CN111537637A - 直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法 - Google Patents

直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法。色氨酸3种降解产物是指：二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2‑羟基色氨酸，具体步骤如下：(1)液相色谱仪的色谱条件：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；流动相：流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈；流速：0.95～1.05mL/min；柱温：25～35℃；进样量：5～100μL；梯度洗脱；检测波长：254nm；(2)制备供试品溶液；(3)制备对照品溶液；(4)测定。该方法专属性强、灵敏度高、重复性好，解决了处方中其他氨基酸成分干扰，以及其他检测方法中因衍生反应导致测定结果不准确等技术难题，保证了产品质量。

Description

直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法
技术领域
本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法。
背景技术
复方氨基酸注射液处方中含有色氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸等几种到几十种氨基酸，其作为重要的肠外营养药，广泛应用于临床，满足患者体内氨基酸需要。其中，色氨酸作为人体内必需氨基酸，在光、热、氧等条件下，容易发生降解，影响产品质量。其中，色氨酸及其三种降解产物的结构式如下：
Figure BDA0002490127710000011
因复方氨基酸类产品处方成分较复杂，并且大多数成分结构近似，很容易干扰二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸的测定。目前，尚无文献或报道同时检测复方氨基酸注射液中这3种色氨酸降解产物的方法，因此，需建立一种专属性强、简便可行的检测方法，用于控制复方氨基酸产品中这3种色氨酸降解产物的含量。
发明内容
针对以上不足，本发明的目的是提供一种准确、简便的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，能够同时测定二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸的含量，从而保证复方氨基酸类产品的质量，专属性强、灵敏度高、重复性好。
本发明所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，色氨酸3种降解产物是指：二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸，包括如下步骤：
(1)液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
流动相：流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈；
流速：0.95～1.05mL/min；
柱温：25～35℃；
进样量：5～100μL；
洗脱方式：梯度洗脱；
紫外检测器波长：254nm；
(2)制备供试品溶液；
(3)制备对照品溶液；
(4)测定：量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
其中：
所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱为岛津、月旭、安捷伦、Waters、Thermo、Phenomenex、COSMOSIL、YMC或SHISEIDO品牌C18色谱柱中的一种。
所述色谱柱的长度为250mm、150mm、100mm或80mm中的一种。
所述流动相中，磷酸盐缓冲液的pH为7.5～7.7。
优选地，所述流速为1.0mL/min。
优选地，所述柱温为30℃。
优选地，所述进样量为20μL。
所述梯度洗脱程序如下：
Figure BDA0002490127710000021
所述制备供试品溶液的方法为：精密量取复方氨基酸注射液，加水稀释制成含色氨酸0.1～2.0mg/mL的溶液，作为供试品溶液。
所述制备对照品溶液的方法为：精密称取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸，加水溶解，并定量稀释制成各含1.5±0.1μg/mL的溶液，作为对照品溶液。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、本发明能够同时测定二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸的含量，分析效果好，相互之间无干扰。
2、本发明提供的方法专属性强、灵敏度高、重复性好，解决了处方中其他氨基酸成分干扰，以及其他检测方法中因衍生反应导致测定结果不准确等技术难题，保证了产品质量。
3、本发明提供的方法流动相为常见的磷酸盐缓冲液和乙腈体系，无离子对试剂，pH值近中性，能较大程度的延长色谱柱的使用寿命，大大降低成本。
附图说明
图1为本发明实施例1阴性空白溶液的HPLC图；
图2为本发明实施例1二氧吲哚丙氨酸对照品溶液的HPLC图；
图3为本发明实施例1犬尿氨酸对照品溶液的HPLC图；
图4为本发明实施例1 2-羟基色氨酸对照品溶液的HPLC图；
图5为本发明实施例1供试品溶液的HPLC图；
图6为本发明实施例1加标供试品溶液的HPLC图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不仅仅局限于下述实施例。
实施例1
1、色谱条件
