营养药,广泛应用于临床,满足患者体内氨基酸需要。其中,色氨酸作为人体内必需氨基酸,在光、热、氧等条件下,容易发生降解,影响产品质量。其中,色氨酸及其三种降解产物的结构式如下:
因复方氨基酸类产品处方成分较复杂,并且大多数成分结构近似,很容易干扰二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸的测定。目前,尚无文献或报道同时检测复方氨基酸注射液中这3种色氨酸降解产物的方法,因此,需建立一种专属性强、简便可行的检测方法,用于控制复方氨基酸产品中这3种色氨酸降解产物的含量。
发明内容
针对以上不足,本发明的目的是提供一种准确、简便的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,能够同时测定二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸的含量,从而保证复方氨基酸类产品的质量,专属性强、灵敏度高、重复性好。
本发明所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,色氨酸3种降解产物是指:二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸,包括如下步骤:
(1)液相色谱仪的色谱条件如下:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;
流动相:流动相A为磷酸盐缓冲液,流动相B为乙腈;
流速:0.95~1.05mL/min;
柱温:25~35℃;
进样量:5~100μL;
洗脱方式:梯度洗脱;
紫外检测器波长:254nm;
(2)制备供试品溶液;
(3)制备对照品溶液;
(4)测定:量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算含量。
其中:
所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱为岛津、月旭、安捷伦、Waters、Thermo、Phenomenex、COSMOSIL、YMC或SHISEIDO品牌C18色谱柱中的一种。
所述色谱柱的长度为250mm、150mm、100mm或80mm中的一种。
所述流动相中,磷酸盐缓冲液的pH为7.5~7.7。
优选地,所述流速为1.0mL/min。
优选地,所述柱温为30℃。
优选地,所述进样量为20μL。
所述梯度洗脱程序如下:
所述制备供试品溶液的方法为:精密量取复方氨基酸注射液,加水稀释制成含色氨酸0.1~2.0mg/mL的溶液,作为供试品溶液。
所述制备对照品溶液的方法为:精密称取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸,加水溶解,并定量稀释制成各含1.5±0.1μg/mL的溶液,作为对照品溶液。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
1、本发明能够同时测定二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸的含量,分析效果好,相互之间无干扰。
2、本发明提供的方法专属性强、灵敏度高、重复性好,解决了处方中其他氨基酸成分干扰,以及其他检测方法中因衍生反应导致测定结果不准确等技术难题,保证了产品质量。
3、本发明提供的方法流动相为常见的磷酸盐缓冲液和乙腈体系,无离子对试剂,pH值近中性,能较大程度的延长色谱柱的使用寿命,大大降低成本。
附图说明
图1为本发明实施例1阴性空白溶液的HPLC图;
图2为本发明实施例1二氧吲哚丙氨酸对照品溶液的HPLC图;
图3为本发明实施例1犬尿氨酸对照品溶液的HPLC图;
图4为本发明实施例1 2-羟基色氨酸对照品溶液的HPLC图;
图5为本发明实施例1供试品溶液的HPLC图;
图6为本发明实施例1加标供试品溶液的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但不仅仅局限于下述实施例。
实施例1
1、色谱条件
色谱柱:岛津InertSustain AQ C18柱(250×4.6mm,5μm),检测波长:254nm,流速1.0mL/min,柱温:30℃,进样量20μL。
2、溶液制备
2.1流动相A:磷酸盐缓冲液(0.01mol/L磷酸氢二铵溶液,用三氟乙酸调节pH值至7.6±0.1)。
流动相B:乙腈。
梯度洗脱条件:
2.2供试品溶液:精密量取复方氨基酸注射液,加水稀释制成含色氨酸0.95mg/mL的溶液,作为供试品溶液。
2.3对照品溶液:分别精密称取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸对照品适量,加乙腈溶解并用水定量稀释制成各含1.43μg/mL的混合溶液,作为对照品溶液。
3、测定方法
精密量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算。
以下通过方法验证来说明本发明所述方法的有益效果:
(1)专属性试验
阴性空白溶液的制备:按处方配制不含色氨酸的溶液。
未破坏样品的制备:取供试样品10mL,用流动相稀释定容至20mL。
酸破坏样品的制备:取供试样品10mL,加1mol/L盐酸溶液1mL,水浴2h,加入1mol/L氢氧化钠溶液1mL中和,加水定容至20mL。
