CN111447937B - 作为自噬促进剂的协同组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种协同组合物，该协同组合物包含鼬瓣花属的植物的干燥提取物和促进自噬的化合物，该促进自噬的化合物选自生物素和R‑N1‑亚精胺或其盐(其中R是氢或甲基)及其混合物。根据本发明的协同组合物可以呈局部制剂或口服制剂的形式，并且可用作自噬促进剂特别是人类头皮毛囊的细胞中的自噬促进剂并可用于促进毛发生长和/或治疗毛发稀疏或毛发脱落。

Description

作为自噬促进剂的协同组合物
发明领域
本发明涉及协同组合物及其在营养学领域、医学领域或化妆品领域中作为自噬促进剂的用途。
现有技术
自噬(或自吞噬作用)是分解不必要的或功能失调的组分的细胞的天然调节机制。自噬允许细胞组分的有序降解和再循环。在巨自噬(macroautophagy)中，被靶向的细胞质成分在被称为自噬体的双膜囊泡中与细胞的其余成分分离。自噬体最终与溶酶体融合，并且内容物被降解和再循环。连同线粒体自噬(mitophagy)一起，通常描述了三种形式的自噬：巨自噬、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy)(CMA)。在疾病中，自噬已经被认为是促进存活的适应性应激响应，然而在其他情况下自噬似乎促进细胞死亡和提高发病率。在饥饿的极端情况下，细胞组分的分解通过保持细胞能量水平来促进细胞存活。
因此，自噬在健康、疾病和老化中起至关重要的作用，调节诸如适应性应激响应、分化、组织发育和体内平衡的中心细胞过程。
在Angeleen Fleming等人的“Chemical modulators of autophagy asbiological probes and potential therapeutics”,Nature Chemical Biology 7,9–17(2011)中，作者证明了自噬具有出乎意料的多效性功能，该多效性功能有利于细胞的存活，包括在饥饿情况下的营养供应、细胞内部的清洁、防御感染和抗原呈递。因此，缺陷型自噬(Defective autophagy)与包括神经变性、癌症和克罗恩病(Crohn’s disease)的多种疾病状态有关。
在Teng Yu等人，“Targeting autophagy in skin diseases,J Mol Med(2015)93:31-38”中，研究并报告了关于皮肤疾病的发病机理的自噬机制。具体地，报告了自噬在-自身免疫皮肤紊乱诸如银屑病、全身性红斑狼疮(SLE)和白癜风，-感染性皮肤紊乱，-皮肤癌诸如鳞状细胞癌和黑素瘤中的作用。
为了在治疗上调节自噬用于研究自噬的抑制剂和诱导剂，研究了人类器官模型。
在Tobias Eiserberg等人，“Induction of autophagy by spermidine promoteslongevity”Nature cell biology，第11卷，第11期，2009年11月中，研究了亚精胺(一种天然多胺)在酵母、蝇和蠕虫中的效果。作者报告了亚精胺的施用延长了它们的寿命。此外，亚精胺施用可能抑制老化小鼠中的氧化应激。证明了自噬构成用于使受损伤的和可能有害的细胞材料再循环的主要溶酶体降解途径。
本发明人认识到，作为完整的、循环重塑的(微型)器官，人类头皮毛囊(HF)的器官培养物可以提供这样的模型，因为这样的毛囊在大量生长活动(生长期(anagen))之后，自发地进入细胞凋亡驱动的器官退化(退行期(catagen))。如已知的，毛囊的毛球(hairbulb)的生命周期基本上由三个连续的阶段来表示：生长期(生长)、退行期(退化)和休止期(telogen)(静止期)。
令人惊讶地，本发明人发现毛囊的生命周期可以通过自噬机制来调节，并且基于人类头皮毛囊的模型研究了促进剂。
鉴于该研究，本发明人假定生长期晚期的头皮HF(其毛发基质上皮细胞以比大部分恶性肿瘤更高的速率增殖并且这种毛发基质上皮细胞暴露于许多应激源(stressor))可能受逐渐增加的维持组织体内平衡的压力的影响并且可能需要大量的自噬流(autophagyflux)以维持其生长。
如已知的，不同的应激源负面地影响毛囊的生命周期，由此决定毛发的数目的减少以及毛发变稀疏。
因此，本发明的目的是提供一种组合物，所述组合物适合作为人类头皮毛囊的细胞中的自噬促进剂。
因此，另一个目的是提供一种用于促进人类头皮中毛发生长和/或抑制或延迟人类头皮中毛发脱落的组合物。
另一个目的是提供一种用于治疗由自噬介导的状况的组合物。
