CN111494326A - 一种阿哌沙班片及其制备方法 - Google Patents

一种阿哌沙班片及其制备方法 Download PDF

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杨蕾
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Abstract

本发明涉及一种阿哌沙班片及其制备方法，片剂含有丁基化普鲁兰多糖，由如下工艺制备而成，将阿哌沙班、丁基化普鲁兰多糖溶解在有机溶剂的水溶液中，然后将此溶液灌装在冷成铝泡罩中，放入冻干机冻干，将冻干物内包密封。该片剂溶出速度快，含量均匀度好，辅料用量少。

Description

一种阿哌沙班片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种阿哌沙班片及其制备方法。
背景技术
阿哌沙班的化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS名称)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名称)。
阿哌沙班披露于美国专利6,967,208(根据于2002年9月17日提交的美国专利申请10/245,122)，将其全部内容通过引用的方式并入本申请，所述阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式。阿哌沙班的水溶性(在所有生理学pH情况下为40μg/mL)表明具有小于10mg阿哌沙班(剂量/溶解度比例＝250mL)的片剂不会显示溶出度受限的吸收，这是因为仅在所述剂量/溶解度比例大于250mL时才预期溶出度限制。基于对所述剂量和溶解度的考虑，化合物的粒度不是实现一致血浆分布的关键，这是根据生物药剂学分类系统(BCS；Amidon,G.L.et al.,Pharmaceutical Research,12:413-420(1995))所作的预测。然而，确定的是使用湿法制粒方法制备的制剂以及使用大颗粒的阿哌沙班药物制备的制剂产生并非最佳的暴露，这可产生质量控制的挑战。
CN 102770126 A，优选的药物颗粒具有等于或小于25μm的D90，表面活性剂含量为1-2％，制剂工艺为干法制粒。(施贵宝)
CN 108472261 A，提出了一种阿哌沙班的固体组合物及其制备方法，该方法包括将阿哌沙班进行湿法制粒处理，所述阿哌沙班的粒径D90大于89μm。(东阳光)
CN 109793715 A公开了一种阿哌沙班口服固体制剂，该口服固体制剂不包括表面活性剂。将阿哌沙班和羟丙甲纤维素制成混悬液，然后湿法制粒，制得阿哌沙班口服固体制剂。本发明的阿哌沙班口服固体制剂，在阿哌沙班原料药未经微粉化处理的条件下，其在pH1.0～6.8溶出介质中的溶出度为：5min溶出85％以上，10min溶出90％以上，15min完全溶出。(卡文迪许)
CN104490841 A，阿哌沙班片芯由阿哌沙班、纤维-乳糖复合物、交联羧甲基纤维、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁组成，D90小于10微米。(河南润红)
专利CN102908324 A公开了一种增加吸收，提高生物利用度的阿哌沙班制剂，采用现代固体分散技术，将阿哌沙班加入60℃熔融聚乙二醇6000中分散，固化冷却后粉碎，得到阿哌沙班固体分散体，其在大生产上对车间的要求较高，需要配置带搅拌的既可加热又具备冷却功能的设备以及减压干燥设备，生产难度较大。
专利CN104095823 A公开了一种阿哌沙班片剂的制备方法，该方法采用首先将阿哌沙班与水溶性材料混合粉碎，然后将混合物加入其它辅料直接压片，该方法制得的阿哌沙班片剂15min才能实现溶出度达到大于80％，溶出速度慢并且杂质含量高。
发明内容
现有技术中，为提高阿哌沙班的溶出度，工艺较为复杂，且不论如何处理，很难保证药物粒度均匀，因此可能会造成片剂间溶出或吸收的差异；为了解决现有技术的不足，发明人提供了一种阿哌沙班片剂，溶出介质中不添加表面活性剂就能快速溶出。
该发明具体通过以下方案实现：
所述的阿哌沙班片剂，含有丁基化普鲁兰多糖，由如下工艺制备而成，将阿哌沙班、丁基化普鲁兰多糖溶解在有机溶剂的水溶液中，然后将此溶液灌装在冷成铝泡罩中，放入冻干机冻干，将冻干物内包密封。
所述的阿哌沙班片剂，阿哌沙班与丁基化普鲁兰多糖的重量比为1:0.5-5。
优选地，阿哌沙班与丁基化普鲁兰多糖的重量比为1:2。
所述的阿哌沙班片剂，有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种。
优选地，有机溶剂为丙酮。
所述的有机溶剂的水溶液浓度为30％-60％。
优选地，有机溶剂的水溶液浓度为45％。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)溶出迅速；
(2)不需要复杂的微粉处理；
(3)辅料添加量少，含量均匀度好。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
Figure BDA0002446939540000031
制备工艺：
将处方量的阿哌沙班、丁基化普鲁兰多糖溶解在丙酮中，加纯水至3L，灌装到已经成型的冷成铝泡罩中，灌装体积为3ml，然后将灌装好的泡罩，转移至冻干机中，冻干，将冻干后产品转移到内包机上，双铝包装即得。
实施例2
Figure BDA0002446939540000032
制备工艺：
将处方量的阿哌沙班、丁基化普鲁兰多糖溶解在丙酮中，加纯水至1.5L，灌装到已经成型的冷成铝泡罩中，灌装体积为1.5ml，然后将灌装好的泡罩，转移至冻干机中，冻干，将冻干后产品转移到内包机上，双铝包装即得。
实施例3
Figure BDA0002446939540000033
