CN111454133A - 一种丁香酚的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种丁香酚的合成方法，愈创木酚中滴加卤化试剂，加碱性饱和溶液分层、水洗、干燥，过滤，减压蒸馏得4‑卤‑2‑甲氧基苯酚；将4‑卤‑2‑甲氧基苯酚和碱加到有机溶剂中，加烷基卤烷基醚，加入水、分层，水层用溶剂萃取，有机层干燥，过滤，除去溶剂后得4‑卤‑2‑甲氧基‑1‑烷氧基烷苯酚；将4‑卤‑2‑甲氧基‑1‑烷氧基烷基苯酚滴到烯丙基卤化镁的醚溶液中；加入氯化铵水溶液得的混合物减压蒸馏除去醚，水层萃取，合并乙酸乙酯层，干燥，过滤，减压蒸馏得4‑烯丙基‑2‑甲氧基‑1‑烷氧基烷基苯酚；产物和一水合对甲苯磺酸混合，搅拌，减压蒸馏、高真空蒸馏得丁香酚。避开传统采用愈创木酚直接与3‑氯丙烯作用而导致邻位更容易反应、对位产物产率低不超过50％的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及丁香酚的合成技术领域，具体设计一种丁香酚的合成方法。
背景技术
丁香酚，又名4-烯丙基愈创木酚，是无色或淡黄色液体，有强烈的丁香香气，不溶于水。主要用于抗菌，降血压，也可用于香水香精以及各种化妆品香精和皂用香精配方中，还可用于食用香精的调配。结构式如下式所示：
天然丁香酚主要由桃金娘科植物丁香的干燥花蕾经萃取、蒸馏而得。化学合成丁香酚基本都是以愈创木酚为原料进行反应。克莱森重排反应是由愈创木酚合成丁香酚的常用方法，其化学方程式如下：
因邻位更容易反应，所以该方法尽管步骤短，但对位产物丁香酚产率低，不超过50％。并且邻位异构体副产物沸点与丁香酚非常接近，很难除去，极大地影响了丁香酚产品的质量。公开号为CN105294409的专利公开了将铜盐、钴盐等化合物煅烧成固体催化剂(简称THLD)来催化克莱森重排反应的丁香酚合成方法，该方法仍然会产生邻位异构体副产物，并且催化剂制备工艺复杂，增加了生产成本。钴盐和铜盐的使用也会增大污染；Giguere等人采用微波加热进行克莱森重排反应可以将丁香酚的选择性提高到87％(TetrahedronLetter,vol.27,4945-4948)，但仍然会生成难以分离的邻位异构体，并且微波加热难以实现大规模工业化生产；文献报道的其它对克莱森重排反应的改进方法都要用到昂贵的催化剂(Advanced Synthesis and Catalysis,vol.344,434-440；Synlett, nb.5,615-618；Synthetic Communication,vol.34,1433-1440)，也不适于工业化生产。
专利US4048236公开了以氯化铜作催化剂，愈创木酚与烯丙基氯直接偶合生产丁香酚的方法。该方法中丁香酚产率仅有30％左右，并且铜盐的使用使废水处理非常困难，造成了较大的污染；专利WO2015/15445公开的方法将上述方法进行了改进，加入了用量为愈创木酚1.2倍的碘化钠等化合物。改进后丁香酚的产率提高到了50％左右，但极大地增加了生产成本，并且通过高真空蒸馏后所得的丁香酚产品中仍然有10％左右的邻位异构体副产物。
发明内容
本发明针对上述现有技术的不足，提供一种以愈创木酚和烯丙基氯为主要原料，无邻位重排产物，成本低，污染小的丁香酚合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种丁香酚的合成方法，该方法的具体合成路径为：
本发明的上述丁香酚的合成方法，该合成方法的具体步骤包括：
(1)将愈创木酚溶于有机溶剂中，然后滴加卤化试剂，反应至愈创木酚完全转化后停止反应，加入碳酸氢钠饱和溶液中和，分出有机层，水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去有机溶剂后得产物4-卤-2-甲氧基苯酚；
(2)将4-卤-2-甲氧基苯酚和碱加入到有机溶剂中，再滴加烷基卤烷基醚，室温下反应至产物不再增加，加入水、分层，水层用反应时相同的溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂后得产物4-卤-2-甲氧基-1-烷氧基烷苯酚；
(3)将4-卤-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚滴加到烯丙基卤化镁的醚溶液中，反应至原料完全消失；加入氯化铵水溶液破坏格氏试剂，所得的混合物减压蒸馏除去醚，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯得产物4-烯丙基-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚；