发明概述
从研究人类头皮毛囊(HF)的器官培养物开始，本发明人发现了一种化合物的组合，该化合物的组合在所研究的模型中诱导自噬并且示出了促进自噬、特别地在人类头皮毛囊的细胞中促进自噬的协同效果。
在研究之后，具有协同效果的组合物出乎意料地是与另外的化合物组合的鼬瓣花属(genus Galeopsis)的植物的提取物，所述另外的化合物促进自噬、特别地在人类头皮的细胞中促进自噬，所述另外的化合物选自R-N1-亚精胺或其盐、生物素及其混合物。
因此，上述目的已经通过协同组合物实现，所述协同组合物包含鼬瓣花属的植物的提取物以及R-N1-亚精胺或其盐，其中R是氢或甲基。
可选择地，上述目的已经通过协同组合物实现，所述协同组合物包含鼬瓣花属的植物的提取物和生物素。
在另外的可选择的实施方案中，上述目的已经通过协同组合物实现，所述协同组合物包含鼬瓣花属的植物的提取物、生物素以及R-N1-亚精胺或其盐，其中R是氢或甲基。
优选地且令人惊讶地，本发明人观察到，在罹患毛发稀疏的受试者中，通过局部施用途径或口服施用途径施用上述组合物以协同方式促进了细胞特别地毛囊的细胞中的自噬，由此确定头皮的受损区域的逐渐变稠密。
根据另外的方面，本发明因此提供了上述组合物用于刺激毛发的生理生长的用途。
根据又另外的方面，本发明因此提供了用于在治疗或预防毛发脱落或头皮疾病中使用的上述组合物。
附图描述
图1示出了用所指示的物质处理了6小时的经构建体转导的U2OS细胞的代表性图像，该构建体表达与红色荧光蛋白(RFP)融合的自噬蛋白LC3。先前表征的自噬诱导剂亚精胺用作阳性参考。
图2示出了用所指示的物质处理了6小时的经构建体转导的U2OS细胞的代表性图像，该构建体表达与红色荧光蛋白(RFP)融合的蛋白SQSTM1/p62。SQSTM1/p62翻转(turn-over)主要取决于自噬介导的降解过程。
图3示出了如实施例14中报告的用等摩尔剂量的N1-甲基亚精胺和亚精胺处理的人类U2OS细胞中的脂质化的LC3和SQSTM1的水平。
发明详述
因此，本发明涉及如权利要求1中定义的协同组合物。在优选和有利的实施方案中，本发明涉及鼬瓣花属的植物的提取物、R-N1-亚精胺或其盐(其中R是氢或甲基)以及生物素的协同组合物。
上述组合物中的提取物来源于属于鼬瓣花属的植物。
在实施方案中，鼬瓣花属的提取物是干燥提取物，特别是通常被称为Downy Hemp-nettle的Galeopsis segetum物种即唇形科(Lamiaceae)鼠尾草家族中的开花植物的物种的干燥提取物。
在另一种实施方案中，鼬瓣花属的提取物特别地是Galeopsis tetrahit物种的提取物。
在某些实施方案中，植物提取物是来自Galeopsis segetum和Galeopsistetrahit的提取物的混合物。
本发明的提取物通过从植物的一部分诸如根、叶、果实和花、优选地植物的地上部分提取而获得。
根据某些实施方案，本发明的植物提取物通过使用生理学上可接受的溶剂作为提取介质从植物的一部分或其组织中提取而获得。
术语“生理学上可接受的溶剂”意指当引入到人体或应用于人类有机体时不产生显著的不良反应的溶剂。通常，术语溶剂意指用于从鼬瓣花属的植物的一部分中提取生物活性组分的溶剂。
获得植物提取物的合适的溶剂是生理学上可接受的液体，在该生理学上可接受的液体中，选定植物的生物活性组分中的至少一些是可溶的并且所述至少一些生物活性组分不经历剥夺其活性的改变。
优选的用于进行提取的植物的形态部分是包括茎、叶、花簇(blossom)和花(flower)的茎系。
用于进行提取的溶剂可以是生理学上可接受的溶剂。合适的溶剂可以是非极性溶剂诸如乙醚、氯仿；极性非质子溶剂诸如乙酸乙酯、二氯乙烷；以及极性质子溶剂诸如C1-C6醇和包含C1-C6醇的水溶液。使用极性质子溶剂是优选的。典型的极性质子溶剂包括水、乙醇、丙醇、屐丙醇及其混合物。优选的溶剂是水、乙醇及其混合物。
在某些实施方案中，在用极性质子溶剂优选地乙醇提取之后，提取物优选地被过滤、浓缩和澄清。然后，获得的提取物优选地被纯化。纯化更优选地通过在柱中用溶剂洗脱来进行。溶剂可以是例如水或乙醇。然后，纯化的提取物优选地被浓缩和干燥。如此获得的干燥提取物可以任选地被研磨并且任选地添加有赋形剂，以产生用于本发明组合物的最终干燥提取物。包含在干燥提取物中的任选的赋形剂优选地选自由麦芽糖糊精和胶体无水硅胶组成的组。
为了获得Galeopsis tetrahit的植物提取物，可以使用固-液提取技术从植物的植物组织中分离/提取一种或更多种生物活性组分。
