CN111481504A - 一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物 - Google Patents

一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111481504A
CN111481504A CN202010310850.7A CN202010310850A CN111481504A CN 111481504 A CN111481504 A CN 111481504A CN 202010310850 A CN202010310850 A CN 202010310850A CN 111481504 A CN111481504 A CN 111481504A
Authority
CN
China
Prior art keywords
levofloxacin
diclofenac sodium
water
additive
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010310850.7A
Other languages
English (en)
Inventor
杨磊
柳明
王�华
赵琢
左玥华
张园
刘伟
翟自芹
孙俐
刘烜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Customs Industrial Product Safety Technology Center
Original Assignee
Tianjin Customs Industrial Product Safety Technology Center
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Customs Industrial Product Safety Technology Center filed Critical Tianjin Customs Industrial Product Safety Technology Center
Priority to CN202010310850.7A priority Critical patent/CN111481504A/zh
Publication of CN111481504A publication Critical patent/CN111481504A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种含有左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物。本发明通过将左氧氟沙星与双氯芬酸钠形成水包油包水型复合缓释制剂，将左氧氟沙星包覆在水包油包水型形成的胶束中的最內相水中，有效的增加了左氧氟沙星生物利用度；将水溶性差的双氯芬酸钠包覆在水包油包水型的胶束的油相中，能够有效的降低双氯芬酸钠对眼部的刺激性，并有效的提高双氯芬酸钠眼用制剂的稳定性。

