CN1114957A - 新(硫代)环烷基[b]吲哚化合物及制法和药物组合物 - Google Patents

新(硫代)环烷基[b]吲哚化合物及制法和药物组合物 Download PDF

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Abstract

通式(1)的化合物：其中R1，R2，R3和A与说明书中的定义一样。它可用作消炎药。

Description

新(硫代)环烷基[b]吲哚化合物及 制法和药物组合物
本发明涉及新(硫代)环烷基[b]吲哚化合物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物。
由现有技术，已知申请EP 468，785的化合物，它们被描述为消炎剂，但是，该申请指出，在环烷基部分上的取代总是必要的。
该申请人发现强力消炎化合物不具有那些由目前市场上的环氧合酶抑制剂所表现出的副作用(胃肠毒性)。
本发明的化合物的消炎活性使获得临床治疗剂成为可能，该治疗剂可用来抑制某些牵涉到有消炎组分的多种病理(包括关节炎、结肠炎和牛皮癣)的过程(尤其是5—脂肪氧合酶活化)，而不会影响环氧合酶通道。
尤其，本发明的化合物能够由抗FLAP机理(“5—脂肪氧合酶活化蛋白质)抑制5—脂肪氧合酶，抑制作用证明比氧化还原抑制剂或铁螯合剂的大。
本发明尤其涉及通式(I)的化合物：
Figure A9510762600101
其中
R1表示Ar—(CH2)n—O—，这里，n表示O或1—4之间的整数，Ar选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，Ar不被取代或被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基的一个或多个基取代；
R2表示氢原子或选自卤素、烷基、烷氧基和三氟甲基的基；
R3表示选自氢、烷基、羧烷基和烷氧基羰基烷基的基；和
A表示亚烷基—(CH2)m—链，这里m是3—6，或表示通式(α)的基团：这里P是1～4；
其中术语“烷基”和“烷氧基”表示具有1—6个碳原子的直链或支链基团，
它们的光学异构体，纯的形式或混合物形式，
以及它们与酸或碱的药理上可接受的加成盐。
在用于将根据本发明的化合物转化成盐类的药理上可接受的碱当中，可以列举非限制性的例子：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、乙醇胺、精氨酸、赖氨酸和二乙醇胺。
在用于将根据本发明的化合物转化成盐类的药理上可接受的酸当中，可以列举非限制性的例子：盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、草酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、樟脑酸和柠檬酸。
本发明涉及一种制备通式(I)化合物的方法，其特征在于通式(II)的化合物：
Figure A9510762600111
其中R2和A具有通式(I)中的同样定义，X表示卤素原子和R4表示烷氧基或四氢吡喃氧基，在氨基化钠或其与醇化物的结合物(复合碱)如复合碱氨基化钠—叔丁氧基钠(NaNH2—tBu ONa)的存在下进行缩合，得到：
或者，通式(III)的化合物：
Figure A9510762600112
其中R2，R4和A如上所定义，
或者，在水解之后，通式(IV)的化合物；
Figure A9510762600113
其中R2，R4和A如上所定义，
该通式(III)的化合物，或者通式(IV)的化合物以其碱金属盐的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，这里R’3具有与通式(I)的定义中的R3同样的意义，只是氢除外，得到通式(V)的化合物：其中R2，R4和R’3如上所定义，
该通式(IV)或(V)的化合物进行脱烷基化作用，例如经过通式(VI)的混合物的作用：
AlHal’3，R5—SH    (VI)其中Hal’表示卤素原子和R5表示具有1—6个碳原子的直链或支链烷基，芳基或芳基—(C1—C4)烷基，该芳基例如是苯基，
得到通式(VII)的化合物：其中R2，R3和A如上所定义，
该通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物：
Ar-(CH2)n-Hal”    (VIII)其中Ar和n与通式(I)中的定义一样，和Hal”表示卤素原子，
进行反应，得到(还可以在从存在于R3的酯皂化制得羧基化化合物之后得到)通式(I)的化合物：其中R1，R2，R3和A如上所定义，
该通式(I)的化合物还可以：
—由选自结晶、硅胶柱上色谱分离、萃取、过滤和流经活性炭或树脂的一种或多种方法提纯，
—以纯的形式或混合物形式分离成它们可能有的光学异构体，
—和被转化成与碱或酸的药理上可接受的盐类。
本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(II’)的化合物：
Figure A9510762600132
其中R1，R2和A与通式(I)中的定义一样，X表示卤素原子，
在氨基化钠或其与醇化物的结合物(复合碱)如复合碱氨基化钠—叔丁氧基钠(NaNH2—tBuONa)的存在下进行缩合，得到：
或者，通式(III”)的化合物：
Figure A9510762600133
其中R1，R2和A如上定义，或者，在水解之后，通式(I/a)的化合物：
Figure A9510762600141
其中R1，R2和A如上定义，