在某些实施方案中，一种或更多种生物活性组分的提取通过在如上文提到的合适的溶剂中浸渍Galeopsis tetrahit植物部分或基质来进行。
例如，合适的提取物可以通过在水-乙醇混合物中浸泡或浸渍鼬瓣花属的地上部分的一部分持续适合于使溶剂富集植物部分中包含的一种或更多种生物活性组分的时间来获得。在这些条件下，从选定植物的植物组织中提取生物活性组分大体上通过扩散和/或渗透来进行。植物部分在溶剂中的浸渍时间是可变的，例如从1小时至48小时。
根据某些实施方案，鼬瓣花属的干燥提取物是通过以下步骤可获得的：
-研磨鼬瓣花属植物的至少一部分；
-用溶剂、优选地生理学上可接受的溶剂提取；
-将提取物过滤；
-纯化经过滤的提取物，优选地通过在柱中用溶剂洗脱来纯化经过滤的提取物；
-将纯化的提取物干燥；
-研磨干燥的纯化的提取物。
在某些实施方案中，提取步骤可以重复两次或三次。
在除去溶剂例如通过蒸发除去溶剂时，可以任选地添加固体载体(solidsupport)或赋形剂以获得呈干燥粉末的形式的提取物，该固体载体或赋形剂诸如，通过非限制性实例的方式，淀粉或麦芽糖糊精。
通常，从Galeopsis Tetrahit或Galeopsis segetum获得的提取物可以是流体的、软的或干燥的，并且优选地是干燥的。
例如：
-在流体提取物中，1ml的提取物包含可溶于1g的植物药物中的生物活性组分；
-在软提取物中，溶剂被部分地蒸发，特别地直到提取物不使滤纸变湿；
-在干燥提取物中，溶剂几乎完全被蒸发以获得粉末。
制备具有不同极性的鼬瓣花属的提取物是可能的。
例如，可能的是，使用极性溶剂诸如水醇溶液获得高极性提取物，使用较低极性的溶剂诸如乙酸乙酯获得中间极性提取物或使用超临界CO2获得非极性提取物，这使得提取活性植物复合物(phyto-complex)的级分是可能的。
在某些实施方案中，提取使用在从1:10至10:1的范围内的溶剂和植物基质之间的重量比来进行。
可能的是，通过使用可选择的提取技术，诸如例如通过消化、输注、挤压、煎煮、渗滤、逆流提取(counter-current extraction)、索氏提取、用超临界气体或超声波提取，从鼬瓣花属植物中提取生物活性植物组分。
除了植物提取物之外，协同组合物还可以包含R-N1-亚精胺或其盐，其中R是氢或甲基。亚精胺是具有IUPAC名称N’-(3-氨基丙基)丁烷-1,4-二胺的多胺。亚精胺可以以盐的形式，优选地以药学上可接受的盐的形式，更优选地以三盐酸盐的形式存在于组合物中。
除了植物提取物之外，协同组合物还可以包含生物素，生物素是水溶性B族维生素，也被称为维生素B7并且以前被称为维生素H或辅酶R。
生物素包括与四氢噻吩环稠合的脲基环，具有IUPAC名称5-[(3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸(CAS号58-85-5)。
本发明人首次揭示了生物素作为人类细胞中特别是人类头皮毛囊的细胞中的自噬促进剂的性质。
因此，本发明还涉及根据上文描述的实施方案中任一个的生物素或包含生物素的组合物，作为由自噬调节的疾病的治疗中的自噬促进剂用于化妆品用途或营养品用途或医学用途。
由自噬调节的疾病例如选自由神经变性、癌症、克罗恩病和皮肤疾病组成的组。具体地，在皮肤疾病中，可以列举出自身免疫皮肤紊乱诸如银屑病、全身性红斑狼疮(SLE)和白癜风，-感染性皮肤紊乱，-皮肤癌紊乱诸如鳞状细胞癌和黑素瘤。
鼬瓣花属的提取物，优选地Galeopsis segetum物种和Galeopsis tetrahit物种的提取物首次被用作皮肤疾病的治疗中的自噬促进剂。
优选地且令人惊讶地，本发明人观察到，施用上述组合物，通常通过局部施用途径或口服施用途径施用上述组合物，在罹患毛发稀疏的受试者中以协同方式促进人类头皮毛囊的细胞中的自噬，由此确定头皮的受损区域的逐渐变稠密。
通常，本发明的组合物包含生理学上和/或药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
生理学上或药学上合适的载体、稀释剂或赋形剂可以基于产生的药物组合物所意图的施用途径来选择。在本文描述的植物提取物或活性成分的使用中，预期了适合于用于施用的期望的制剂形式的任何载体和/或赋形剂。
在本发明的范围内，术语“载体”指的是可以存在于本发明的组合物中的赋形剂、媒介物、稀释剂或佐剂。
本发明的组合物可以以用于局部应用的形式或以用于口服施用的形式被配制。
在某些实施方案中，组合物用于局部应用。在这种应用中，本发明的组合物可以以有效量被直接应用于人类的头皮或皮肤。
