ITMI20121323A1 - Composizione farmaceutica o cosmeticaper il trattamento dell' alopecia - Google Patents
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Description
Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
“Composizione farmaceutica o cosmetica per il trattamento dell’alopecia"
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica o cosmetica per il trattamento dell'alopecia ed in generale per contrastare una eccessiva caduta dei capelli.
Il follicolo pilifero (HF) à ̈ uno dei più complessi mini-organi del corpo umano con capacità di rigenerarsi. Il ciclo di crescita dei capelli durante la vita post-natale descrive le modifiche morfo-istologiche del fusto e del follicolo nel tempo. L’attività ciclica inizia con la produzione del capello, seguita da una rapida crescita e allungamento del fusto (fase anagen). Il follicolo e il capello passano poi attraverso una regressione guidata da processo apoptotico (fase catagen), seguita da una fase di riposo (telogen) e infine di caduta del capello (exogen).
Queste trasformazioni comportano un rimodellamento rapido dei componenti epiteliali e dermici basato su cambiamenti di espressione e/o di attività di citochine, ormoni, enzimi, neurotrasmettitori e loro recettori affini, nonché di fattori di trascrizione che sono riconosciuti come mediatori chiave del ciclo del capello. Tutti i peli presenti sul corpo sono sottoposti ad un ciclo di vita simile, sebbene l'estensione, la durata delle fasi e la lunghezza del fusto varino tra le diverse zone del corpo e tra individui in funzione della programmazione genetica, l’età e lo stato di salute. Inoltre molti regolatori intervengono nella biologia dei capelli agendo sulla morfogenesi e regolando l'induzione della fase anagen e la durata.
Diversi sono gli ormoni implicati nella regolazione del ciclo di crescita dei capelli, tra cui melatonina, prolattina, l’ormone melanocita-stimolante (MSH), ormoni tiroidei e gli estrogeni. Ad esempio si à ̈ trovato che la prolattina à ̈ implicata nella regolazione della crescita dei capelli sia nei topi sia nell ’uomo.
Molti di questi regolatori possono rappresentare un bersaglio nei trattamenti clinici. Ad esempio, gli androgeni, tranne per i follicoli della zona pubica e ascellare, richiedono l'enzima 5a-reduttasi che à ̈ in grado di metabolizzare il testosterone in 5adiidrotestosterone (DHT), il suo più potente metabolita. Questo à ̈ infatti un meccanismo sfruttato in campo sia clinico sia cosmetico per contrastare la perdita dei capelli in caso di alopecia androgenetica.
Antitetica alla perdita di capelli, anche la crescita eccessiva dei peli può costituire un problema, certamente per le donne. In contrasto con l’alopecia androgenetica, l' irsutismo e l'ipertricosi risultano da una fase anagen estesa accompagnata da un ingrandimento anormale di follicoli piliferi.
I trattamenti abituali per combattere tale stato sono l’uso di creme depilatorie e cerette, che alleviano il problema solo temporaneamente perché l'irritazione o lo strappo inducono rapidamente la fase anagen del follicolo dei peli e la ricrescita. Altri sistemi utilizzati sono l’elettrolisi e la fototermolisi selettiva, con l'uso di laser per distruggere il fusto del pelo e la papilla dermica dei follicoli piliferi. I trattamenti più recenti disponibili sono molto aggressivi.
Per risolvere questi problemi, metodi nuovi e più efficaci sono necessari. Negli ultimi decenni l’interesse scientifico à ̈ in particolare per il ruolo della ornitina decarbossilasi (ODC) e le poliammine nel ciclo dei capelli/peli. Questo interesse à ̈ dovuto principalmente al fatto che il follicolo à ̈ uno degli organi più altamente proliferativi. La ODC, l'enzima limitante della biosintesi delle poliammine, à ̈ un bersaglio per i farmaci inibitori (quali eflornitina) che risulta in una diminuzione di velocità crescita dei peli facciali in vivo e inibizione della crescita dei capelli umani in organo coltura.