Description

一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物
技术领域
本发明涉及药物领域，尤其是涉及一种含有左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物。
背景技术
左氧氟沙星是喹诺酮类药物中的一种，具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，具有约2倍于氧氟沙星的抗菌活性，通过抑制细菌DNA旋转酶，破坏细菌DNA代谢而发挥抗菌作用，对包括厌氧菌在内的革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌具有广谱和高效的抗菌活性。在临床上被广泛的用于治疗泪囊炎、结膜炎、角膜炎、眼部术后感染性疾病，由于其疗效明确、不良反应发生率低，是一种高效安全的治疗眼部感染的药物，具有广泛的临床应用前景。然而，普通的左氧氟沙星由于其水溶性非常好，滴入眼部后，首先接触疏水性高的角膜上皮表面，因而被阻止向内移动进入眼内，从而导致利用度大大降低，影响药物的疗效。
双氯芬酸钠是一种非甾体类抗炎药物，通过减少细胞内可利用的花生四烯酸，既抑制了环氧酶的通路，又抑制了白细胞三烯的通路，常用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，能够有效的治疗眼内手术后、激光滤帘成形术后或各种眼部损伤的炎症反应，抑制白内障手术中缩瞳反应，明显减轻白内障手术后的不适感。尽管双氯酚酸钠的临床疗效是值得肯定的，然而由于其具有较大的副作用是具较强的刺激性，患者较难接受，因此降低双氯芬酸钠对眼部的刺激性，并提高双氯芬酸钠眼用制剂的稳定性，成为目前双氯芬酸钠眼用制剂研发的重要难题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物。其中，所述滴眼液以100mL计，由以下组分构成：
左氧氟沙星：0.2-0.4g
双氯酚酸钠：0.2-0.4g
聚乙烯醇：0.1-0.2g
助溶添加剂：0.2-0.4g
渗透压添加剂：0.1-0.5g
抑菌剂：0.05-0.1g
pH值添加剂，调节体系的pH值为6-7；
其余为注射用水。
在本发明的技术方案中，其中，所述的助溶添加剂选自泊洛沙姆、壳聚糖中的任意一种，所述的泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188；
在本发明的技术方案中，其中，所述的抑菌剂选自苯扎溴铵，山梨酸、羟苯甲酯中的任意一种；
在本发明的技术方案中，所述的渗透压调节剂选自氯化钠，磷酸二氢钠或者葡萄糖中的任意一种；
在本发明的技术方案中，所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、氢氧化钠、醋酸中的任意一种。
除此之外，本发明还提供了制备一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物的方法，其中包括如下步骤：
I：称取左氧氟沙星0.2-0.5g，聚乙烯醇0.1-0.2g，加入注射用水中，于40℃下搅拌溶解30分钟，得到混合液A；
II：称取双氯芬酸钠0.2-0.4g，助溶添加剂0.2-0.4g，加入注射用水中，于40℃下搅拌溶解30分钟，得到混合液B；
III：将步骤I所得的溶液A缓慢加入到步骤II所得的溶液B中，并在室温下进行超声处理，得到具有水包油包水型复合缓释制剂；
IV：称取渗透压添加剂0.1-0.5g；抑菌剂0.05-0.1g加入到步骤III所得的缓释制剂中；加入pH值添加剂调节体系的pH为6.0-7.0，最后加入注射用水稀释至100mL，在无菌环境下利用0.2μ微孔滤膜过滤，将所得滤液在高温下进行灭菌后分装，避光保存，既得左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方眼用制剂。
相对于现有技术，本发明取得了以下有益效果：本发明通过将左氧氟沙星与双氯芬酸钠形成水包油包水型复合缓释制剂，将左氧氟沙星包覆在水包油包水型形成的胶束中的最內相水中，有效的增加了左氧氟沙星生物利用度；将水溶性差的双氯芬酸钠包覆在水包油包水型的胶束的油相中，能够有效的降低双氯芬酸钠对眼部的刺激性，并有效的提高双氯芬酸钠眼用制剂的稳定性。
具体实施例
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
实施例1
Figure BDA0002457787340000041
注射用水稀释至100mL
制备工艺：
I：称取左氧氟沙星0.2g，聚乙烯醇0.1g，加入40mL注射用水中，于40℃下搅拌溶解30分钟，得到混合液A；
II：称取双氯芬酸钠0.2g，泊洛沙姆1880.2g，加入注射用水40mL中，于40℃下搅拌溶解30分钟，得到混合液B；
III：将步骤I所得的溶液A缓慢加入到步骤II所得的溶液B中，并在室温下进行超声处理，得到具有水包油包水型复合缓释制剂；其中超声功率为200W，超声频率为40kHz；
IV：称取渗透压添加剂氯化钠0.1g；抑菌剂山梨酸0.05g加入到步骤III所得的缓释制剂中；加入盐酸pH值添加剂调节体系的pH为6.0-7.0，最后加入注射用水稀释至100mL，在无菌环境下利用0.2μ微孔滤膜过滤，将所得滤液在高温下进行灭菌后分装，避光保存，既得左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方眼用制剂。
实施例2
Figure BDA0002457787340000051
注射用水稀释至100mL
参照实施例1的方法制备上述滴眼液，避光保存。
实施例3眼部抗菌试验
选取60只雄性健康昆明鼠，随机分为4组，每组15只，分别为试验组(给药本发明实施例1的药物制剂)，对照组1(给药盐酸左氧氟沙星滴眼液(瑞眸舒)，长春迪瑞制药有限公司生产)，对照组2(给药双氯芬酸钠滴眼液，湖北康正药业有限公司生产)，空白组(给予生理盐水作为对照)。
细菌感染试验
取经室温培养24小时的金黄色葡萄球菌适量，分别加入适量的无菌0.5％氯化钠溶液，制成含菌数为107cfu/mL的细菌悬液。
取上述细菌悬液用无菌氯化钠溶液稀释成含菌数为50-100cfu/mL的细菌悬液。取10mL细菌悬液分别滴入试验组、对照组1、对照组2和空白组小鼠眼部，继续喂养48h使其眼部感染细菌，观察小鼠眼部红肿情况。观察结果发现金黄色葡萄球菌感染小鼠眼48h后出现炎性症状，轻者结膜红肿眼充血，重者全身状态欠佳伴结膜红肿充血，角膜水肿增厚，大量分泌物呈黄白色。
给药方式：每组内小鼠眼部单次给药20μL后于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl,经HPLC-MS测定房水中药物浓度。
给药60min，120min和240min后，测定各试验组小鼠角膜中的左氧氟沙星的浓度见表1。
组别 60min 120min 240min
试验组 623.18±28.46 426.16±26.46 243.64±32.06
对照组1 312.06±24.28 160.42±18.38 80.28±21.42
对照组2 - - -
表1单位：(μg/g)
给药60min，120min和240min后，测定各试验组小鼠角膜中的双氯芬酸钠的浓度见表2。
组别 60min 120min 240min
试验组 426.24±12.28 226.24±14.22 108.32±16.42
对照组1 - - -
对照组2 242.18±16.28 146.36±12.08 64.40±14.26
表2单位：(μg/g)
由表1和表2的结果可以看出，试验组通过将左氧氟沙星与双氯芬酸钠形成水包油包水型复合缓释制剂，将左氧氟沙星包覆在水包油包水型形成的胶束中的最內相水中，有效的增加了左氧氟沙星生物利用度；大大提高了左氧氟沙星的血液浓度，将水溶性差的双氯芬酸钠包覆在水包油包水型的胶束的油相中，一方面也能够提高双氯芬酸钠的血液浓度，提高生物利用度，另一方面还能够有效的降低双氯芬酸钠对眼部的刺激性，并有效的提高双氯芬酸钠眼用制剂的稳定性。
本发明实施例1，对照组1，对照组2的滴眼液治疗48小时后，检测分泌物细菌的浓度，结果发现使用本发明实施例1的滴眼液角膜分泌物细菌培养转阴率均为100％。而对照组1，对照组2的滴眼液角膜分泌物治疗48小时后细菌培养转阴率分别为76％和68％，结论：本发明实施例1的滴眼剂对金黄色葡萄球菌敏感性均较强，所致小鼠角膜炎治疗效果较好。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (6)