例如，在毛发脱落或毛发稀疏形式的治疗中，化妆品学上/生理学上活性量的组合物可以被方便地直接应用于头皮上，一天一次或更多次，持续2个月-3个月的周期，与不存在治疗的时间段交替。
根据这些方面，本发明还涉及一种化妆品治疗(cosmetic treatment)方法，所述化妆品治疗方法包括将有效量的根据本文中描述的实施方案中的一种或更多种的组合物和/或本文中要求保护的组合物应用于头皮或其部分上。
本发明的组合物的局部制剂中鼬瓣花属的干燥提取物的量，优选地呈Galeopsissegetum物种或Galeopsis tetrahit物种的形式的鼬瓣花属的干燥提取物的量在相对于制剂的总重量的0.0003％重量/重量至0.01％重量/重量的范围内。
本发明的组合物的局部制剂中生物素的量在相对于制剂的总重量的0.0006％重量/重量至0.075％重量/重量的范围内。
在局部形式中，组合物优选地包含N1-甲基亚精胺。在局部形式中，N1-甲基亚精胺或者亚精胺优选地被包括在相对于制剂的总重量的0.0005％重量/重量-0.1％重量/重量的范围内。
在用于化妆品用途或药物用途的局部制剂中的常用赋形剂中，可以列举防腐剂、杀细菌剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、润湿剂、调节剂和着色剂。
用于局部应用的组合物可以呈固体形式、半固体形式或流体形式。呈固体形式的合适的制剂包括乳膏、凝胶、软膏、糊剂、油膏。
在其他实施方案中，用于局部施用的制剂呈流体形式，例如呈洗剂、凝胶、洗发剂、悬浮液、乳液的形式。
在流体制剂形式或半流体制剂形式的情况下，植物提取物可以在呈生理学上可接受的液体形式的载体诸如水、醇、水醇溶液或甘油溶液中被稀释或与适合于局部应用的其他液体混合。
作为实例，呈液体形式的本发明的组合物可以通过将组分溶解在水和/或醇中来制备。液体组合物可以被缓冲以达到合宜地选自5至7的pH范围，以适合于头皮的pH，并且然后被过滤并包装在诸如瓶子或小瓶的合适的容器中。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以包含通常在用于局部使用的化妆品制剂或药物制剂的配制中使用的赋形剂，所述赋形剂诸如防腐剂、杀细菌剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润湿剂、染料和制剂技术中通常使用的其他赋形剂。
在一种实施方案中，用于局部应用的制剂呈乳液的形式，所述乳液包含在合适的赋形剂中携带的提取物。在某些实施方案中，用于局部应用的组合物包含羟甲基纤维素类型的赋形剂和/或以适合于制剂和药物岴substances岵的HLB凝胶化的赋形剂。
根据其他实施方案，本发明的组合物呈用于口服施用的形式。在这些情况下，组合物包含如先前定义的组分和一种或更多种适合于口服施用的媒介物或赋形剂。
本发明的组合物的口服制剂中鼬瓣花属的提取物的量，优选地呈Galeopsissegetum物种或Galeopsis tetrahit物种的形式的鼬瓣花属的提取物的量在0.1mg每单个剂量至20mg每单个剂量的范围内。
本发明的组合物的口服制剂中生物素的量在0.03mg每单个剂量至0.08mg每单个剂量的范围内。
在口服形式中，组合物优选地包含亚精胺或其盐，更优选地，亚精胺呈盐的形式。
在口服形式中，N1-甲基亚精胺(或其盐)或者亚精胺(或其盐)优选地被包括在0.3mg每单个剂量至0.8mg每单个剂量的范围内。
作为实例，用于口服施用的合适的赋形剂包括纤维素衍生物，诸如羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素及其混合物。
合适的赋形剂的另外的实例包括属于内酰胺家族诸如吡咯烷酮及其衍生物的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯聚吡咯烷酮以及它们的混合物；无机盐，诸如磷酸钙或磷酸二钙；润滑剂，诸如硬脂酸镁、三酰甘油；及其混合物。
用于口服施用的组合物可以呈固体形式或液体形式。典型的固体形式组合物包括片剂、胶囊、粉剂、颗粒例、丸剂。呈液体形式的组合物的实例包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆。组合物还可以呈其中包含的活性组分的受控释放形式。
片剂通常包含合适的载体或赋形剂，植物提取物(通常呈干燥形式)被分散在所述合适的载体或赋形剂中。
在用于口服施用的典型的赋形剂或载体中，崩解剂、填充剂、防腐剂可以被包含在组合物的制剂中。
