CN111484537A - 一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，括如下步骤：(1)将7‑碘吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑4‑胺加入到有机溶剂中，再加入三甲基氯硅烷，所得混合溶液作为第一物料；将苯基氯化镁和异丙基氯化镁·氯化镁的有机混合溶液作为第二物料；将2,3,5‑三‑O‑苄基‑D‑核糖‑1,4‑内酯加入到有机溶剂中作为第三物料；(2)将第一物料和第二物料分别同时泵入微通道反应装置的第一微混合器中，混合后通入第一微反应器反应；(3)将第一微反应器流出液与第三物料分别同时泵入微通道反应装置的第二微混合器中，混合后通入第二微反应器反应，收集流出液，即得。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基) 甲基)四氢呋喃-2-醇的方法。
背景技术
国内外科研攻关团队经过大量筛选和初步的临床实验证明一批现有的抗病毒药物 如法匹拉韦、磷酸氯喹、瑞德西韦等对新冠肺炎的治疗能起到积极的作用，而瑞德西 韦作为治疗新冠肺炎最有潜力的一款药物受到了极大的关注。
瑞德西韦(Remdesivir)，化学名为(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)- 5-(4-aminopyrrolo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)meth oxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate，CAS号：1809249-37-3，是一种核苷酸类似物前药，对RNA病毒具有良好的广谱抗病毒活性，可以抑制包括非典型肺炎(SARS 冠状病毒)、埃博拉冠状病毒和其它多种冠状病毒(bioRxiv.2020)。在早期的治疗新冠肺炎患者的过程中，瑞德西韦表现出了良好的疗效(药学学报,2020,55(2),345-348)。
通过文献调研，瑞德西韦(Remdesivir,GS-5734)的制备工艺主要有两种。第一代的合成方法由于需要进行SFC拆分，难以达到规模化制备的要求。2016年，Nature报道了瑞德西韦的第二代合成方法，该方法避免了手性拆分，可在实验室放大至百克级合成规模(Nature,2016,531(7594):381-385)。共6步反应(合成路线如下式所示)，收率分别为40％，85％，86％，90％，70％，69％，总收率只有12.7％，根据中日友好医院提供的瑞德西韦的临床治疗方案，治疗一个新冠肺炎患者需要的药量为1.1克(药学学报, 2020,55(2),345-348)，就目前全世界持续增长的感染人数来看，至少需要上千公斤的瑞德西韦原料药，现有的合成工艺完全无法满足患者的需求，因此，开发一种连续化、规模化的瑞德西韦制备工艺成为了急需解决的问题。
其中，中间体3(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的釜式合成工艺需要严格的无水无氧，且需要在低温条件下将PhMgCl2和iPrMgCl·LiCl这两种试剂滴加入反应体系中，速度控制不当容易造成“飞温现象”，反应副产物较多，因此产品收率只有40％。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪 -7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，以解决现有技术存在的反应条件苛刻、反应效率低、工业放大困难等问题。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，
具体的，包括如下步骤：
(1)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入到有机溶剂中，再加入三甲基氯硅烷(TMS-Cl)，所得混合溶液作为第一物料；将苯基氯化镁(PhMgCl2)和异丙基氯化镁·氯化镁(iPrMgCl·LiCl)的有机混合溶液作为第二物料；将2,3,5-三-O-苄基-D-核糖 -1,4-内酯加入到有机溶剂中作为第三物料；
(2)将第一物料和第二物料分别同时泵入微通道反应装置的第一微混合器中，混合后通入第一微反应器反应；
(3)将第一微反应器流出液与第三物料分别同时泵入微通道反应装置的第二微混合器中，混合后通入第二微反应器反应，收集流出液，即得式Ⅰ所示的瑞德西韦关键中间体；
步骤(1)中，第一物料中，7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的浓度为0.1～2.0mol/L；优选为0.1～1.0mol/L。
步骤(1)中，第二物料中，苯基氯化镁的终浓度为0.5～2.0mol/L；异丙基氯化镁·氯化镁的终浓度为0.5～2.0mol/L；优选的苯基氯化镁的终浓度为1.0～2.0mol/L；异丙基氯化镁·氯化镁的终浓度为0.5～1.0mol/L。
步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜和N,N-二甲基亚胺中的任意一种或几种组合；优选为二氯甲烷、四氢呋喃或丙酮。
步骤(1)中，第三物料中，2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯的浓度为0.1～2.0mol/L；优选为0.1～0.5mol/L；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的摩尔比为1:1.0～1.5；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.5～3.0；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与苯基氯化镁的摩尔比为1:1.5～3.0；2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与异丙基氯化镁·氯化镁的摩尔比为1:1.0～3.0。
具体地，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第一微混合器、第二微混合器、第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微混合器上，第一微混合器与第一微反应器串联，第一微反应器与第三进料泵通过管道以并联的方式连接到第二微混合器上，第二微混合器与第二微反应器、接收器依次串联，所述的连接为通过管道连接。
其中，所述微通道反应器的尺寸内径为0.5～5mm，长度为0.5～40m，所述的微通道反应装置为孔道结构，孔道数量根据需要增加或减少，孔道材质为耐腐蚀的聚四氟乙烯、碳纤维、氧化铜等。
其中，所述的微混合器为拜尔混合器或Y型混合器。
步骤(2)中，第一物料泵入微通道反应装置的流速为0.5～10.0mL/min(优选0.5～5.0 mL/min)；第二物料泵入微通道反应装置的流速为0.2～5.0mL/min(优选0.2～2.5 mL/min)。
步骤(2)中，所述的反应的温度为0～20℃；反应的停留时间为15s～15min(优选30s～15min)。
步骤(3)中，第三物料泵入微通道反应装置的流速为0.5～10.0mL/min(优选0.5～5.0 mL/min)。
步骤(3)中，所述的反应的温度为-20～0℃；反应的停留时间为30s～30min(优选1min～15min)。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
传统的釜式间歇反应制备瑞德西韦中间体的方法面临超低温、超强碱、剧毒试剂添加等苛刻的条件，反应过程安全系数低。在这过程中温度失控或者操作不当很容易发生爆炸等危险，并影响产品的质量与收率。
(1)反应物料由注射泵精确加入，避免局部化学计量不准确导致的副反应增加导致收率下降。
(2)微通道反应器具有极大的比表面积，可提升传质传热效率，提高反应的安全系数。
(3)微通道反应器采用连续流的方式，物料混合效果好、返混极低，可较好地避免平行副反应和连续副反应进而提升反应的效率以及产品质量。
(4)微通道反应器具有较好的去除反应热的能力和冷却能力，可避免超低温等苛刻的反应条件。
(5)实时在线反应体系只有几至几十毫升，可以大大降低反应爆炸的安全隐患。
(6)设备占地面积小，操作简单，可以减少人工操作，可降低生产成本。