1.一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物，其中，所述滴眼液以100mL计，由以下组分构成：
左氧氟沙星：0.2-0.4g
双氯酚酸钠：0.2-0.4g
聚乙烯醇：0.1-0.2g
助溶添加剂：0.2-0.4g
渗透压添加剂：0.1-0.5g
抑菌剂：0.05-0.1g
pH值添加剂，调节体系的pH值为6-7；
其余为注射用水。
2.如权利要求1所述的一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物，其中所述的助溶添加剂选自泊洛沙姆、壳聚糖中的任意一种，所述的泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188。
3.如权利要求1所述的一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物，其中，所述的抑菌剂选自苯扎溴铵，山梨酸、羟苯甲酯中的任意一种。
4.如权利要求1所述的一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物，所述的渗透压调节剂选自氯化钠，磷酸二氢钠或者葡萄糖中的任意一种。
5.如权利要求1所述的一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物，，所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、氢氧化钠、醋酸中的任意一种。
6.如权利要求1所述的一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物的制备方法，其中包括如下步骤：
I：称取左氧氟沙星0.2-0.5g，聚乙烯醇0.1-0.2g，加入注射用水中，于40℃下搅拌溶解30分钟，得到混合液A；
II：称取双氯芬酸钠0.2-0.4g，助溶添加剂0.2-0.4g，加入注射用水中，于40℃下搅拌溶解30分钟，得到混合液B；
III：将步骤I所得的溶液A缓慢加入到步骤II所得的溶液B中，并在室温下进行超声处理，得到具有水包油包水型复合缓释制剂；
IV：称取渗透压添加剂0.1-0.5g；抑菌剂0.05-0.1g加入到步骤III所得的缓释制剂中；加入pH值添加剂调节体系的pH为6.0-7.0，最后加入注射用水稀释至100mL，在无菌环境下利用0.2μ微孔滤膜过滤，将所得滤液在高温下进行灭菌后分装，避光保存，既得左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物。
CN202010310850.7A 2020-04-20 2020-04-20 一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物 Pending CN111481504A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010310850.7A CN111481504A (zh) 2020-04-20 2020-04-20 一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010310850.7A CN111481504A (zh) 2020-04-20 2020-04-20 一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111481504A true CN111481504A (zh) 2020-08-04