制备工艺：
将处方量的阿哌沙班、丁基化普鲁兰多糖溶解在丙酮中，加纯水至2L，灌装到已经成型的冷成铝泡罩中，灌装体积为2ml，然后将灌装好的泡罩，转移至冻干机中，冻干，将冻干后产品转移到内包机上，双铝包装即得。
对比实施例1
干法制粒部分：
Figure BDA0002446939540000034
Figure BDA0002446939540000041
外加部分：
交联羧甲基纤维素钠 2mg
硬脂酸镁 0.75mg
薄膜包衣 3.5mg
制备工艺：
(1)使原料与受控粒度的阿哌沙班共混；(2)将颗粒内部分的粘合剂(intragranular portions of binder)、崩解剂和其它填充剂包括至步骤(1)的混合物中；(3)干法制粒：使用适当的筛或研磨机将颗粒内润滑剂磨碎。将所述润滑剂加入至步骤(2)的共混物中并进行共混。将润滑的共混物压缩为1.0至1.2g/cc范围内的密度的带状物(ribbon)并使用碾压机(roller compactor)对压缩的带状物进行筛分(size)；(4)使步骤(3)得到的颗粒与颗粒外崩解剂在适当的搅拌器中共混；(5)使用适当的筛或研磨机将颗粒外润滑剂(extragranular lubricant)磨碎并与步骤(4)的颗粒共混；(6)将步骤(5)的共混物压制为片剂；(7)对步骤(6)的片剂薄膜进行包衣。
对比实施例2：
Figure BDA0002446939540000042
制备工艺：
羟丙甲纤维素溶液的阿哌沙班混悬液制备方法：将羟丙甲纤维素溶于水中(配制浓度2％)搅拌溶解澄清；搅拌条件下加入阿哌沙班，加完后继续搅拌5min得到粗混悬液，将粗混悬液置超声仪中超声30min，得到羟丙甲纤维素溶液的阿哌沙班混悬液；所述阿哌沙班片的制备方法包括：(1)采用流化床，将制得的混悬液喷雾至流化床腔室载体辅料(微晶纤维素、内加交联羧甲基纤维素钠)上，流化干燥，得到含药颗粒；其中，所述流化床喷雾的操作参数为：设置流化床的风机频率5～20Hz，进风温度40～75℃，物料温度控制30～70℃，雾化压力0.1～0.3MPa，将阿哌沙班和羟丙甲纤维素的混悬液在搅拌状态下通过蠕动泵喷入流化床内，喷液速度0.3～10g/min，待混悬液喷完后，继续流化状态干燥0.5～4小时；(2)将含药颗粒过60目筛，与外加辅料(外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁)混合均匀，得中间体颗粒；(3)将中间体颗粒压片，即得，片重约80mg。
对比实施例3
阿哌沙班2.6％，乳糖-纤维素复合物92.3％，交联羧甲基纤维素钠3.1％，十二烷基硫酸钠1.0％，硬脂酸镁1.0％；所述包衣由以下质量百分含量的组分制成：羟丙甲纤维素E56.01％，氧化铁红0.1％，二氧化钛3.99％，水89.9％。
制备片芯：将阿哌沙班进行微粉化处理，得到阿哌沙班微粉，微粉化处理为控制粒径为d90＜10.0μm，d 50＜4.0μm，d 10＜3.0μm；将制备的阿哌沙班微粉与交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、纤维素-乳糖复合物混合，在三维运动混合机内，混合频率为30HZ条件下，混合20～30min。得到混合粉料；将硬质酸镁加入制备的混合粉料中，混合后压片，压片的压力为50～60N，即得片芯；
包衣液的制备：将羟丙基纤维素、二氧化钛、氧化铁红分散于水中，搅拌均匀即得包衣液；将制备的包衣液在包衣锅中对制备的片芯进行包衣。
验证实施例
1.溶出度试验：
溶出度评价的测定条件及方法介质：0.05％十二烷基硫酸钠的pH6.8磷酸缓冲盐溶液；介质体积900ml，介质温度：37±0.5℃；浆法转速：75r/min；于5分钟时间点，取样测对应溶出度。结果见表1。
表1各实施例测定结果
实施例 溶出度(％)
实施例1 96.2
实施例2 98.3
实施例3 96.1
对比实施例1 36.5
对比实施例2 82.3
对比实施例3 81.2
2.含量均匀度测定：采用高效液相色谱法测定含量，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，流速1ml/min，波长280nm，柱温25℃，按外标法计算阿哌沙班的含量，测10片，计算含量均匀度结果。结果见表2。
表2各实施例测定结果
实施例 含量均匀度
实施例1 1.5
实施例2 1.6
实施例3 1.4
对比实施例1 4.7
对比实施例2 5.2
对比实施例3 5.4
从结果可知，本发明溶出迅速，且含量均匀度明显优于现有技术。

Claims (7)

1.一种阿哌沙班片剂，其特征在于，所述阿哌沙班片剂含有丁基化普鲁兰多糖，由如下工艺制备而成，将阿哌沙班、丁基化普鲁兰多糖溶解在有机溶剂的水溶液中，然后将此溶液灌装在冷成铝泡罩中，放入冻干机冻干，将冻干物内包密封。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，阿哌沙班与丁基化普鲁兰多糖的重量比为1:0.5-5。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，阿哌沙班与丁基化普鲁兰多糖的重量比为1:2。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、甲醇、乙醇中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮。
6.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述的有机溶剂的水溶液浓度为30％-60％。
7.根据权利要求1所述的阿哌沙班片剂，其特征在于，所述的有机溶剂的水溶液浓度为45％。
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