该通式(III’)的化合物，或通式(I/a)的化合物以其碱金属盐的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，这里R’3具有与通式(I)的定义中的R3同样的意义，只是氢除外，得到通式(I/b)的化合物：
Figure A9510762600142
其中R1，R2，A和R3’如上定义，
选择性地，在该反应之后，从存在于R3的酯皂化制得羧基化化合物，
通式(I/a)和(I/b)的化合物构成全部的通式(I)的化合物，
该通式(I)的化合物还可以：
—由选自结晶、硅胶柱上色谱分离，萃取，过滤和流经活性炭或树脂的一种或多种方法提纯，
—以纯的形式或以混合物的形式分离成它们可能的光学异构体，
—和被转化成与碱或酸的药理上可接受的盐类。
如上所定义的通式(III)或(IV)(或(III’)或(I/a))的化合物被—R3’的取代(该取代反应是在上面的合成过程中进行的)可以这样进行：让通式(III)的化合物或通式(IV)(或(III’)或(I/a)，分别地)的碱金属盐与通式R3’—X”，Cl—COO—R3”，(R’3—O)2SO2，X—(CH2)n—COOR3”或(R3’—O—CO)2O的化合物进行反应，其中R3’如上定义，R3”表示(C1—C6)烷基和X”表示卤素原子，当R3表示烷氧基羰基烷基时，还可以在该反应之后进行水解或皂化步骤，以从酯得到酸官能团。
例如，本发明涉及：
复合碱的制备：
在室温下向7当量(eq.)氨基化钠(包括用来制备醇化物的2当量和用来制备亚胺或烯醇化烯胺的1当量)在四氢呋喃(70mmol氨基化钠需7cm3)中的悬浮液滴加2当量2—甲基丙烷—2—醇。加完料之后，混合物在45℃下加热2小时(NaNH2/tBuONa比率接着在环化步骤进行时是2/1)。
亚胺的环化
1当量欲缩合的亚胺在四氢呋喃中的溶液(1mmol需3cm3四氢呋喃)在0℃下加入到以上制备的碱性介质。该混合物在室温下或在40～45℃下磁力搅拌。由气相色谱法控制反应。
在氮上没被取代的(硫代)环烷基[b]吲哚的制备(水解)：
当所有的起始原料消失时，在0℃下进行水解。在用醚萃取之后，有机相经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。(硫代)环烷基[b]吲哚然后由液相色谱分离来提纯。
就地N—甲基化，即N—甲基化(硫代)环烷基[b]吲哚的制备：
当所有的起始原料消失时，反应混合物倾出并随后将液体部分转移至马瑞奥特(Mariotte)烧瓶中，然后在0℃下滴加到3当量硫酸二甲酯在四氢呋喃中的溶液中。当加料结束时，让反应混合物升温至室温。2小时后，该混合物用32％氢氧化铵水溶液水解，然后用二氯甲烷萃取。随后用水洗涤有机相，经过硫酸镁干燥，并在减压下蒸发掉溶剂。该N—甲基化(硫代)环烷基[b]吲哚然后由液相色谱分离来提纯。
就地N—乙酯基甲基化，即N—乙酯基甲基化(硫代)环烷基[b]吲哚的制备：
反应混合物的液体部分被转移至加料烧瓶中并滴加到溴代乙酸乙酯(3当量)在二甲基甲酰胺(1mmol需6cm3，在室温下)中的溶液中。2小时后，用醚萃取，用水洗涤有机相并经硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发掉溶剂。如此得到的(硫代)环烷基[b]吲哚然后由液相色谱分离来提纯。
皂化，即N—(羧甲基)—(硫代)环烷基[b]吲哚的形成。
上面制得的N—(乙酯基甲基)—(硫代)环烷基[b]吲哚被放入氢氧化钾在乙醇中的10％溶液中进行回流。由薄层色谱法(TLC)控制反应。
当所有的起始原料消失时，该反应混合物被倾到冰上并用乙醚萃取。将水相酸化，再次用醚萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发掉溶剂。由液相色谱法提纯N—(羧甲基)—(硫代)环烷基[b]吲哚。
脱甲基化，即羟基(硫代)环烷基[b]吲哚的形成。
在0℃下将1.5当量氯化铵与20当量苯基甲烷硫醇混合。(硫代)环烷基[b]吲哚(1当量)在二氯甲烷中的溶液(1mmol需5cm3)被加进去。在反应半小时之后，再次向该反应混合物添加同等的氯化铝/苯基甲烷硫醇混合物。反应由薄层色谱法控制。当所有的起始原料消失时，进行酸水解，随后用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，然后在减压下蒸发掉溶剂。由液相色谱法分离酚系(Phe-nolic)吲哚。
5—苄氧基(硫代)环烷基[b]吲哚的形成：
在室温下将1.8当量碳酸钾、3当量苯基甲烷硫醇和0.2当量氯化三乙基苄基铵加入到1当量5—羟基吲哚在二甲基甲酰胺中的溶液(1mmol需10cm3)中。反应混合物被升温至35—40℃。当所有的起始原料消失时(由TLC调控)，将反应混合物倾到冰上，用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后在减压下蒸发掉溶剂。所得5—苄氧基(硫代)环烷基[b]吲哚由液相色谱法提纯。
5—(2—喹啉氧基甲基)(硫代)环烷基[b]吲哚的形成。
操作步骤与上述的相同，但使用3.6当量碳酸钾，1.5当量盐酸2—氯代甲基喹啉和0.4当量氯化三乙基苄基铵。
通过让通式(IIa)的苯胺：其中R2与通式(I)中的定义一样，R4表示具有1—4个碳原子的直链或支链烷氧基，和X表示卤素原子，
与通式(IX)的酮：其中A与通式(I)中的定义一样，
进行反应，较容易地得到通式(II)的化合物。
通过让通式(IIb)的苯胺：其中R1和R2与通式(I)中的定义一样，和X表示卤素原子，
与通式(IX)的酮：其中A如通式(I)中所述，