在某些实施方案中，本发明的组合物是营养产品、饮食产品(dietetic product)或营养品产品。
术语营养补充剂意指这样的产品：所述产品改善营养状态并且可以被用于支持或改善一种或更多种器官的功能活动或者生理界限内的人体的功能性。因此，作为自噬促进剂的本发明的组合物是促进毛发生长的营养品和药用化妆品。
根据另外的方面，本发明因此提供了上文列举的协同组合物用于刺激毛发的生理生长和/或治疗毛发脱落的用途。
根据另外的特定方面，本发明因此提供了包含上文列举的组合物的局部制剂或口服制剂用于刺激毛发的生理生长的用途。
根据又另外的方面，本发明因此提供了上文列举的协同组合物，所述协同组合物用于在毛发脱落的治疗和预防中用作人类头皮毛囊的细胞中的自噬促进剂并且用于刺激毛发生长。
根据另外的特定方面，本发明因此提供了包含上述组合物的局部制剂或口服制剂用于刺激毛发生长或者用于治疗或预防毛发脱落的用途。
自噬的促进与上文提及的本发明的组合物的活性之间的关系通过以下实施例13中描述的测试来证明。特别地，在PLOS Biology，第16(3)卷，2018，3月28日:10.1371/journal.pbio.2002864上公布的Chiara Parodi等人的科学文章：“Autophagy isessential for maintaining the growth of a human(mini)organ:Evidence fromscalp hair follicle organ culture”示出，对于人类骨肉瘤上皮细胞进行的测试是用于证明组合物对于刺激毛发生长的功效的确立的模型。
实验示出了在经验证的体外模型中刺激自噬中的协同作用。数据和出版物示出自噬对于毛囊的生长是必需的。本发明的组合物刺激自噬，并且因此在刺激毛发生长方面是有效的。
在某些方面中，本发明提供了用于在治疗毛发生长中的紊乱中使用的上述组合物，诸如在雄性秃(alopecia androgenetica)或脱发(defluvium)的情况下。
在另外的方面中，本发明提供了上述组合物作为皮肤紊乱的治疗中的自噬促进剂的用途。
本发明人还发现，包含N1-甲基亚精胺和生物素的组合物在皮肤疾病的治疗中适合作为自噬促进剂。
组合物的施用的量和施用频率将取决于待被治疗的疾病的类型和严重程度。
现在将通过参考具体的实施方案来详细描述本发明，所述具体的实施方案示出通过本发明的组合物实现的协同结果并且不应当被认为是限制性的。所指示的组分的量以重量/重量(w/w)的百分比(％)来表示或以mg每单个施用剂量来表示。
实验部分
实施例1
Galeopsis segetum的提取物的制备
通过用40％乙醇提取，随后柱纯化来进行Galeopsis segetum干燥提取物的制备。步骤在以下段落中描述。
提取
将研磨的干燥的G.segetum的地上部分在50℃用40％乙醇提取持续2小时两次。将固体和液体通过倾析器分离。
将浸出液过滤，在真空下浓缩并且然后通过离心分离来澄清。
纯化
柱用离子交换XAD7HP吸附剂树脂填充，所述离子交换XAD7HP吸附剂树脂先前浸泡在95％乙醇中并且保持接触持续10小时。然后，将填充的柱持续用水洗涤，直到洗脱液的电导率达到与加载的水相同的值。
提取物的纯化在XAD7HP填充的柱上进行，所述XAD7HP填充的柱初始用水洗脱，并且然后用70％乙醇洗脱。
将收集的洗脱液在真空下浓缩。
将乙醇添加至浓缩的溶液中，并且然后将溶液在70℃-75℃加热持续30分钟，以便降低生物负荷水平(bioburden level)。
将溶液再次在真空下浓缩，在50℃干燥持续24小时，并且然后研磨并与赋形剂(麦芽糖糊精和胶体无水硅胶90/10)混合，以产生最终产品。
实施例2
Galeopsis tetrahit的提取物的制备
精确地遵循在关于提取Galeopsis segetum的先前段落处描述的相同程序，进行Galeopsis tetrahit干燥提取物的制备。
实施例3
修护洗发剂(Revitalizing Shampoo)
Figure GDA0002397167440000131
Figure GDA0002397167440000141
实施例4
增强洗发剂(Reinforcing Shampoo)
Figure GDA0002397167440000142
Figure GDA0002397167440000151
实施例5
洗剂
Figure GDA0002397167440000152
实施例6
强化护发素(Fortifying Conditioner)
Figure GDA0002397167440000161