(4)将4-烯丙基-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚和一水合对甲苯磺酸溶于有机溶剂，室温下搅拌至原料完全反应，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物高真空蒸馏得产物丁香酚。
本发明步骤(1)中所述的卤化试剂可以为亚硫酰氯和磺酰氯中的一种。
本发明步骤(1)中所述有机溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种。
本发明步骤(1)中反应时的温度为0℃-50℃。
步骤(1)中的愈创木酚：卤化试剂＝1：1.5～2.0(摩尔比)，愈创木酚：有机溶剂＝1：4～10(重量：体积比，g：ml)。
本发明步骤(2)中所述碱可以为三乙胺、乙基二异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠中的一种。
本发明步骤(2)中所述有机溶剂可以为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种。
本发明步骤(2)中所述烷基卤烷基醚可以为甲基氯甲基醚、乙基-2-氯乙基醚和甲基溴甲基醚。
步骤(2)中的4-卤-2-甲氧基苯酚：烷基卤烷基醚：碱＝1：1.0～2.0：1.2～2.2(摩尔比)。
本发明步骤(3)中所述烯丙基卤化镁可以为烯丙基氯化镁、烯丙基溴化镁和烯丙基碘化镁。
本发明步骤(3)中所述醚可以为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环。
本发明步骤(3)中反应时的温度为20℃-60℃。
步骤(3)中4-卤-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚：烯丙基卤化镁＝1：1.2～1.8(摩尔比)。
本发明步骤(4)中所述有机溶剂可以为甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃。
步骤(4)中4-烯丙基-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚：一水合对甲苯磺酸＝1：1.2～2.0 (摩尔比)。
本发明的优点和有益效果：
1.本发明避开传统的采用愈创木酚直接与3-氯丙烯作用，而导致的邻位更容易反应、对位产物丁香酚产率低不超过50％的缺陷；本发明创造性的先将愈创木酚为原料在愈创木酚羟基对位上进行卤化反应，接着用烷基卤烷基醚保护酚羟基，再进行格氏反应，最后酸性条件下脱保护制得丁香酚，从而成功避免了上述现有技术的缺陷。
2.本发明的方法不仅反应条件温和，而且避免了已公开的方法中丁香酚邻位异构体的产生，从而降低了生产成本，提高了产品质量，且也提高了最终目标产物的产量，收率在90％以上。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
1、在200ml圆底烧瓶内加入愈创木酚12.40克(0.10mol)、磺酰氯20.25克(0.15mol) 和60ml甲苯，20℃下搅拌反应，尾气用氢氧化钠溶液吸收；反应6小时后停止加热，往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝6-7后分出甲苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去甲苯后得4-氯-2-甲氧基苯酚14.27克(0.09mol)，产率90％。
2、在200ml圆底烧瓶内加入4-氯-2-甲氧基苯酚15.86克(0.10mol)、三乙胺15.18克(0.15mol)和80ml二氯甲烷，滴加甲基氯甲基醚12.08克(0.15mol)。滴加完毕后室温搅拌反应12小时，然后往反应混合物中加入100ml水，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去二氯甲烷后得4-氯-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚19.85克，产率98％。
其中，4-氯-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚GC-MS：m/z：202(M+)，172(M-OCH3) +，79(C6H7)+，45(-CH2OCH3)+；1H NMR(CDCl3)：3.52(s，-OCH3，3H)， 3.87(s，-OCH3，3H，苯甲醚)，5.20(s，-OCH2O-，2H)，6.87(d，JHH＝10Hz，1H，苯环)，6.88(s，1H，苯环)，7.08(d，JHH＝10Hz，1H，苯环)；13C NMR(CDCl3)： 150.36(s)，145.21(s)，127.34(s)，120.48(s)，117.27(s)，112.43(s)，95.65 (s)，56.24(s)，56.04(s)ppm.