碱破坏样品的制备:取供试样品10mL,加1mol/L氢氧化钠溶液1mL,水浴2h,加入1mol/L盐酸溶液1mL中和,加水定容至20mL。
氧化样品的制备:取供试样品10mL,加入30%过氧化氢0.5mL,70℃加热1h,加水定容至20mL。
高温样品的制备:取供试样品10mL,水浴加热3h,加水定容至20mL。
光照样品的制备:取光照24h(光照度约5000Lx、近紫外能量约100μW/cm2)的供试样品10mL,加水定容至20mL。
分别取上述样品,依法检验,结果见表1。
表1二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸强制降解试验结果汇总
方式 | 主成分含量% | 二氧吲哚丙氨酸% | 犬尿氨酸% | 2-羟基色氨酸% |
未破坏 | 100 | 0.017 | 0.002 | 0.012 |
酸 | 99.67 | 0.029 | 0.007 | 0.031 |
碱 | 99.39 | 0.038 | 0.002 | 0.011 |
氧化 | 90.29 | 1.659 | 0.009 | 2.216 |
高温 | 99.05 | 0.090 | 0.024 | 0.066 |
光照 | 99.34 | 0.035 | 0.001 | 0.037 |
结论:阴性空白溶液不影响色氨酸3种降解产物的检测,各破坏条件下,二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸含量增幅不一,以氧化和高温趋势最明显。考虑到色氨酸对氧敏感,高温条件下各杂质增长可能因氧气存在导致。综合而言,色氨酸对氧更敏感。
(2)定量限
取已知浓度的二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸对照品溶液,逐级稀释。计算各峰的信号峰高与基线噪音的比值,即S/N值,S/N在8~12时对应的浓度即为其定量限浓度,平行配制6份定量限浓度溶液,依法检测,记录色谱图,各峰面积的RSD应不大于5.0%。结果见表2。
表2二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸的定量限测定结果
结论:二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸的定量限分别为0.431μg/mL、0.141μg/mL、0.146μg/mL,RSD均符合要求。
(3)线性范围
取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸对照品各适量,用水溶解并定量稀释制成不同浓度的溶液,作为线性溶液1~5。
分别取上述样品,依法检验,以各物质的浓度C(μg/mL)为横坐标,峰面积A为纵坐标绘制标准曲线,得线性回归方程。结果见表3~5。
表3二氧吲哚丙氨酸线性测定结果
浓度(μg/mL) | 峰面积 |
0.431 | 9215 |
0.719 | 16293 |
1.15 | 24665 |
1.437 | 31838 |
2.156 | 48091 |
2.874 | 65837 |
线性方程:A=23017C-974.87 | 相关系数:0.9995 |
表4犬尿氨酸线性测定结果
浓度(μg/mL) | 峰面积 |
0.141 | 4951 |
0.705 | 21041 |
1.128 | 30753 |
1.41 | 33434 |
2.115 | 49644 |
2.82 | 63970 |
线性方程:A=21461C+4209.4 | 相关系数:0.9965 |
表5 2-羟基色氨酸线性测定结果
浓度(μg/mL) | 峰面积 |
0.146 | 5127 |
0.731 | 24206 |
1.17 | 38457 |
1.462 | 47267 |
2.193 | 71114 |
2.924 | 95760 |
线性方程:A=32507C+254.8 | 相关系数:0.9999 |
结论:二氧吲哚丙氨酸在0.431μg/mL~2.874μg/mL、犬尿氨酸在0.141μg/mL~2.82μg/mL、2-羟基色氨酸在0.146μg/mL~2.924μg/mL范围,各物质的线性关系良好,线性相关系数R分别为0.9995、0.9965、0.9999,符合要求。
(4)精密度
取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸对照品各适量,加入供试样品中,加水溶解并稀释制成一定浓度的加标供试品溶液,平行制备6份,依法检验,要求6次测定结果的RSD≤3.0%,以证实方法具有良好的精密度,结果见表6。
表6二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸检查精密度测定结果
溶液序号 | 二氧吲哚丙氨酸% | 犬尿氨酸% | 2-羟基色氨酸% |
1 | 0.172 | 0.142 | 0.203 |
2 | 0.168 | 0.144 | 0.192 |
3 | 0.173 | 0.146 | 0.194 |
4 | 0.170 | 0.142 | 0.200 |
5 | 0.167 | 0.143 | 0.204 |
6 | 0.167 | 0.144 | 0.197 |
RSD(n=6) | 1.50 | 1.01 | 2.41 |