Per scopi clinici, nel controllo della quantità di capelli/peli prodotti una strategia à ̈ quella di modificare la durata dell’anagen accorciandola in casi di irsutismo o aumentandola per contrastare l'alopecia. In generale, i disturbi a carico del follicolo umano quali irsutismo, canizie, alopecia hanno non trascurabili effetti negativi sulla psiche e l'autostima degli individui colpiti.
II brevetto EP 1469843 della stessa Richiedente descrive una composizione ad uso farmaceutico o cosmetico o dietetico per contrastare la caduta dei capelli in cui il principio attivo à ̈ la poliammina nota come spermidina, ovvero N'-(3-amminopropil)-1,4-diamminobutano, sia per uso orale sia per uso topico sul cuoio capelluto. La formula della spermidina à ̈: H2N - (CH2)3 - NH - (CH2)4- NH2.
Tale brevetto riporta evidenza sperimentale che una composizione contenente spermidina, sia come tale sia in combinazione con altri additivi micro-nutrienti, à ̈ in grado di rallentare ed interrompere un'eccessiva caduta di capelli in caso di defluvium in telogen, e al tempo stesso di migliorare la resistenza e lo stato di salute generale del capello. La prova di trazione ha dimostrato come la spermidina aumenti la resistenza meccanica a trazione del capello, mentre ideogramma e prova di lavaggio hanno dimostrato i miglioramenti che si verificano nel bulbo pilifero. Oltre a ridursi in misura sostanziale il numero di capelli caduti dopo il lavaggio, si riduce significativamente anche il numero di capelli caduti in fase telogen (caduta patologica) rispetto al numero di capelli caduti nella fase esogena (caduta per ricambio fisiologico). Il trattamento con spermidina migliora quindi in maniera sostanziale il ciclo del capello alterato dalla patologia del defluvium in telogen, riportandolo ai valori normali di ricambio fisiologico. Spermidina à ̈ dunque un efficace principio attivo per combattere l’alopecia.
La spermidina, così come le altre poliammine, à ̈ tuttavia soggetta ad ossidazione specie nel caso di applicazione topica sullo scalpo, nella quale il composto, prima di essere assorbito dalla cute e svolgere la sua azione, rimane per un certo tempo ad esteso contatto con l'aria. Una eventuale ossidazione della spermidina durante tale tempo precedente l’assorbimento porterebbe a prodotti di ossidazione non più attivi, se non potenzialmente nocivi.
La presente invenzione si propone principalmente di trovare una soluzione a tale problema. Nella gamma delle teoriche soluzioni, una possibile protezione chimica dei gruppi funzionali amminici soggetti ad ossidazione non appare in linea generale convenientemente praticabile soprattutto in vista dello stato della tecnica riassunto dai seguenti brevetti.
W09937277 descrive poliammine sostituite per ridurre la crescita del pelo dei mammiferi attraverso la selezione di un’area di pelle in cui si desidera produrre tale effetto e l'applicazione su tale area di pelle di una composizione dermatologicamente accettabile comprendente una poliammina sostituita quale inibitore del pathway biosintetico della ipusina in una quantità efficace a ridurre la crescita del pelo. La crescita del pelo non desiderata nel mammifero, uomo incluso, particolarmente la crescita del pelo stimolata da androgeni, può essere così ridotta sia nel caso di una crescita normale, oppure anche di una crescita risultante da condizioni anormali o disturbate (ad esempio, irsutismo).
W002062341 riguarda una composizione farmaceutica adatta ad applicazione topica su un mammifero umano o non umano per controllare la crescita del pelo nell'area in cui viene applicata comprendente una quantità efficace di una poliammina sostituita o un suo sale. In questo caso si descrive un meccanismo di inibizione di ODC (ornitina decarbossilasi) da parte della poliammina sostituita che si lega in modo irreversibile con la ODC presente nella cellula così da impedire a ODC di catalizzare la decarbossilazione di ornitina a putrescina. Secondo tale brevetto, la crescita del pelo può essere regolata applicando ai mammiferi umani e non umani certe poliammine sostituite le quali in primo luogo prevengono la formazione di ODC nelle cellule in cui esse sono assorbite. In tal modo, piuttosto che funzionare come veri inibitori di ODC, si ritiene che le poliammine sostituite in questione funzionino attraverso una prevenzione della sintesi di ODC. Gli esempi sperimentali in tale documento dimostrano che la poliammina somministrata, in quel caso dietil-omospermina, ferma la ricrescita del pelo rasato nel topo.