进行反应，较容易地得到通式(II)的化合物。
更特殊地是，通过让1当量卤代胺和1当量酮在苯中进行共沸蒸馏可制备亚胺。(该反应可由对甲苯磺酸，氯化锌，溴化锌或乙醚/三氟化硼复合物催化，视情况而定)。当已回收适当量的水时，在减压下蒸馏出亚胺。
在上述制备方法中使用的起始原料既可以从商业途径获得，又可以由本技术领域的熟练人员按照文献介绍很容易地制得。
借助于它们的作用，本发明的化合物因而是用来治疗和预防发炎疾病和病理上的炎症的新型临床侯选物。
本发明的化合物是强力脂肪氧合酶抑制剂(药理研究：实施例A)并具有强的消炎活性(药理研究：实施例B)
所以，本发明的化合物可用来治疗和预防慢性或急性的关节炎、肺炎、皮炎或肾炎，尤其用来预防和治疗关节炎、(类)风湿性多关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性疾病、气喘、肠炎、胃肠溃疡、局部缺血、动脉粥样硬化、呼吸道感染和败血性休克。
本发明的化合物具有非常显著的抗氧化剂性质。尤其是药理研究表明，该化合物对脂质过氧化，尤其对低密度脂蛋白(LDL)的过氧化具有明显的和特定的保护作用。
本发明还涉及含有通式(I)化合物，或其与酸或酸的药理上可接受的加成盐的药物组合物，其本身或与一种或多种非毒性赋形剂的结合物。
在根据本发明的药物组合物中，尤其可以列举适合口服、经皮肤给药、皮下给药、肠胃外给药、鼻腔给药、直肠给药、经舌给药、经眼或肺给药的那些，尤其是可注射的或可饮的制剂、气溶胶、滴眼或滴鼻药、药片、薄膜包衣片、糖衣药丸、明胶胶囊、胶囊、乳剂、膏药和栓剂。
剂量将根据年龄、病人的体重和性别、给药方式、病的性质和轻重以及根据任何相关的治疗而变化。剂量范围在0.5mg—2g/每天，尤其0.5mg—100mg/每天，例如5mg—50mg/每天。
制备过程1：N—亚环辛基—3—氯—4—甲氧基苯胺
Figure A9510762600191
1当量3—氯—对甲氧基苯胺和1当量环辛酮在甲苯中进行共沸蒸馏(50mmol需100cm3)。反应由气相色谱调控，在48小时后停止。由蒸馏方法提纯并以液体形式得到亚胺，收率68％。1H—NMR，δ(ppm)：6.2-6.9(3H，m，H arom.)；3.8(3H，s，MeO)；1.3-2.8(14H，m，7×CH2)I.R.：2930-2857(C-H)；1644(N＝C)
制备过程2：N—亚环庚基—3—氯—4—甲氧基苯胺
通过将对甲苯磺酸作为催化剂和苯作为溶剂，从3—氯—4—甲氧基苯胺和环庚酮进行共沸蒸馏得到标题化合物。
由气相色谱调控反应。当反应结束时，将混合物调回到室温，用饱和碳酸氢钠溶液处理，用醚萃取并经硫酸镁干燥。真空下除去溶剂。该亚胺可由蒸馏提纯或本身可以使用。
制备过程3：N—(硫代亚吡喃—3—基)—3—氯—4—甲氧基苯胺
1当量3—氯对甲氧基苯胺和1当量硫代吡喃—3—酮在苯中(50mmol需100cm3)进行共沸蒸馏。反应由气相色谱调控并在5小时后停止。亚胺由蒸馏提纯。
收率：40％1H-NMR，δ(ppm)：6.3-7.0(3H，m，H arom.)；3.9(3H，s，OMe)；3.3(1 H，s，C-H)；3.1(1H，s，C-H)；2.0-3.0(m，6H，3×CH2)
实施例1：2—(3—苄氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯
Figure A9510762600211
步骤A：3—甲氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚
复合碱的制备：
在室温下向7当量氨基化钠在四氢呋喃(70mmol氨基化物需7cm3)中的悬浮液中滴加2当量2—甲基丙烷—2—醇。加完料之后，混合物在45℃下加热2小时。
缩合：
在四氢呋喃中的1当量N—亚环辛基—3—氯—4—甲氧基苯胺(制备过程1)(10mmol需30cm3)四氢呋喃)在0℃下被加入到上面制备的复合碱中。混合物在室温下搅拌24小时。反应由气相色谱调控。在反应结束时，混合物倾到冰上并用醚萃取。在经硫酸镁干燥和在减压下蒸除溶剂之后，由快速色谱色离法分离出吲哚(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，10∶90)。
收率：77％
熔点：102℃
I.R.：3405(NH)；2922，2848(C—H)
元素分析(C15H19ON分子量：229.32)：
          C       H      N％计算值    78.56    8.35     6.10％实测值    78.65    8.43     6.10
步骤B：2—(3—甲氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯
操作过程A：
步骤A合成的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需5cm3)中的溶液，在℃下加入到1.2当量氢化钠中。当加料结束时，反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后滴加2当量溴化乙酸乙酯，反应混合物在室温下进行搅拌。反应由薄层色谱法(TLC)调控。当反应结束时，反应混合物倾到冰上，并用二氯甲烷萃取。在经硫酸镁、干燥和在减压下蒸除溶剂之后，由快速色谱法分离出标题化合物(洗脱液∶丙酮/己烷，10∶90)。
收率：72％
熔点：50℃
I.R.：2982，2928，2850(C—H)；1753(C＝O)