Family

ID=71790239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010310850.7A Pending CN111481504A (zh) 2020-04-20 2020-04-20 一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111481504A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1165036A (zh) * 1996-05-15 1997-11-19 沈阳市兴齐制药厂 泊洛沙姆在制备治疗眼药制剂中的应用
CN107854469A (zh) * 2016-09-21 2018-03-30 刘力 局部眼或耳或鼻用或皮肤外用的沙星药物及其组合物
CN110101657A (zh) * 2019-06-14 2019-08-09 深圳市瑞霖医药有限公司 一种左氧氟沙星单剂量滴眼液及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1165036A (zh) * 1996-05-15 1997-11-19 沈阳市兴齐制药厂 泊洛沙姆在制备治疗眼药制剂中的应用
CN107854469A (zh) * 2016-09-21 2018-03-30 刘力 局部眼或耳或鼻用或皮肤外用的沙星药物及其组合物
CN110101657A (zh) * 2019-06-14 2019-08-09 深圳市瑞霖医药有限公司 一种左氧氟沙星单剂量滴眼液及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
熊若兰等: "纳米混悬剂研究进展", 《世界临床药物》 *
陈春霞等: "复合式小梁切除术的临床应用体会", 《临床眼科杂志》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008148292A1 (fr) Composition ophtalmologique, otique ou nasale et son utilisation
RU2494727C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая фторхинолоновое антибиотическое лекарственное средство
CN101130083B (zh) 一种眼用组合物及其制作方法和用途
US10357453B2 (en) Methods of eye treatment using therapeutic compositions containing dipyridamole
CN101278908B (zh) 一种左氧氟沙星滴眼液
JP6820658B2 (ja) ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物
CN101152191A (zh) 一种依碳酸氯替泼诺妥布霉素混悬溶液及其制备方法
CN109985050A (zh) 栓菌酸的新用途
CN105708844B (zh) 一种妥布霉素地塞米松纳米混悬滴眼液及其制备方法
CN113143862A (zh) 富马酸二甲酯滴眼液及其制备方法和作为真菌性角膜炎治疗药物的应用
CN1302812C (zh) 含海藻糖和玻璃酸的眼部用药传递系统及其制备方法
CN111481504A (zh) 一种左氧氟沙星和双氯芬酸钠复方组合物
CN109846820B (zh) 一种氧氟沙星滴眼液及其制备方法
CN108186639B (zh) 一种盐酸奈康唑的药物组合物
WO2014142469A2 (ko) 안과 염증 질환 치료용 점안제 조성물 및 이의 제조 방법
CN114917230B (zh) Cb-839在制备抑制角膜新生血管生成的药物中的应用
RU2662364C2 (ru) Способ лечения катаракты и глазные капли для его осуществления
US9254289B2 (en) Methods for treating eye disorders using dipyridamole
CN110812323B (zh) 一种眼用组合物、其制备方法及用途
CN107970211B (zh) 术前眼角膜冲洗液、制备方法及其应用
CN113786380A (zh) 一种硝酸毛果芸香碱眼用凝胶及其制备方法
CN116570558B (zh) 一种伏立康唑眼用纳米缓释组合物及其制备方法和应用
CN109985051A (zh) 桦褐孔菌醇的新用途
CN103735499A (zh) 一种盐酸尤利沙星滴眼液及其制备方法
RU2580630C1 (ru) Антибактериальное лекарственное средство в форме капель для лечения глазных болезней у животных

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200804