In ogni caso, qualsiasi sia il meccanismo biologico alia base dell’effetto finale raggiunto di impedire la crescita del pelo, tale tecnica nota certamente allontana quale ipotetica soluzione praticabile quella di sostituire la spermidina con gruppi funzionali in vista di ottenere un opposto effetto di una stimolazione della crescita nell’area di applicazione sulla cute dello scalpo, che à ̈ scopo della presente invenzione.
Allo stesso tempo, ulteriore scopo della presente invenzione à ̈ di provvedere composti che possano risultare, almeno rispetto a certe proprietà , anche più attivi della spermidina nel contrastare la caduta dei capelli.
Contrariamente a quanto si deve supporre dallo stato della tecnica sopra riassunto, secondo la presente invenzione si à ̈ ora sorprendentemente trovato che i seguenti composti di formula (I) R- N<1>-spermidina, ovvero 1 ,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)- N<1>-R,
(I) H2N - (CH2)3- N<1>(R) - (CH2)4- NH2
in cui R Ã ̈ un sostituente legato alla funzione amminica secondaria della spermidina, scelto tra:
- gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluoro metile, trifluoroetile, propiie, isopropile, bufile, ìsobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene;
- gruppi arilici o arilalchilicì quali fenile, naftile, benzile, tolile, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, ed in cui detti gruppi arilalchilici comprendono gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, bufile, ìsobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; - gruppi cicloalchilici saturi o insaturi costituiti da 3 fino a 8 atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti con gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, bufile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; - o un loro sale farmaceuticamente accettabile,
sono dotati di attività anti-caduta dei capelli in sostanza comparabile con la spermidina, senza tuttavia esporsi al problema dell'ossidazione in presenza dell’aria ambiente durante l’applicazione topica al cuoio capelluto. Essi sono infatti risultati sia stabili all’aria così da consentire una efficace applicazione per uso topico sullo scalpo senza trasformarsi in sottoprodotti ossidati non attivi, sia attivi secondo gli scopi della presente invenzione.
In particolare ed in modo ancora sorprendente, tali composti secondo la presente invenzione sono risultati, almeno rispetto a certe proprietà come più avanti descritte, più attivi della spermidina nel contrastare l’alopecia.
Pertanto la presente invenzione ha per oggetto l'uso di tali composti (I) R-N<1>-spermidina per contrastare la caduta dei capelli, e le composizioni per uso farmaceutico o cosmetico che li comprendono come principi attivi.
Un composto di formula (I) preferito secondo la presente invenzione à ̈ N<1>-metilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-metil-1 ,4-butandiammina (CAS Registry Number 51460-23-2), di formula:
(II) H2N - (CH2)3- N<1>(CH3) - (CH2)4- NH2
usato in una composizione secondo l’invenzione come tale oppure come sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio tri cloro idrato (3HCI) oppure trimaleato. Un ulteriore composto di formula (I) preferito secondo la presente invenzione à ̈ N<1>-cicloesilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-cicloesil-1 ,4-butandiammina (CAS Regìstry Number 183070-28-2), di formula:
(I II) H2N - (CH2)3- N<1>(C6HH) - (CH2)4- NH2
usato in una composizione secondo l’invenzione come tale oppure come sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio tri cloro idrato (3HCI) oppure trimaleato. Sono nel seguito descritti, a titolo non limitativo, alcuni esempi di composizioni secondo l’invenzione per uso topico sul cuoio capelluto. Negli esempi seguenti la N<1>-metil spermidina à ̈ indicata con la corrispondente denominazione INCI richiesta per l’uso nei prodotti cosmetici, ossia: N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine.