元素分析(C19H25O3N分子量：315.41)：％计算值         72.35          7.98       4.44％实测值         71.78          8.10       4.36
操作过程B：
在步骤A中进行的缩合反应结束后，反应混合物在氮气流下倾出。在室温下将上层清液转移到4当量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰胺(在加料之后使得四氢呋喃/二甲基甲酰胺混合物＝1/2)中的溶液中。当反应结束时(由TLC调控)，接着进行上述操作过程(操作过程A)。
收率：42％
步骤C：2—(3—羟基—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯
在0℃下将1当量步骤B中获得的化合物在干燥二氯甲烷(1mmol需5cm3)中的溶液加入到1.5当量氯化铝和20当量苯基甲烷硫醇的悬浮液中反应混合物磁力搅拌1/2小时，接着再加入1.5当量氯化铝和20当量苯基甲烷硫醇。反应混合物在0℃下进一步搅拌1.5小时。在0℃下酸水解之后(1N盐酸)，用二氯甲烷进行萃取，随后用水和用饱和氯化钠溶液洗涤。在经硫酸钠干燥和蒸除溶剂之后，由快速色谱分离法分离出2—(3—羟基—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，20∶80)。
收率：60％
熔点：100℃
I.R.：3406(OH)；2980，2927，2850(C—H)；1753(C＝O)
元素分析(C18H23O3N分子量：301.39)：
            C         H          N
％计算值       71.73      7.69       4.64
％实测值       71.49      7.67       4.77
步骤D：2—(3—苄氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基)乙酸乙酯
在室温下向步骤C中得到的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需10cm3)中的溶液中加入1.8当量碳酸钾，然后加入1.2当量苄基氯，最后加入0.2当量氯化三乙基苄基铵。反应混合物在35—40℃下加热5小时，反应由TLC调控。当反应结束时，在冰上进行水解，随后用二氯甲烷萃取。在用水洗涤、经硫酸镁干燥和减压下蒸除溶剂之后，由快速色谱分离法分离出标题化合物(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，15∶85)。
收率：77％
熔点：油
I.R.：2927，2850(C—H)；1753(C＝O)
元素分析(C25H29O3N分子量：391.51)：
           C       H       N％计算值     76.69     7.46       3.57％实测值     76.76     7.51       3.61
实施例2：2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
在室温下向实施例1步骤C中获得的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需10cm3)中的溶液中加入1.8当量(X2)碳酸钾，然后加入1.5当量
Figure A9510762600251
和最后加入0.2当量(X2)氯化三乙基苄基铵。反应混合物在40℃下加热20小时，反应由TLC调控。当反应结束时，在冰上进行水解，随后用二氯甲烷萃取。在用水洗涤、经硫酸镁干燥和减压下蒸除溶剂之后，由快速色谱分离法分离出标题化合物(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，15∶85)。
收率：86％
熔点：60℃
I.R.：2925，2852(C—H)；1753(C＝O)
实施例3：2—(3—苄氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基)乙酸
Figure A9510762600252
实施例1(步骤D)中得到的化合物被加入到氢氧化钾在乙醇中的10％溶液中，并回流3小时。用醚萃取该溶液，然后将水相酸化，再次用醚萃取。在用水洗涤、经硫酸镁干燥和蒸除溶剂之后，由快速色谱分离法分离出标题化合物(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，50∶50)。
收率：65％
熔点：105℃
I.R.：3700～2200(OH)；2923，2849(C—H)1720(C＝O)
元素分析(C23H25O3N分子量：399.49)：
             C         H        N％计算值        76.00       6.93       3.85％实测值        75.99       7.23       3.94
I.R.：3600—2200(OH)；1750(C＝O)
熔点(氯化氢)：135℃
实施例4：2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚}乙酸
Figure A9510762600261
按照实施例3的操作过程，但从实施例2的化合物开始，可得到标题化合物。
熔点(氯化氢)：135℃
1.R.3600—2200(OH)：1750(C＝O)
实施例5：2—(3—苄氧基—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基)乙酸乙酯