Figure GDA0002397167440000171
实施例7
强化护发素
Figure GDA0002397167440000172
Figure GDA0002397167440000181
实施例8
强化凝胶
Figure GDA0002397167440000182
Figure GDA0002397167440000191
实施例9
乳膏
Figure GDA0002397167440000192
Figure GDA0002397167440000201
实施例10
片剂
Figure GDA0002397167440000202
Figure GDA0002397167440000211
实施例11
片剂
Figure GDA0002397167440000212
实施例12
片剂
Figure GDA0002397167440000213
Figure GDA0002397167440000221
实施例13
材料和方法
免疫印迹分析。
U2OS细胞在包含4mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良的Eagle高葡萄糖培养基(4.5g/lD-葡萄糖)中生长至80％汇合，并且用亚精胺(批号2010112716)、Galeopsis segetum(IDN 6781)、生物素(批号2014124160)或其组合处理。如先前报告的在RIPA缓冲液中提取蛋白质样品(De Mei C,Ercolani L,Parodi C,Veronesi M,VecchioCL,Bottegoni G等人，Dual inhibition of REV-ERBβand autophagy as a novelpharmacological approach to induce cytotoxicity in cancercells.Oncogene.2015；34(20):2597-608)。p62/SQSTM1水平和GAPDH水平用抗p62/SQSTM1特屐性抗体和抗GADPH特屐性抗体来分析。免疫印迹实验在包含5％牛血清白蛋白(BSA)的TBS-T缓冲液中进行。将抗LC3B抗体和抗GAPDH抗体分别以1:1000和1:50000稀释。互补的HPR-缀合的二级抗体以1:10000稀释。在与ECL蛋白印迹检测试剂反应之后，用LAS-4000发光图像分析仪来获取化学发光信号，并且用Photoshop图像分析软件来计算特定条带的信号的光学密度。采用GAPDH作为上样对照，并且使用GAPDH信号来归一化不同样品中的p62蛋白水平。
重复免疫印迹至少4次，以便将值表示为平均值±SEM。
自噬抑制的荧光分析。
将U2OS细胞以3000个细胞/孔接种在预先涂覆有明胶溶液的48孔板(1.5号未涂覆的盖玻片，6mm玻璃直径)中，并且用0.2μl/10000个细胞的包含嵌合蛋白p62-红色荧光蛋白(p62-RFP)的杆状病毒来转导。在转导后48h时，用亚精胺、生物素、鼬瓣花属或媒介物处理细胞，并且使用NIKON活细胞成像显微术监测持续24h。
亚精胺、G.segetum和生物素诱导人类细胞中的自噬的协同活性
为了评估生物素和/或Galeopsis segetum提取物是否可以影响自噬，本发明人通过活细胞荧光显微术监测培养的U2OS细胞中自噬体的累积(Klionsky DJ,Abdelmohsen K,Abe A,Abedin MJ,Abeliovich H,Acevedo Arozena A等人，Guidelines for the use andinterpretation of assays for monitoring autophagy.Autophagy.2016；12(1):1-222)。因此，用包含与红色荧光蛋白(RFP)融合的自噬蛋白LC3的构建体转导细胞。然后，在添加生物素(200ng/ml)或鼬瓣花属干燥提取物(100ng/ml)后，通过每30min获取图像持续6h来监测LC3荧光斑点的累积。采用亚精胺(10μM)作为自噬诱导剂化合物的阳性对照(Pietrocola F,Lachkar S,Enot D,Niso-Santano M,Bravo-San Pedro J,Sica V等人，Spermidine induces autophagy by inhibiting the acetyltransferase EP300.CellDeath&Differentiation.2015；22(3):509-16)。