Esempio 1
SHAMPOO TRATTAMENTO PER RIDURRE LA CADUTA DEI CAPELLI
Componente (nome INCI) . Quantità %p/p Disodium Laureth Sulfosuccinate . 1 ,00-5,00 Magnesium Laureth Sulfate . 5,00-9,00
PEG-7 Glyceryl Cocoate . 0,50-1 ,00 Cocamide MIPA . 0,50-2,00
Peg-200 Hydrogenated Glyceryl Palmate . 0,50-2,00 Polyquaternium-10 . 0,10-0,50 Sodium Lauroyi Sarcosinate . 1,00-4,00 Tetrasodium EDTA . 0,05-0,20 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine . 0,001-0,30 Biotin . 0,01-0,10 Calcium pantothenate . 0,01-3,0 Potassium Undecilenoyl Wheat Protein . 0,50-1,00 Laureth-4 . 0,01-0,80 Parfum . 0,10-0,80 Glycol Distearate . 0,50-1,00 Laureth-7 . 0,50-0,80 Sodium Cocoamphoacetate . 0,05-3,00 Cocamidopropyl Betaina . 0,01-2,00 Sodium Laureth Sulfate . 0.01-3,00 Sodium Hydroxymethylglycinate . 0,20-0,45 Sodium hydroxyde . q.b.
Citric acid . q.b.
Aqua . q.b. 100,00
Esempio 2
LOZIONE TRATTAMENTO PER RIDURRE LA CADUTA DEI CAPELLI
Componente (nome INCI) . Quantità % p/v Aqua . qb 100 mi Hydroxypropyltrimonium Hyaluronate . 0,005-0,50 Polyurethane-26 . 0,004-4,0 Lecithin (Glycine max L.) . 0,005-5,0 Alcohol denat . 15,0-20,0 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine . 0,005-0,30 Biotin . 0,01-0,10 Calcium pantothenate . 0,1 -3,0 Rutin . 0,001-0,05
PEG-40 Hydrogenated Castor Oil . 0, 5-2,0 Octadecyl Di-t-butyl-4-hydroxyhydrocinnamat0 . 0,05
Parfum . 0,20 Zeaxanthin . 0,002-0,01 Helianthus annuus seed oil . 0,001-0,01 Lactic acid . qb a pH 5,0
Esempio 3
BALSAMO CONDIZIONANTE COADIUVANTE NEL RIDURRE LA CADUTA DEI CAPELLI
Componente (nome INCI) . Quantità %p/v Aqua . qb 100 mi Cetearyl alcohol . 0,50-7,00
PEG-40 hydrogenated castor oil . 0.50-2,00 Stearalkonium chloride . 0,10-2,00
N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethy!enediamine . 0,010-0,30 Disodium EDTA . 0.025-0.05 Parfum . 0,20
Sodium Hydroxymethylglycinate . 0,20-0,45 Lactic acid . q.b. a pH 5,0
Esempio 4
BALSAMO TRATTAMENTO PER RIDURRE LA CADUTA DEI CAPELLI
Componente (nome INCI) . Quantità p/v (%) Aqua . q.b. 100 mi Disodium EDTA . 0.025-0.05 Xilitol . 0,50-1,50 Panthenol . 0,50-1,50 Hydroxyethyl cellulose . 0.10-0.90 Cetrimonium chloride . 0,50-5,00 Bis-lsobutyl PEG/PPG-20/35/Amodimethicone Copolymer . 0.05-0,75 Cetyl Ethylhexanoate . 0,05-1,00 Polysorbate 80 . 0,05-4,00 Butylene Giycol . 0,05-3,00 Cyciopentasiloxane . 0,10-3,00 C12-13 alkyl lactate . 0,50-5,00 Glyecryl stearate . 1 ,00-5,00 PEG-100 stearate . 0,50-4,00 Dimethicone . 1,00-4,00 Dimethiconol . 0,10-0,80 Cetearyl alcool . 1 ,00-5,00 Phenoxyethanol . 0,30-0,90 Caprylyl g!ycol . 0,30-0,90 Zeaxanthin . 0,00005-0,00030 Rutin . .. 0.0005-0,003 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine . 0,00010-0,15 Parfum . 0,10-0,30
Esempio 5
SIERO INTENSIVO TRATTAMENTO CAPELLI