3、在250ml圆底烧瓶内加入1.0mol/l烯丙基氯化镁四氢呋喃溶液100ml，滴加4-氯-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚16.21克(0.08mol)，滴加完毕后40℃下反应6小时，然后向反应混合物中小心加入10％氯化铵溶液100ml，减压蒸馏除去部分四氢呋喃，剩余溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次100ml。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯后得15克(0.072mol)，产率90％。
4、在200ml圆底烧瓶内加入4-烯丙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚20.83克(0.1mol)，一水合对甲苯磺酸22.82克(0.12mol)和甲苯100ml，搅拌反应，TLC检测原料点消失停止反应，减压蒸馏除去甲苯，剩余物高真空蒸馏得产物丁香酚15.60克 (0.095mol)，产率95％。
实施例2
1、在200ml圆底烧瓶内加入愈创木酚12.40克(0.10mol)、亚硫酰氯0.16mol和70ml二氯甲烷，25℃下搅拌反应，尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应7小时后停止加热，往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝6-7后分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去二氯甲烷后得4-氯-2-甲氧基苯酚14.43克(0.091mol)，产率91％。
2、在200ml圆底烧瓶内加入4-氯-2-甲氧基苯酚15.86克(0.10mol)、乙基二异丙基胺0.16mol和80ml二氯乙烷，滴加乙基-2-氯乙基醚0.16mol。滴加完毕后室温搅拌反应13小时，然后往反应混合物中加入120ml水，分出二氯乙烷层，水层用二氯乙烷萃取一次，合并二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去二氯乙烷后得4-氯-2- 甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚19.75克，产率97.5％。
其中，4-氯-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚GC-MS：m/z：202(M+)，172(M-OCH3) +，79(C6H7)+，45(-CH2OCH3)+；1H NMR(CDCl3)：3.52(s，-OCH3，3H)， 3.87(s，-OCH3，3H，苯甲醚)，5.20(s，-OCH2O-，2H)，6.87(d，JHH＝10Hz，1H，苯环)，6.88(s，1H，苯环)，7.08(d，JHH＝10Hz，1H，苯环)；13C NMR(CDCl3)： 150.36(s)，145.21(s)，127.34(s)，120.48(s)，117.27(s)，112.43(s)，95.65 (s)，56.24(s)，56.04(s)ppm.
3、在250ml圆底烧瓶内加入1.0mol/l烯丙基溴化镁甲基四氢呋喃溶液120ml，滴加4-氯-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚18.24克(0.09mol)，滴加完毕后45℃下反应6.5 小时，然后向反应混合物中小心加入10％氯化铵溶液120ml，减压蒸馏除去部分甲基四氢呋喃，剩余溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次120ml。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯后得15.2克(0.073mol)，产率91％。
4、在200ml圆底烧瓶内加入4-烯丙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚20.83克(0.1mol)，一水合对甲苯磺酸24.72克(0.13mol)和二氯甲烷120ml，搅拌反应，TLC 检测原料点消失停止反应，减压蒸馏除去二氯甲烷，剩余物高真空蒸馏得产物丁香酚 15.68克(0.095mol)，产率95.5％。
实施例3
1、在200ml圆底烧瓶内加入愈创木酚12.40克(0.10mol)、亚硫酰氯0.18mol和80ml二氯乙烷，22℃下搅拌反应，尾气用氢氧化钠溶液吸收。反应6.5小时后停止加热，往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH＝6-7后分出二氯乙烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去二氯乙烷后得4-氯-2-甲氧基苯酚14.59g，产率92％。
2、在200ml圆底烧瓶内加入4-氯-2-甲氧基苯酚15.86克(0.10mol)、碳酸钾0.14mol 和75ml甲苯，滴加甲基溴甲基醚0.14mol。滴加完毕后室温搅拌反应11.5小时，然后往反应混合物中加入95ml水，分出甲苯层，水层用甲苯萃取一次，合并甲苯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去甲苯后得4-氯-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚19.65克，产率97％。
其中，4-氯-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚GC-MS：m/z：202(M+)，172(M-OCH3) +，79(C6H7)+，45(-CH2OCH3)+；1H NMR(CDCl3)：3.52(s，-OCH3，3H)，3.87(s，-OCH3，3H，苯甲醚)，5.20(s，-OCH2O-，2H)，6.87(d，JHH＝10Hz，1H，苯环)，6.88(s，1H，苯环)，7.08(d，JHH＝10Hz，1H，苯环)；13C NMR(CDCl3)： 150.36(s)，145.21(s)，127.34(s)，120.48(s)，117.27(s)，112.43(s)，95.65 (s)，56.24(s)，56.04(s)ppm.