该分析揭示了在生物素处理的细胞和鼬瓣花属处理的细胞两者中LC3荧光斑点的显著累积(见图1中的代表性图像)。如图1中明显的，亚精胺处理导致LC3荧光斑点的显著累积(即自噬体的累积)。生物素和Galeopsis segetum干燥提取物两者产生类似的LC3红色斑点的累积。
因为LC3-RFP斑点还可以在自噬流的阻断时累积，所以监测了SQSTM1/p62蛋白的自噬依赖性降解(Klionsky DJ,Abdelmohsen K,Abe A,Abedin MJ,Abeliovich H,AcevedoArozena A等人，Guidelines for the use and interpretation of assays formonitoring autophagy.Autophagy.2016；12(1):1-222)。p62作为LC3和泛素化底物之间的连接物(Pankiv S,Clausen TH,Lamark T,Brech A,Bruun J-A,Outzen H等人，p62/SQSTM1binds directly to Atg8/LC3 to facilitate degradation of ubiquitinatedprotein aggregates by autophagy.Journal of Biological Chemistry.2007；282(33):24131-45)。p62以及p62结合的多泛素化蛋白并入到完整的自噬体中，并且在自噬溶酶体(autolysosome)中降解，从而用作自噬降解的指标(Klionsky DJ,Abdelmohsen K,Abe A,Abedin MJ,Abeliovich H,Acevedo Arozena A等人，Guidelines for the use andinterpretation of assays for monitoring autophagy.Autophagy.2016；12(1):1-222)。
因此，通过用活细胞荧光显微术分析p62-RFP自噬体的数目，评估了生物素和鼬瓣花属对于自噬介导的p62降解的效果。因此，将细胞用表达与RFP融合的p62蛋白的构建体转导。然后，在添加生物素、鼬瓣花属、亚精胺或媒介物后，监测p62荧光斑点。
与媒介物相比，在经处理的细胞中观察到p62-RFP斑点的急剧减少，这充分支持了生物素和鼬瓣花属两者充当自噬诱导剂(见图2中的代表性图像)。
如图2中看出的，用先前表征的自噬诱导剂亚精胺处理显著地减少p62荧光斑点和荧光信号，从而指示生物素和Galeopsis segetum提取物两者均充当自噬诱导剂，这些处理产生p62荧光信号的强烈减少。
一嵐验证了生物素和鼬瓣花属的自噬诱导活性，并且已经验证p62作为自噬过程的合适的标志物的用途，通过用特屐性抗p62抗体的免疫印迹分析评估化合物的组合对于p62蛋白水平的效果(De Mei C,Ercolani L,Parodi C,Veronesi M,Vecchio CL,Bottegoni G等人，Dual inhibition of REV-ERBβand autophagy as a novelpharmacological approach to induce cytotoxicity in cancercells.Oncogene.2015；34(20):2597-608)。
该分析指示亚精胺、生物素和鼬瓣花属在诱导p62的自噬介导的降解中的显著的协同效果(表1)。
表1
Figure GDA0002397167440000251
事实上，亚精胺(0.5μM)与生物素(19.91ng/ml)的组合导致的p62减少比通过加性效果预计的减少大几乎两倍(45％相对于26％)。对于亚精胺与鼬瓣花属(7.9ng/ml)的组合(51％相对于29％)以及生物素/鼬瓣花属混合物(67％相对于45％)，获得了类似的结果。最后，所有三种化合物的组合(0.5μM亚精胺+7.9ng/ml鼬瓣花属+19.91ng/ml生物素)产生显著的78％的p62蛋白水平的减少。
实施例14
评估了用等摩尔剂量的N1-甲基亚精胺和亚精胺处理的人类U2OS细胞中脂质化的LC3和SQSTM1的水平。结果是，与媒介物相比，两种化合物均增加脂质化的LC3-II形式的水平，并且刺激SQSTM1的自噬介导的降解。具体地，将培养的人类U2OS细胞用媒介物或等摩尔剂量的亚精胺和N1-甲基亚精胺(100μM)处理6h。然后通过如实施例13中的免疫印迹分析用特屐性抗体来评估脂质化的LC3(LC3-II)和SQSTM1的水平。肌动蛋白信号被采用作为上样对照。蛋白质信号的密度测定分析被报告为通过肌动蛋白归一化的相对蛋白质水平。媒介物样品值被设定为1。示出为平均值±SEM，n＝3。*P<0.05和**P<0.01，化合物相对于媒介物。结果在图3(A和B)中被报告。这些结果验证了N1-甲基亚精胺保持诱导自噬的活性，如同其去甲基化类似物。