(7)原料转化率为66～92％，产物收率高达43～65％。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/ 或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为合成路线示意图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解在四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成100mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解在四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.5 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为1.0mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间1.1 min，反应温度为0℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为1.25mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间1.6min，反应温度为-20℃。TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20mL 水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇4.74g，收率43％。
实施例2
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol，1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol，2.0equiv)，配制成80mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M，40mmol，2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M，20mmol，1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2，3，5- 三-O-苄基-D-核糖-1，4-内酯8.36g(20mmol，1.0equiv)，充分溶解在四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.5 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为1.25mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间1.0 min，反应温度为0℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为1.6mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间1.5min，反应温度为-20℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R，4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇4.95g，收率45％。
实施例3
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol，1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol，2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M，40mmol，2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M，20mmol，1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2，3，5- 三-O-苄基-D-核糖-1，4-内酯8.36g(20mmol，1.0equiv)，充分溶解在四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.5 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为2.0mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间52 s，反应温度为0℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为2.5mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间1.1min，反应温度为-20℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R，4R，5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇5.08g，收率46％。
实施例4
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解在四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为2.0 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为1.6mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管路内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间1.1 min，反应温度为0℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为2.0mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间1.4min，反应温度为-20℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2，4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇5.31g，收率48％。
实施例5
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解在四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为1.5 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为1.2mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间1.4 min，反应温度为0℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为1.5mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间1.9min，反应温度为-20℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇5.85g，收率53％。
实施例6
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为1.0 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.8mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间2.2 min，反应温度为0℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为1.0mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间2.8min，反应温度为-20℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇6.62g，收率60％。