步骤A：3—甲氧基—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚
复合碱的制备：
在室温下向7当量氨基化钠在四氢呋喃(70mmol氨基化钠需7cm3)中的悬浮液滴加2当量2—甲基丙烷—2—醇。在加完料之后，混合物在45℃下加热2小时。
缩合：
在0℃将1当量N—亚环庚基—3—氯—4—甲氧基苯胺(制备过程2)加入到上面制备的复合碱中。混合物在室温下进行搅拌，直到反应结束为止。反应由气相色谱调控。由液相色谱法分离出3—甲氧基—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚。
然后，按照实施例1的步骤B—D的操作过程，但从步骤A中得到的化合物开始，得到以下步骤的化合物：
步骤B：2—(3—甲氧基—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基)乙酸乙酯
步骤C：2—(3—羟基—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基)乙酸乙酯
步骤D：2—(3—苄氧基—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基)乙酸乙酯
实施例6：2—{3—「喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基}乙酸乙酯
熔点：66℃
实施例7：2—(3—苄氧基—5，6，7，8，9，1 0—六氢环庚[b]吲哚—10—基)乙酸
实施例8：2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基}乙酸
实施例9：2—{8—[(喹啉—2—基)甲氧基]硫代吡喃—[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸乙酯
第一种方法
步骤A：2—(8—羟基硫代吡喃—[3，2—b]吲哚—5—基)乙酸乙酯
Figure A9510762600291
在回流的甲苯(50mmol需100ml)中将1当量3—氯—4—(四氢呋喃—2—基氧基)苯基胺和1当量二氢硫代吡喃—3—酮与0.035当量乙酸混合。由气相色谱鉴测反应的进行。在31小时后，反应混合物用碳酸钾中和。在过滤之后，经硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。在0℃下将如此获得的亚胺在四氢呋喃(10mmol需30ml)中的溶液加入到复合碱氨基化钠/叔丁基钠。反应由气相色谱鉴测。在缩合结束(24小时之后)时，反应混合物在氮气流下倾出。上层清液在室温下转移至4当量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰胺(在加料结束时使得THF/DWF混合物＝1/2)中的溶液中。当反应结束时(由TLC鉴测)，蒸发掉甲醇。得到的残余物用醚稀释，并用5％碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥。在减压下蒸发掉溶剂。得到粗形式的标题化合物，然后由快速色谱法提纯(洗脱液∶丙酮/己烷，20∶80)。
收率：25％I.R.：3449(OH)；1741(C＝O)1H-NMR.δ(ppm)：7.00-6.70(m，3H，Harom.)；4.80(s，1H，OH)；4.70(s，2H，CH2CO2Et)；4.15(q，2H，CO2CH2CH3)；3.00-2.20(m，6H，3×CH2)；1.20(t，3H，CO2CH2CH3)
步骤B：2—{8—[(喹啉—2—基)甲基氧基]硫代吡喃—[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸乙酯
在室温下向1当量前述步骤中得到的化合物在二甲基甲酰胺(1mmol需10ml)中的溶液加入2当量(X2)碳酸钾，然后加入1.5当量盐酸2—氯甲基喹啉，最后加入0.2当量(X2)硫酸氢四丁基铵。反应混合物在40℃加热27小时。由TLC鉴测反应。当起始产物消失时，将反应物倾到冰上并用醚萃取。在用水洗涤、经硫酸镁干燥和减压下蒸除溶剂之后，以粗形式得到的标题化合物由快速色谱分离法提纯(洗脱液∶甲醇/二氯甲烷，2∶998)。
收率：50％
第二种方法
步骤A：8—甲氧基硫代吡喃[3，2—b]吲哚
复合碱的制备：
在室温下向7当量氨基化钠在四氢呋喃(70mmol氨基化钠需7cm3)的悬浮液滴加2当量2—甲基丙烷—2—醇。在加完料之后，混合物在45℃下加热2小时。
缩合：
操作过程1：
1当量N—(亚硫代吡喃—3—基)—3—氯—4—甲氧基苯胺(制备过程3)在四氢呋喃(10mmol需30cm3)中的溶液在0℃下加入到上面制备的复合碱中。
混合物在室温下搅拌12小时。反应由气相色谱鉴测。在反应结束时，反应混合物被倾到冰上并用醚萃取。
在经硫酸镁干燥和减压下蒸除溶剂之后，由快速色谱分离方法分离出标题化合物(Kieselgel 40～63mesh(筛目))(洗脱液∶乙酸乙酯/石油醚，5∶95)。
收率：53％
熔点：123℃
I.R.：3390(NH)，2999，2938，2922，2834(C—H)
元素分析(C12H13ONS分子量：219.30)：C       H        N       S％计算值     65.72    5.97      6.38     14.62％实测值     65.95    6.03      6.53     14.93
操作过程2：