Componente (nome INCI) . Quantità %p/v Aqua . qb 100 mi Alcohol denat. Tipo C . 10,00-20,00 Calcium pantothenate . 0,05-2,00 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine . 0,05-0,210 Potassium octatrienoate . 0,001-0,18 Biotin . 0,005-0,020 Ajuga reptans leaf extract . 0,001-0,10 Lactobacillus soy ferment . 0,01-0,15 Panthenol . 0,10-1,00 Hydroxypropyltrimonium Hyaluronathe . 0,002-0,50 Polyurethane-26 . 0,004-4,0 Lecithin (Glycine max L.) . 0,005-5,0 PEG-40 hydrogenated castor oil . 0.50-2,00 Parfum . 0,10-0,30 Hydroxypropyl guar . 0,10-0,40 Ethoxydyglycol . 0,10-0,70 Lactic acid . 0,05-0, 50
Esempio 6
SIERO ANTICADUTA TRATTAMENTO INTENSIVO
Componente (nome INCI) . Quantità %p/v Aqua . qb 100 mi Glycerin . dii ,00-8,00 Ammonium acrylolyl-dimethyltaurate / vp copolymer . 0,50-5,00 Cyclopentasiloxane . 1,00-8,00 Phenoxyethanol . 0,30-0,90 Parfum . 0,10-0,70 Silicone quatemium-15 . 0,20-1 ,90 Dimethicone . 0,10-6,00 Ammonium glycyrrhizate . 0,05-0,75 C11-15 pareth-5. 0,05-1,00 C11-15 pareth-9. 0,05-1,00 Disodium EDTA . 0.025-0.05 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine . 0,025-0,210 Calcium pantothenate . 0,010-0,50 Ethylparaben . 0,010-0,030 Methylparaben . 0,05-0,120 Trideceth-5 . 0,010-0,40 Trideceth-10 . 0,010-0,40 Lactic acid . q.b. to pH 4,5 Esempio 7
SHAMPOO TRATTAMENTO PER RIDURRE LA CADUTA DEI CAPELLI
Componente {nome INCI) . Quantità %p/p Disodium Laureth Sulfosuccinate . 1 ,00-5,00 Magnesium Laureth Sulfate . 5,00-9,00 PEG-7 Glyceryl Cocoate . 0,50-1 ,00 Cocamide MIPA . 0,50-2,00 Peg-200 Hydrogenated Glyceryl Palmate . 0,50-2,00 Polyquaternium-10 . 0,10-0,50 Sodium Lauroyl Sarcosinate . 1 ,00-4,00 Tetrasodium EDTA . 0,05-0,20 N-Methy]-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine trimaleate . 0,002-0,60 Biotin . 0,01-0,10 Calcium pantothenate . 0,01-3,0 Potassium Undecilenoyl Wheat Protein . 0,50-1 ,00 Laureth-4 . 0,01-0,80 Glycol Distearate . 0,50-1,00 Sodium Hydroxymethylglycinate . 0,20-0,45 Aqua . q.b. 100,00
Esempio 8
LOZIONE TRATTAMENTO PER RIDURRE LA CADUTA DEI CAPELLI
Componente (nome INCI) . Quantità % p/v Acqua . 70-90 Alcool etilico . 10-20 Olio di Ricino Idrogenato poliossietìlenato . 0.5-2.5 Acido lattico sol. 80% . 0.2-0. 4 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine trimaleate . 0.05-0.3 Profumo Agrumes 2807/03 . 0.05-0.3 Hydroxypropyltrimonium hyaluronate . 0.01-0.1 Lecitina NAT 8539 . 0.01-0.1 Octadecyl di-t-butyl-4-hydroxyhydrocinnamate . 0.01-0.1
Fluorolink 5032 . 0.01-0.1
Esempio 9
STYLING GEL FORTIFICANTE
Componente (nome INCI) . Quantità % p/v Acqua . 85-95
Fixate PLUS Polymer . 1.5-3.5
PEG-40 Hydrogenated castoroil . 1-3
Parfum . 0.5-2
Sorbitol . 0.5-2
Sodium hydroxymethylglycinate . 0.5-2
Hydroxypropyl guar . 0.2-1.2
Benzophenone-4 . 0.05-1
Gafquat 755N . 0.05-1
Disodium EDTA dhydrate . 0.05-1
Taurina . 0.025-0.1
Calcium D-pantothenate . 0.01-0.05
Rutin . 0.005-0.02
Zeaxantine . 0.005-0.02
Ajuga Reptans dry extract . 0.005-0.02
N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethyIenediamine trimaleate . 0.0015-0.006
Biotin . 0.0001-0.0004
PARTE SPERIMENTALE E GRAFICI ALLEGATI
Sono stati condotti i seguenti test dell'attività di N<1>-metilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-metil-1 ,4-butandiammina, composto di formula (II) secondo l’invenzione, in confronto a spermidina come riferimento.