实施例7
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为0.8 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.64mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间2.7 min，反应温度为0℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为0.8mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间3.5min，反应温度为-20℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇6.62g，收率60％。
实施例8
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2，4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为1.0 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.8mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间2.2 min，反应温度为10℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为1.0mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间2.8min，反应温度为-20℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇6.85g，收率62％。
实施例9
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为1.0 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.8mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间2.2 min，反应温度为20℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为1.0mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间2.8min，反应温度为-20℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇6.18g，收率56％。
实施例10
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL与20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5- 三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为1.0 mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.8mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间2.2 min，反应温度为10℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为1.0mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间2.8min，反应温度为-10℃。通过TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20 mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4- 双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇6.95g，收率63％。
实施例11
本实施例提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体 (3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的方法，如图1所示，具体合成方法包括以下步骤：
称取7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺5.20g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，并加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0equiv)，配制成50mL溶液，作为物料Ⅰ；量取PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL，量取iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液20mL，两者混合，作为物料Ⅱ；称取2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)，充分溶解于四氢呋喃溶剂中，配制成50mL溶液，作为物料Ⅲ。同时泵入物料Ⅰ和物料Ⅱ，其中，物料Ⅰ泵入流速为1.0mL/min，物料Ⅱ泵入流速为0.8mL/min。混合后输送至第一微通道反应器中进行反应，其中，第一微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度5m，体积3.9mL，停留时间2.2min，反应温度为10℃。然后泵入物料Ⅲ与上述反应液混合，流速为1.0 mL/min。混合后输送至第二微通道反应器中进行反应，其中，第二微通道反应器的管道内径为1.0mm，长度10m，体积7.8mL，停留时间2.8min，反应温度为0℃。通过 TLC监测反应，待反应结束后收集流出的反应液，向反应液中依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20mL水淬灭反应，除去反应溶剂，用乙酸乙酯和1mol/L盐酸萃取并收集有机相，所得有机相依次用10％NaHCO3溶液和饱和食盐水各洗涤一次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂并回收，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇7.18g，收率65％。
通过如下实验说明本发明方法的优势：
1.为了考察物料浓度对反应收率的影响，在实施例1(即：7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-胺的浓度为0.2mol/L，2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯的浓度为0.4mol/L，进料流速分别为2.5mL/min、1.0mL/min、1.25mL/min，反应温度分别为0℃、-20℃)。在此基础上采用不同的物料浓度，进而考察物料浓度对反应收率得到影响，具体设置如下：实施例2采用的7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的浓度为0.25mol/L；实施例 3采用的7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的浓度为0.4mol/L。比较结果如表1所示。
表1不同物料浓度对反应收率的影响
| 实验组 | 物料Ⅰ浓度(mol/L) | 物料Ⅲ浓度(mol/L) | 收率(％) |
| 实施例1 | 0.2 | 0.4 | 43 |
| 实施例2 | 0.25 | 0.4 | 45 |
| 实施例3 | 0.4 | 0.4 | 46 |
由表1可知，物料Ⅰ浓度对反应收率影响较大，随着浓度增加反应收率也随之增加，而浓度太高会导致停留时间过短进而影响反应收率，因此物料Ⅰ浓度为0.4mol/L最合适。