在制备过程3中从1当量酮和1当量胺得到的粗亚胺，无须提纯，在0℃下加入到上面制得的复合碱中。反应按照操作过程1那样进行。
收率：36.5％，以酮为基础。
步骤B：2—(8—甲氧基硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基)乙酸乙酯
操作过程1：
在前述步骤获得的粗反应混合物在氮气流下倾出。在室温下将获得的上层清液转移至4当量溴化乙酸乙酯在二甲基甲酰胺(在加料结束时使得THF/DMF混合物＝1/2)中的溶液中。
当反应结束时，将反应混合物倾到冰上，然后用醚萃取。用常规方法处理有机相得到粗化合物，它由快速色谱法提纯(洗脱液∶丙酮/己烷，15∶85)。
收率：46％
熔点：98℃
I.R.：2933(CH)，1750(C＝O)
元素分析(C16H13O3NS分子量：299.34)：C         H         N        S％计算值   62.92     6.27       4.58      10.49％实测值   62.58     6.32       4.69      10.36
操作过程2：
步骤A获得的吲哚在二甲基甲酰胺(1mmol需5cm3)中的溶液还可在0℃下加入到1.2当量氢化钠中。当加料结束时，反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后滴加2当量的溴化乙酸乙酯，反应混合物在室温下搅拌。
当反应结束时，将反应混合物倾到冰上，然后用醚萃取。用常规方法处理有机相得到粗化合物，它由快速色谱法提纯(洗脱液∶丙酮/己烷，15∶85)。
步骤C：2—(8—羟基硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基)乙酸乙酯
按照实施例2的操作过程，得到标题化合物。
步骤D：2—{8—[(喹啉—2—基)甲基氧基]硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸乙酯
按照实施例2的操作过程，得到标题化合物。
实施例10：2—{8—[(喹啉—2—基)甲氧基]硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸
将实施例9中得到的化合物放入氢氧化钾在乙醇中的10％溶液中，并回流3小时。反应混合物用醚萃取，然后将水相酸化，再次用醚萃取。
在用常规方法处理有机相之后，所需要的粗化合物通过从二甲基甲酰胺中重结晶而提纯。
熔点：215℃
I.R.：3463(OH)，1724(C＝O)
元素分析(C23H20O3N2S分子量：404.48)：
             C          H          N          S
％计算值        68.30       4.98       6.92       7.93
％实测值        68.42       5.07       6.85       7.67
实施例11—26：
用上述方法，但从适当试剂开始，得到下面实施例的化合物，它们是本发明的典型代表：
实施例11：2—{3—[(噻唑—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例12：2—{3—[(噻唑—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸
实施例13：2—{3—{[4—(丙—2—基)噻唑—2—基]甲氧基}—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例14：2—{3—[(5—氯恶唑—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例15：2—{3—[(1，2，5—噻二唑—3—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例16：2—{3—[(噻唑—4—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例17：2—{3—[(噻唑—4—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸
实施例18：2—{3—[(噻吩—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例19：2—{3—[(2—甲基噻唑—4—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例20：2—{3—[(2—甲基噻唑—4—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸
实施例21：2—{3—[(6—氯吡啶—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例22：2—{3—[(吡啶—3—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例23 ： 2—{3—[(萘—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例24：2—{3—[(4，6—二甲基吡啶—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯
实施例25：2—{3—[(噻唑—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基}乙酸乙酯