结论:精密度6次测定结果,各物质含量的RSD均小于3.0%,符合要求。
(5)准确度
在供试样品中加入定量限、60%、80%、100%不同限度浓度的二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸,测定回收率所得。要求回收率在90%~108%之间,以证实该方法具有良好的准确度,结果见表7~9。
表7二氧吲哚丙氨酸检查回收率测试结果
表8犬尿氨酸检查回收率测试结果
表9 2-羟基色氨酸检查回收率测试结果
结论:准确度试验中,二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸12个测定结果的回收率分别在98.96%~107.54%、90.23%~98.63%、101.33%~107.19%之间,回收率平均值分别为104.78%、92.83%、103.17%,RSD分别为2.94%、3.00%、1.61%,方法的准确度良好。
(6)溶液稳定性
考察对照品溶液与供试品溶液随时间的变化规律,对照品溶液与供试品溶液室温放置0、3、6、9、12h,依法检测。要求对照品溶液与供试品溶液中各杂质峰面积的RSD≤10.0%,结果见表10。
表10二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸稳定性试验结果
结论:对照品溶液与供试品溶液室温放置12h内,各杂质峰面积的RSD均小于10.0%,且无新杂质生成,溶液稳定性良好。
(7)耐用性
通过改变不同的流速、柱温、流动相pH值、不同品牌色谱柱等来评估测定条件参数有微小变动时,测定结果的影响程度,结果见表11。
表11二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸耐用性试验结果
结论:柱温25℃~35℃、流速0.95mL/min~1.05mL/min、流动相pH值7.5~7.7、更换不同品牌色谱柱,各杂质含量的RSD均符合要求。
以上所述仅为本发明的优选实施例,对于熟悉本领域的技术人员,在本发明的基础上,依然可以进行一定程度的方法优化,因此凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,色氨酸3种降解产物是指:二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸,其特征在于:包括如下步骤:
(1)液相色谱仪的色谱条件如下:
色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱;
流动相:流动相A为磷酸盐缓冲液,流动相B为乙腈;
流速:0.95~1.05mL/min;
柱温:25~35℃;
进样量:5~100μL;
洗脱方式:梯度洗脱;
紫外检测器波长:254nm;
(2)制备供试品溶液;
(3)制备对照品溶液;
(4)测定:量取供试品溶液与对照品溶液,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算含量。
2.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,其特征在于:所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱为岛津、月旭、安捷伦、Waters、Thermo、Phenomenex、COSMOSIL、YMC或SHISEIDO品牌C18色谱柱中的一种。
3.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,其特征在于:所述色谱柱的长度为250mm、150mm、100mm或80mm中的一种。
4.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,其特征在于:所述流动相中,磷酸盐缓冲液的pH为7.5~7.7。
5.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,其特征在于:所述流速为1.0mL/min。
6.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,其特征在于:所述柱温为30℃。
7.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,其特征在于:所述进样量为20μL。
9.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,其特征在于:所述制备供试品溶液的方法为:精密量取复方氨基酸注射液,加水稀释制成含色氨酸0.1~2.0mg/mL的溶液,作为供试品溶液。
10.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法,其特征在于:所述制备对照品溶液的方法为:精密称取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸,加水溶解,并定量稀释制成各含1.5±0.1μg/mL的溶液,作为对照品溶液。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20200814 |
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