2.为了考察停留时间对反应收率的影响，在实施例3(即：物料Ⅰ流速为2.5mL/min、物料Ⅱ流速为2.0mL/min、物料Ⅲ流速为2.5mL/min，停留时间分别为52s、1.1min)。在此基础上采用不同的停留时间，进而考察停留时间对反应收率的影响。具体设置如下：实施例4采用停留时间分别为1.1min、1.4min；实施例5采用停留时间分别为1.4 min、2.4min；实施例6采用停留时间分别为2.2min、2.8min；实施例7采用停留时间分别为2.7min、3.5min，比较结果如表2所示。
表2不同停留时间对反应收率的影响
| 实验组 | A停留时间(min) | B停留时间(min) | 收率(％) |
| 实施例3 | 52s | 1.1 | 46 |
| 实施例4 | 1.1 | 1.4 | 48 |
| 实施例5 | 1.4 | 2.4 | 53 |
| 实施例6 | 2.2 | 2.8 | 60 |
| 实施例7 | 2.7 | 3.5 | 60 |
由表2可知，反应的停留时间对反应的收率影响很大，在时间过短的情况下，原料剩余较多，反应收率低，随着停留时间延长，反应收率也随着提高；同时，从实施例7可以看出，延长反应时间后，其收率变化不大，表明在一定的停留时间内即能达到最大的收率。
3.为了考察反应温度对反应收率的影响，在实施例6(即：物料Ⅰ流速为1.0mL/min、物料Ⅱ流速为0.8mL/min、物料Ⅲ流速为1.0mL/min，停留时间分别为2.2min、2.8min，反应温度分别为0℃、-20℃)。在此基础上分别采用不同的反应温度，进而考察反应温度对收率的影响。具体设置如下：实施例8采用反应温度分别为10℃、-20℃；实施例 9采用反应温度20℃、-20℃；实施例10采用反应温度分别为10℃、-10℃；实施例11 采用反应温度分别为10℃、0℃。比较结果如表3所示。
表3不同反应温度对反应收率影响
| 实验组 | A反应温度(℃) | B反应温度(℃) | 收率(％) |
| 实施例6 | 0 | -20 | 60 |
| 实施例8 | 10 | -20 | 62 |
| 实施例9 | 20 | -20 | 56 |
| 实施例10 | 10 | -10 | 63 |
| 实施例11 | 10 | 0 | 65 |
由表3可知，反应温度对反应收率有很大的影响，第一微通道反应器温度可由0℃提高至10℃，提高至20℃时收率反而有所下降，第二微通道反应器温度可由-20℃提高至0℃，收率可达65％。
对比例(反应瓶)
在氩气氛围下，将5.20g 7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(20mmol,1.0equiv)加入到茄形瓶中，加入100mL四氢呋喃将其溶解，再加入5.0mL TMS-Cl(40mmol,2.0 equiv)在室温下搅拌10min。冷却至0℃，缓慢加入20mL PhMgCl2(2M,40mmol,2.0equiv)的四氢呋喃溶液，搅拌20min，缓慢加入20mL iPrMgCl2·LiCl(1M,20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液并保持温度低于5℃，搅拌15min。反应冷却至-20℃，缓慢加入 2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯8.36g(20mmol,1.0equiv)的四氢呋喃溶液，反应1h 后温度升至0℃，依次加入20mL甲醇、20mL乙酸和20mL水淬灭，减压蒸馏除去有机溶剂，用乙酸乙酯和1M盐酸萃取，有机相用10％NaHCO3和饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩，重结晶得(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7- 基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇4.42g，收率40％。
通过将本发明实施例与对比例进行比较可知：微通道反应器可将反应瓶中若干小时的反应缩短至几分钟；反应瓶内合成目标产物(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇的过程中，需要添加反应活性极高的PhMgCl2和iPrMgCl2·LiCl，操作过程非常危险，而微通道反应器由于在线反应量小(不到20mL)，大大降低了危险系数；同时，对比例中需要温度的转化，是由零下20℃升温0℃，而微反应器中不需要此过程；利用反应瓶合成目标产物收率较低，而微通道反应器提高了目标产物的收率和产品质量。因此，微通道反应器与常规反应瓶相比具有反应速度快、在线反应量小、绿色安全等优点，在反应过程中副产物含量会大大减少，最高产品的收率高。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用于限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
本发明提供了一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺加入到有机溶剂中，再加入三甲基氯硅烷，所得混合溶液作为第一物料；将苯基氯化镁和异丙基氯化镁·氯化镁的有机混合溶液作为第二物料；将2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯加入到有机溶剂中作为第三物料；
(2)将第一物料和第二物料分别同时泵入微通道反应装置的第一微混合器中，混合后通入第一微反应器反应；
(3)将第一微反应器流出液与第三物料分别同时泵入微通道反应装置的第二微混合器中，混合后通入第二微反应器反应，收集流出液，即得式Ⅰ所示的瑞德西韦关键中间体；
2.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，第一物料中，7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的浓度为0.1～2.0mol/L。
3.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，第二物料中，苯基氯化镁的终浓度为0.5～2.0mol/L；异丙基氯化镁·氯化镁的终浓度为0.5～2.0mol/L。
4.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基亚砜和N,N-二甲基亚胺中的任意一种或几种组合。
5.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，第三物料中，2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯的浓度为0.1～2.0mol/L；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的摩尔比为1:1.0～1.5；2,3,5-三-O-苄基-D-核糖-1,4-内酯与三甲基氯硅烷的摩尔比为1:1.5～3.0。
6.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，所述的微通道反应装置包括第一进料泵、第二进料泵、第三进料泵、第一微混合器、第二微混合器、第一微反应器、第二微反应器和接收器；其中，第一进料泵和第二进料泵通过管道以并联的方式连接到第一微混合器上，第一微混合器与第一微反应器串联，第一微反应器与第三进料泵通过管道以并联的方式连接到第二微混合器上，第二微混合器与第二微反应器、接收器依次串联，所述的连接为通过管道连接。
7.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，第一物料泵入微通道反应装置的流速为0.5～10.0mL/min；第二物料泵入微通道反应装置的流速为0.2～5.0mL/min。
8.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应的温度为0～20℃；反应的停留时间为15s～15min。
9.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，第三物料泵入微通道反应装置的流速为0.5～10.0mL/min。
10.根据权利要求1所述的利用微通道反应装置制备瑞德西韦关键中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的反应的温度为-20～0℃；反应的停留时间为30s～30min。
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