实施例26：2—{3—[(4，6—二甲基吡啶—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基}乙酸乙酯
药理研究
实施例A：本发明化合物与兔的粒细胞的脂肪氧合酶和环氧合酶活性的相互作用的研究
研究目的：
这一研究的目的是检测本发明化合物对由A23187在玻璃试管内刺激的免粒细胞的脂肪氧合酶和环氧合酶活性的影响，途径是通过测量如此由酶免疫测定所释放出的PGE2和LTB4水平。
设备和方法：
获得粒细胞
根据Trush等人(1978)描述的方法，从兔血(从耳的主动脉收集而来)中分离出粒细胞。
它们以106个细胞/cm3的密度悬浮在磷酸盐缓冲液(mM)：Na-Cl：137，KCl：2.68；Na2HPO4：8.1；KH2PO4：1.47；CaCl2：0.9；MgCl2：0.5
细胞的刺激
在试验产物存在下将新获得的粒细胞在37℃下预培养15分钟。
所使用的产物Kit EIALTB4                  AmershamKit TIA PGE2                 AmershamA23187                        SigmaNDGA                          Sigma消炎痛制剂(indomethacine)     Sigma标准产物                      Sigma
结果的分析
结果表达为正对照(Positive Control)的百分数。该数值表达为：对于“筛选”研究，同一天进行的三次测量结果的平均值±s.e.m，而对于IC50研究，在三个不同天数进行的三次测量结果的平均值±s.e.m。
使用Hill方程进行模型设计，来测定IC50值和Hill数值(Hn)。
结果：
本发明的化合物证明是5—脂脂氧合酶通道的强有力的抑制剂。这种作用是选择性的，并不干扰环氧合酶通道。
因此，在10-7M水平的实施例2，3和6的化合物能完全抑制LTB4的产生，而不会减少PGE2的产生
实施例B：消炎活性的研究：体内研究
根据以WINTER，TISLEY和NUSS，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，554，(1962)和WINEGAR等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，166，96，(1969)的方法为基础的技术，通过将角叉菜胶的乳胶悬浮液经皮下注射入大鼠后爪的趾面内而诱发急性炎症，使用该炎症模型测定化合物的消炎潜力。
雄性WISTAR EOPS鼠随机分配成10组，在将0.15cm3的1％角叉菜胶悬浮液注射入左后爪之后一小时经口服接受试验物质。5小时后通过称量爪的重量来检测发炎程度，计算发炎百分数和消炎活性(AIA)的百分数。
结果：
结果表明，当以10mg/kg的剂量口服给药时，本发明的化合物能够非常显著地减少所诱发水肿的体积。
实施例C：急性毒性的研究
在三只鼠(20±2g)的各组当中经口服施用逐渐加大剂量(0.1—0.25—0.50—0.75—1g/kg)的本发明化合物之后，分析急性毒性。在第一天中以有规律的间隔观察这些动物，然后，在治疗之后每天观察达两星期之久。结果表明，本发明的化合物完全无毒。在施用1g/kg的剂量之后没有观察到死亡现象。在施用该剂量之后没有病害。
实施例D：本发明化合物在鼠急性皮炎的模型中的研究(佛波醇12—肉豆莞酸酯—13—乙酸酯试验)
在下面试验中，对五只鼠的各组进行检测。按照对已接受试验化合物的鼠的各组所进行的那些试验方法，同时对对照鼠的各组进行测试。
将在20μl乙醇/水混合物(8∶2)中的5μg佛波醇12—肉豆莞酸酯—13—乙酸酯涂在鼠右耳的前后表面上，30分钟后以同样方式涂上试验化合物或涂上载体(Vehicle)(2×20μl，在绝对乙醇中以5分钟间隔)。6小时后借助于Dyer micrometer测量耳的肿胀。该测量值用作发炎指数。
所得结果示于下表：
化合物     IC50(μM)
实施例2       20
实施例3       170
实施例4       15
实施例6       10
实施例E：药物组合物；片剂
1000药片的制备配方，每一片含50mg的剂量。
2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯………………………50g小麦淀粉………………………………………………………15g玉米淀粉………………………………………………………15g乳糖……………………………………………………………65g硬脂酸镁……………………………………………………… 2g硅石…………………………………………………………… 1g羟丙基纤维素………………………………………………… 2g

Claims (14)

1.通式(I)的化合物：R1表示Ar—(CH2)n—O—，这里，n表示0或1—4之间的整数，Ar是选自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的取代基，Ar未被取代或由选自卤素、烷基、烷氧基、羟基和三氟甲基的一个或多个基取代；
R2表示氢原子或选自卤素、烷基、烷氧基和三氟甲基的基；
R3表示选自氢、烷基、羧烷基和烷氧基羰基烷基的基；和
A表示亚烷基—(CH2)m—链，这里m是3—6之间的整数，或表示通式(α)的基团：
Figure A9510762600022
这里P是1～4之间的整数；
这里的术语“烷基”和“烷氧基”表示具有1—6个碳原子的直链或支链基团，
它们(化合物)的以纯的形式或以混合物形式的光学异构体，