Claims (18)

1.一种协同组合物，所述协同组合物包含活性组分的组合以及生理学上可接受的载体，所述活性组分是用极性质子溶剂提取的鼬瓣花属的植物的提取物和促进自噬的化合物，所述促进自噬的化合物选自R-N1-亚精胺或其盐、生物素及其混合物，其中R是氢或甲基，其中所述鼬瓣花属的植物的提取物是Galeopsis segetum的物种，其中所述极性质子溶剂选自水、乙醇、丙醇、异丙醇及水醇混合物。
2.如权利要求1所述的协同组合物，其中所述鼬瓣花属的植物的提取物是通过包括以下步骤的工艺可获得的干燥提取物：
-研磨所述鼬瓣花属的植物的至少一部分；
-用生理学上可接受的极性质子溶剂提取，其中所述极性质子溶剂选自水、乙醇、丙醇、异丙醇及水醇混合物；
-将提取物过滤；
-纯化经过滤的提取物；
-将纯化的提取物干燥；
-研磨干燥的纯化的提取物。
3.如权利要求1-2中任一项所述的协同组合物，其中所述极性质子溶剂是水醇混合物。
4.如权利要求1-2中任一项所述的协同组合物，其中亚精胺以三盐酸盐的形式存在于所述组合物中。
5.一种局部制剂，所述局部制剂包含根据权利要求1-4中任一项所述的协同组合物和至少一种适合于局部施用的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的局部制剂，其中所述鼬瓣花属的植物的提取物的量在相对于所述组合物的总重量的按重量计0.0003％至0.01％的范围内。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的局部制剂，其中生物素的量在相对于所述组合物的总重量的按重量计0.0006％至0.075％的范围内。
8.根据权利要求5所述的局部制剂，其中所述组合物包含在相对于所述组合物的总重量的按重量计0.0005％-0.1％的范围内的R-N1亚精胺或其盐，其中R是甲基或氢。
9.根据权利要求5所述的局部制剂，其中所述制剂呈选自由以下组成的组的形式：洗发剂、凝胶、洗剂、香脂、乳液、泡沫和乳膏。
10.一种口服制剂，所述口服制剂包含根据权利要求1-4中任一项所述的协同组合物和至少一种适合于口服施用的赋形剂。
11.如权利要求10所述的口服制剂，其中所述口服制剂中的所述鼬瓣花属的植物的干燥提取物的量在0.1mg每单个剂量至20mg每单个剂量的范围内。
12.如权利要求10或11所述的口服制剂，其中所述口服制剂中的生物素的量在0.03mg每单个剂量至0.08mg每单个剂量的范围内。
13.如权利要求10或11所述的口服制剂，其中所述组合物包含在0.3mg每单个剂量至0.8mg每单个剂量的范围内的R-N1-亚精胺或其盐，其中R是甲基或氢。
14.根据权利要求10所述的口服制剂，其中所述制剂是选自由以下组成的组的固体制剂：片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂以及丸剂。
15.根据权利要求1-4中任一项所述的协同组合物或根据权利要求5-9中任一项所述的局部制剂在促进毛发生长和/或预防毛发脱落中的非治疗性的化妆品用途。
16.根据权利要求1所述的协同组合物或根据权利要求5所述的局部制剂或根据权利要求10所述的口服制剂在制备用于在治疗雄性秃或脱发中使用的药物中的用途。
17.根据权利要求1-4中任一项所述的协同组合物在制备药物中的用途，所述药物是在治疗由自噬调节的疾病中的自噬促进剂。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述由自噬调节的疾病选自由以下组成的组：神经变性、癌症、克罗恩病以及皮肤疾病。
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209 Galeopsis segetum Necker extracts for the prevention and treatment of hair loss;[1] Pinto D ,et al;《Journal of Investigative Dermatology》;20161231;第136卷(第09期);第196-199页 *

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