In Figg. 1 e 2 il relativo test à ̈ esteso anche a N<1>-cicloesilspermidina, composto di formula (ili) secondo l'invenzione.
Sono al riguardo allegati alla presente descrizione i disegni secondo le seguenti figure.
Le figure 1 e 2 mostrano un grafico relativo ai risultati di un test MTT Assay.
La figura 3 mostra un grafico relativo ai risultati di un test antiossidante.
La figura 4 mostra un grafico relativo ai risultati di un test di allungamento del capello.
Le figure 5 e 6 mostrano un grafico relativo ai risultati delle fasi anagen e catagen nel test di Fig. 4.
È stata inoltre studiata la stabilità e la reattività dei composti di formula (I) dopo esposizione di una loro soluzione all'aria ambiente.
1. MTT Assay
Introduzione
MTT Assay à ̈ un test utilizzato per l’analisi della vitalità cellulare {Mosmann 1983). Si tratta di un test colorimetrico basato suH’utilizzo del sale di tetrazolio MTT, che misura la vitalità cellulare che può essere quindi quantificata mediante un lettore spettrofotometrico per micropiastre. MTT (bromuro di 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio, un tetrazolo), composto giallo, viene ridotto a formazano, una sostanza viola, nei mitocondri cellulari. L'assorbanza di questa soluzione colorata può essere quantificata misurandola ad una data lunghezza d'onda (solitamente tra 500 e 600 nm) tramite uno spettrofotometro. L’assorbanza massima dipenderà dal solvente utilizzato. Questa riduzione avviene solo quando gli enzimi reduttasi mitocondriali sono attivi; di conseguenza, la conversione a formazano può essere rapportata direttamente al numero di cellule vitali. Quando la quantità di formazano prodotto da cellule trattate con una sostanza viene comparato con la quantità prodotta da cellule di controllo non trattate, à ̈ possibile dedurre l’efficacia della sostanza testata nel causare morte cellulare, attraverso la realizzazione di una curva dose-risposta. Le soluzioni di MTT solubilizzate in terreno per colture cellulari o PBS, senza rosso fenolo, hanno un colore giallognolo. Nelle cellule vitali, le deidrogenasi mitocondriali tagliano l'anello tetrazolico, producendo cristalli violacei di formazano, insolubili in soluzioni acquose. I cristalli possono essere disciolti in isopropanolo acidificato o DMSO. La soluzione violacea risultante viene analizzata spettrofotometricamente. Un aumento del numero di cellule risulterà in un incremento di formazano ottenuto e in un aumento dell'assorbanza. L'uso del test con MTT ha delle limitazioni, influenzate da: 1) lo stato fisiologico delle cellule e 2) variazioni dell’attività delle deidrogenasi mitocondriali in diversi tipi cellulari. Nonostante questo, MTT Assay per la determinazione cellulare à ̈ utile nel misurare la crescita cellulare in risposta a mitogeni, stimoli antigenici, fattori di crescita e altri reagenti che promuovano la crescita cellulare, studi di citotossicità , e nella creazione di curve di crescita cellulare.
MTT Assay per la determinazione cellulare à ̈ particolarmente utile quando le colture vengono preparate in piastre multiwell. Per migliori risultati, il numero di cellule dovrebbe essere determinato durante la fase di crescita esponenziale. MATERIALI
Modello biologico
Una linea cellulare di cheratinociti umani NCTC2544 (Perry V.P. et AL, 1957) à ̈ stata ottenuta dall’Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova, Italia.