色谱柱：岛津InertSustain AQ C18柱(250×4.6mm，5μm)，检测波长：254nm，流速1.0mL/min，柱温：30℃，进样量20μL。
2、溶液制备
2.1流动相A：磷酸盐缓冲液(0.01mol/L磷酸氢二铵溶液，用三氟乙酸调节pH值至7.6±0.1)。
流动相B：乙腈。
梯度洗脱条件：
Figure BDA0002490127710000031
2.2供试品溶液：精密量取复方氨基酸注射液，加水稀释制成含色氨酸0.95mg/mL的溶液，作为供试品溶液。
2.3对照品溶液：分别精密称取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸对照品适量，加乙腈溶解并用水定量稀释制成各含1.43μg/mL的混合溶液，作为对照品溶液。
3、测定方法
精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
以下通过方法验证来说明本发明所述方法的有益效果：
(1)专属性试验
阴性空白溶液的制备：按处方配制不含色氨酸的溶液。
未破坏样品的制备：取供试样品10mL，用流动相稀释定容至20mL。
酸破坏样品的制备：取供试样品10mL，加1mol/L盐酸溶液1mL，水浴2h，加入1mol/L氢氧化钠溶液1mL中和，加水定容至20mL。
碱破坏样品的制备：取供试样品10mL，加1mol/L氢氧化钠溶液1mL，水浴2h，加入1mol/L盐酸溶液1mL中和，加水定容至20mL。
氧化样品的制备：取供试样品10mL，加入30％过氧化氢0.5mL，70℃加热1h，加水定容至20mL。
高温样品的制备：取供试样品10mL，水浴加热3h，加水定容至20mL。
光照样品的制备：取光照24h(光照度约5000Lx、近紫外能量约100μW/cm2)的供试样品10mL，加水定容至20mL。
分别取上述样品，依法检验，结果见表1。
表1二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸强制降解试验结果汇总
方式 主成分含量％ 二氧吲哚丙氨酸％ 犬尿氨酸％ 2-羟基色氨酸％
未破坏 100 0.017 0.002 0.012
酸 99.67 0.029 0.007 0.031
碱 99.39 0.038 0.002 0.011
氧化 90.29 1.659 0.009 2.216
高温 99.05 0.090 0.024 0.066
光照 99.34 0.035 0.001 0.037
结论：阴性空白溶液不影响色氨酸3种降解产物的检测，各破坏条件下，二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸含量增幅不一，以氧化和高温趋势最明显。考虑到色氨酸对氧敏感，高温条件下各杂质增长可能因氧气存在导致。综合而言，色氨酸对氧更敏感。
(2)定量限
取已知浓度的二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸对照品溶液，逐级稀释。计算各峰的信号峰高与基线噪音的比值，即S/N值，S/N在8～12时对应的浓度即为其定量限浓度，平行配制6份定量限浓度溶液，依法检测，记录色谱图，各峰面积的RSD应不大于5.0％。结果见表2。
表2二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸的定量限测定结果
Figure BDA0002490127710000051
结论：二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸的定量限分别为0.431μg/mL、0.141μg/mL、0.146μg/mL，RSD均符合要求。
(3)线性范围
取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸对照品各适量，用水溶解并定量稀释制成不同浓度的溶液，作为线性溶液1～5。
分别取上述样品，依法检验，以各物质的浓度C(μg/mL)为横坐标，峰面积A为纵坐标绘制标准曲线，得线性回归方程。结果见表3～5。
表3二氧吲哚丙氨酸线性测定结果
浓度(μg/mL) 峰面积
0.431 9215
0.719 16293
1.15 24665
1.437 31838
2.156 48091
2.874 65837
线性方程：A＝23017C-974.87 相关系数：0.9995
表4犬尿氨酸线性测定结果
浓度(μg/mL) 峰面积
0.141 4951
0.705 21041
1.128 30753
1.41 33434
2.115 49644
2.82 63970
线性方程：A＝21461C+4209.4 相关系数：0.9965
表5 2-羟基色氨酸线性测定结果
浓度(μg/mL) 峰面积
0.146 5127
0.731 24206
1.17 38457
1.462 47267
2.193 71114
2.924 95760
线性方程：A＝32507C+254.8 相关系数：0.9999
结论：二氧吲哚丙氨酸在0.431μg/mL～2.874μg/mL、犬尿氨酸在0.141μg/mL～2.82μg/mL、2-羟基色氨酸在0.146μg/mL～2.924μg/mL范围，各物质的线性关系良好，线性相关系数R分别为0.9995、0.9965、0.9999，符合要求。
(4)精密度
取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸对照品各适量，加入供试样品中，加水溶解并稀释制成一定浓度的加标供试品溶液，平行制备6份，依法检验，要求6次测定结果的RSD≤3.0％，以证实方法具有良好的精密度，结果见表6。
表6二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸检查精密度测定结果
溶液序号 二氧吲哚丙氨酸％ 犬尿氨酸％ 2-羟基色氨酸％
1 0.172 0.142 0.203
2 0.168 0.144 0.192