以及它们与酸或碱的药理上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中A表示五亚甲基链，
它们的以纯的形式或以混合物形式的异构体，及它们与酸或碱的药理上可接受的加成盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中A表示六亚甲基链，
它们的以纯的形式或以混合物形式的异构体，
以及它们与酸或碱的药理上可接受的加成盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中A表示通式
Figure A9510762600031
的基团，
它们的以纯的形式或以混合物的形式的光学异构体，
以及它们与酸或碱的药理上可接受的加成盐。
5.根据权利要求1的化合物，其中Ar表示喹啉基，它们的以纯的形式或以混合物的形式的光学异构体，以及它们与碱的药理上可接受的加成盐。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3表示选自羧烷基和烷氧基羰基烷基的基，
它们的以纯的形式或以混合物的形式的光学异构体，
以及它们与酸或碱的药理上可接受的加成盐。
7.根据权利要求1的化合物，它是2—{8—[(喹啉—2—基)甲氧基]硫代吡喃[3，2—b]吲哚—5—基}乙酸，
及它与酸或碱的药理上可接受的加成盐。
8.根据权利要求1的化合物，它是2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸乙酯。
9.根据权利要求1的化合物，它是2—(3—苄氧基—5，6，7，8，9，10，11—七氢环辛[b]吲哚—11—基}乙酸，及其与碱的药理上可接受的加成盐。
10.根据权利要求1的化合物，它是2—{3—[(喹啉—2—基)甲氧基]—5，6，7，8，9，10—六氢环庚[b]吲哚—10—基}乙酸乙酯。
11.制备根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(II)的化合物：其中R2和A与权利要求1中的定义一样，X表示卤素原子和R4表示烷氧基，或四氢吡喃氧基，
在氨基化钠或其与醇化物的结合物(复合碱)的存在下进行缩合，得到：
或者，通式(III)的化合物：其中R2，R4和A与以上所述的一致，
或者，在水解之后，通式(IV)的化合物：
Figure A9510762600051
其中R2、R4和A与以上所述一致，
该通式(III)的化合物，或者通式(IV)的化合物以其碱金属盐的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，这里R’3具有与通式(I)的定义中的同样的意义，只是氢除外，得到通式(V)的化合物：
Figure A9510762600052
其中R2，R4和A和R’3与以上的定义一样，
该通式(IV)或(V)的化合物进行脱烷基化作用，得到通式(VIII)的化合物：
Figure A9510762600053
其中R2，R3和A与以上的定义一样，
该通式(VII)的化合物与通式(VIII)的化合物进行反应：
Ar-(CH2)n-Hal”    (VIII)其中Ar和n与通式(I)中的定义一样，Hal”表示卤素原子，
得到(还可以在从存在于R3中的酯皂化制得羧基化化合物之后得到)通式(I)的化合物：
Figure A9510762600061
其中R1，R2，R3和A与以上定义一样，
该通式(I)的化合物还可以：
—由选自结晶、硅胶柱上色谱分离、萃取、过滤和流经活性炭或树脂的一种或多种方法提纯，
—以纯的形式或混合物形式分离成它们可能有的光学异构体，
—和被转化成与碱或酸的药理上可接受的盐。
12.制备根据权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其特征在于通式(II’)的化合物：
Figure A9510762600062
其中R1，R2和A与通式(I)中的定义一样，X表示卤素原子，
在氨基化钠或其与醇化物的结合物(复合碱)存在下进行缩合，得到
或者，通式(III’)的化合物：
Figure A9510762600071
其中R1，R2和A与以上定义的一样，
或者，在水解之后，通式(I/a)的化合物：其中R1，R2和A与以上定义一样，
该通式(III’)的化合物，或通式(I/a)的化合物以其碱金属盐的形式，在吲哚氮上被R’3基取代，这里R3’具有与权利要求1所给定义相同的意义，只是氢除外，得到通式(I/b)的化合物：其中R1，R2，A和R3’与以上的定义一样。
在该反应之后还可以从存在于R3的酯皂化制得羧基化化合物，
通式(I/a)和通式(I/b)的化合物构成全部的根据权利要求1的通式(I)化合物，
该根据权利要求1的通式(I)的化合物还可以：
—由选自结晶、硅胶柱上色谱分离、萃取、过滤和流经活性炭或树脂的一种或多种方法提纯，
—以纯的形式或以混合物的形式被分离成它们可能的光学异构体，
—和转化为与碱或酸的药理上可接受的盐。
13.含有根据权利要求1的通式(I)化合物或其与酸或碱的药理上可接受的加成盐的药物组合物，其本身或与一种或多种惰性、无毒赋形剂的结合物。
14.根据权利要求13的药物组合物的用途，用来治疗和预防慢性或急性的关节炎、肺炎、皮炎或肾炎，尤其用来预防和治疗关节炎、(类)风湿性多关节炎、骨关节炎、牛皮癣、过敏性疾病、气喘、肠炎、胃肠溃疡、局部缺血、动脉粥样硬化、呼吸道感染和败血病性休克。
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