3、在250ml圆底烧瓶内加入1.0mol/l烯丙基氯化镁二氧六环溶液95ml，滴加4-氯-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚0.07mol，滴加完毕后42℃下反应5.5小时，然后向反应混合物中小心加入10％氯化铵溶液95ml，减压蒸馏除去部分二氧六环，剩余溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次100ml。合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯后得14.8克(0.071mol)，产率89％。
4、在200ml圆底烧瓶内加入4-烯丙基-2-甲氧基-1-甲氧基甲基苯酚20.83克(0.1mol)，一水合对甲苯磺酸0.11mol和四氢呋喃95ml，搅拌反应，TLC检测原料点消失停止反应，减压蒸馏除去甲苯，剩余物高真空蒸馏得产物丁香酚15.44克 (0.094mol)，产率94％。
本发明上述的收率和各种原料、中间产物的质量、摩尔数均为四舍五入的收率，为行业常规计算方式。
从上述实施例可知，本发明的方法不仅反应条件温和，而且避免了丁香酚邻位异构体的产生，降低了生产成本，提高了产品质量和产品产率。
Claims (10)
1.一种丁香酚的合成方法，其特征在于：该方法的具体合成路径为：
2.根据权利要求1所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：该合成方法的具体步骤包括：
(1)将愈创木酚溶于有机溶剂中，然后滴加卤化试剂，反应至愈创木酚完全转化后停止反应，加入碳酸氢钠饱和溶液中和，分出有机层，水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去有机溶剂后得产物4-卤-2-甲氧基苯酚；
(2)将4-卤-2-甲氧基苯酚和碱加入到有机溶剂中，再滴加烷基卤烷基醚，室温下反应至产物不再增加，加入水、分层，水层用反应时相同的溶剂萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂后得产物4-卤-2-甲氧基-1-烷氧基烷苯酚；
(3)将4-卤-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚滴加到烯丙基卤化镁的醚溶液中，反应至原料完全消失；加入氯化铵水溶液破坏格氏试剂，所得的混合物减压蒸馏除去醚，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯得产物4-烯丙基-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚；
(4)将4-烯丙基-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚和一水合对甲苯磺酸溶于有机溶剂，室温下搅拌至原料完全反应，减压蒸馏除去有机溶剂，剩余物高真空蒸馏得产物丁香酚。
3.根据权利要求2所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的卤化试剂为亚硫酰氯和磺酰氯中的一种或者多种；步骤(1)中所述有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种或者多种。
4.根据权利要求2所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：步骤(1)中的愈创木酚：卤化试剂的摩尔比＝1：1.5～2.0，愈创木酚：有机溶剂的重量体积比＝1：4～10。
5.根据权利要求2所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：步骤(1)中反应时的温度为0℃-50℃。
6.根据权利要求2所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱为三乙胺、乙基二异丙基胺、碳酸钾、碳酸钠和氢化钠中的一种或者多种；步骤(2)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或者多种；步骤(2)中所述烷基卤烷基醚为甲基氯甲基醚、乙基-2-氯乙基醚和甲基溴甲基醚中的一种或者多种。
7.根据权利要求2所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的4-卤-2-甲氧基苯酚：烷基卤烷基醚：碱的摩尔比＝1：1.0～2.0：1.2～2.2。
8.根据权利要求2所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述烯丙基卤化镁为烯丙基氯化镁、烯丙基溴化镁和烯丙基碘化镁中的一种或者多种；步骤(3)中所述醚为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃和二氧六环中的一种或者多种；步骤(3)中反应时的温度为20℃-60℃。
9.根据权利要求2所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：步骤(3)中4-卤-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚：烯丙基卤化镁的摩尔比＝1：1.2～1.8。
10.根据权利要求2所述的丁香酚的合成方法，其特征在于：步骤(4)中所述有机溶剂为甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃中的一种或者多种；步骤(4)中4-烯丙基-2-甲氧基-1-烷氧基烷基苯酚：一水合对甲苯磺酸的摩尔比＝1：1.2～2.0。
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