3 0.173 0.146 0.194
4 0.170 0.142 0.200
5 0.167 0.143 0.204
6 0.167 0.144 0.197
RSD(n＝6) 1.50 1.01 2.41
结论：精密度6次测定结果，各物质含量的RSD均小于3.0％，符合要求。
(5)准确度
在供试样品中加入定量限、60％、80％、100％不同限度浓度的二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸，测定回收率所得。要求回收率在90％～108％之间，以证实该方法具有良好的准确度，结果见表7～9。
表7二氧吲哚丙氨酸检查回收率测试结果
Figure BDA0002490127710000071
Figure BDA0002490127710000081
表8犬尿氨酸检查回收率测试结果
Figure BDA0002490127710000082
表9 2-羟基色氨酸检查回收率测试结果
Figure BDA0002490127710000083
结论：准确度试验中，二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸12个测定结果的回收率分别在98.96％～107.54％、90.23％～98.63％、101.33％～107.19％之间，回收率平均值分别为104.78％、92.83％、103.17％，RSD分别为2.94％、3.00％、1.61％，方法的准确度良好。
(6)溶液稳定性
考察对照品溶液与供试品溶液随时间的变化规律，对照品溶液与供试品溶液室温放置0、3、6、9、12h，依法检测。要求对照品溶液与供试品溶液中各杂质峰面积的RSD≤10.0％，结果见表10。
表10二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸稳定性试验结果
Figure BDA0002490127710000091
结论：对照品溶液与供试品溶液室温放置12h内，各杂质峰面积的RSD均小于10.0％，且无新杂质生成，溶液稳定性良好。
(7)耐用性
通过改变不同的流速、柱温、流动相pH值、不同品牌色谱柱等来评估测定条件参数有微小变动时，测定结果的影响程度，结果见表11。
表11二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸、2-羟基色氨酸耐用性试验结果
Figure BDA0002490127710000092
Figure BDA0002490127710000101
结论：柱温25℃～35℃、流速0.95mL/min～1.05mL/min、流动相pH值7.5～7.7、更换不同品牌色谱柱，各杂质含量的RSD均符合要求。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对于熟悉本领域的技术人员，在本发明的基础上，依然可以进行一定程度的方法优化，因此凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，色氨酸3种降解产物是指：二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸，其特征在于：包括如下步骤：
(1)液相色谱仪的色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
流动相：流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈；
流速：0.95～1.05mL/min；
柱温：25～35℃；
进样量：5～100μL；
洗脱方式：梯度洗脱；
紫外检测器波长：254nm；
(2)制备供试品溶液；
(3)制备对照品溶液；
(4)测定：量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。
2.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱为岛津、月旭、安捷伦、Waters、Thermo、Phenomenex、COSMOSIL、YMC或SHISEIDO品牌C18色谱柱中的一种。
3.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述色谱柱的长度为250mm、150mm、100mm或80mm中的一种。
4.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述流动相中，磷酸盐缓冲液的pH为7.5～7.7。
5.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述流速为1.0mL/min。
6.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述柱温为30℃。
7.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述进样量为20μL。
8.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述梯度洗脱程序如下：
Figure FDA0002490127700000011
Figure FDA0002490127700000021
9.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述制备供试品溶液的方法为：精密量取复方氨基酸注射液，加水稀释制成含色氨酸0.1～2.0mg/mL的溶液，作为供试品溶液。
10.根据权利要求1所述的直接测定复方氨基酸注射液中色氨酸3种降解产物的方法，其特征在于：所述制备对照品溶液的方法为：精密称取二氧吲哚丙氨酸、犬尿氨酸和2-羟基色氨酸，加水溶解，并定量稀释制成各含1.5±0.1μg/mL的溶液，作为对照品溶液。
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