ICLC CATALOG CODE HL97002
DEPOSITOR Prof. M. Ferro, DIMES, General Pathology,
University of Genoa, Italy
BIBLIOGRAFI • Arch Dermatol Res 1976; 256 (3): 255-260-REFERENCES PMID: 990102
• Arch Dermatol Res 1976; 261 (1 ): 27-31
Parametri di coltura
La linea cellulare à ̈ stata fatta crescere in terreno EMEM (EBSS) con aggiunta di 10% FBS, 2mM L-Glutammina, 1% soluzione NEAA 1X e 1% di miscela di penicillina (10.000 U/mL) / streptomicina (10.000 pg/mL) e mantenuta a 37°C, 5% C02in fiasche da coltura di 25 cm<2>. Ogni due giorni, le colture a confluenza sono state splittate 1:3 — 1:6 , dopo lavaggi con PBS 1X (senza Ca<2+>e Mg<2+>), usando Tripsina/EDTA e seminate a 2-5*10<4>cell/cm<2>, 37°C, 5% CO2.
Medium per il congelamento: terreno di coltura con aggiunta di 20% FBS, 2mM L glutamina, mix 1% penicillin /streptomycin e 10% DMSO.
Quantificazione cellulare: Trypan Blue Assay.
Reagenti e Strumentazione
REAGENTI SUPPLIER EMEM (EBSS) senza L-glutammina Lonza (BE12-125F)
NEAA soluzione (100X) liquida Lonza (BE13-114E) FBS ES qualificato Lonza (DE14-850F) PEN STREP MIX
Lonza (DE17-602F) (Penicillina 10.000 Ul/ml, Streptomicina 10.000 Ul/ml)
L- glutammina 200mM Lonza (BE17-605E) DMSO Lonza (D2438)
PBS 1X senza Ca<2+>0 Mg<2+>Lonza (BE17-516F)
MISCELA DI TRIPSINA-VERSENE (EDTA) (1X) Lonza (BE17-161 E) Trypan Blue Sigma (T8154-20ML) STRUMENTAZIONI SUPPLIER
Microscopio Invertito a Contrasto di Fase (Mod: DM IL) Leica
Cappa a flusso laminare (Mod: Gemini) Steri! Manifacturing Lampada UV con equipaggiamento anti-riflesso Division
Incubatore C02HeraCell ( Mod:150 ADV) Thermo Scientific
Bagnetto dal 5 L digitale per acqua da 5°C a 100°C
Stuart
(Mod: Swbdl, BS-SWB2D)
Freezer orizzontale -85°C ULTI 30, 120 L
Elcold
(Mod: Labfrost, MME-TE21140)
Camera di Burker per conta cellulare con morsetti (DI-DA-Carlo Erba 443/3)
Bilancia (Mod. AM100) Mettler
METODI
Giorno 1: Semina delle cellule
Quando le cellule dì cheratinociti umani NCTC 2544 hanno raggiunto approssimativamente una confluenza del 80%, sono state staccate e raccolte con Tripsina/EDTA, seminate ad una densità di 5x10<4>cell/mL in piastre da 96 pozzetti e poi incubate a 37°C, 5% CO2 (24h).
Giorno 2-3: esposizione reagenti 24-48 h
Quando le cellule hanno raggiunto approssimativamente una confluenza del 80%, sono state esposte a concentrazioni crescenti dei composti attivi N-metilspermidina sale tricloridrato e N-cicloesilspermidina sale tricloridrato secondo l’Invenzione, e di spermidina sale tricloridrato come riferimento di confronto. Ogni composto à ̈ stato testato in duplicato. Le seguenti concentrazioni di N-metilspermidina, N-cicloesilspermidina e spermidina sono state saggiate: 1 nM, 500 πΜ, 1 Î1⁄4Îœ, 500 Î1⁄4Îœ (concentrazione finale nel mezzo di coltura). SDS à ̈ usato come standard interno.
Dopo aver preparato le diluizioni desiderate di ogni composto, il terreno di coltura à ̈ stato rimosso dalla piastra e nei pozzetti sono stati seminati 100Î1⁄4L di ogni concentrazione. In ogni piastra sono stati inclusi controlli contenenti solo terreno di coltura.
Le cellule sono state incubate a 37°C, 5% CO2, per diversi tempi di trattamento (24-48 h).
Giorno 4: MTT Assav
Al termine del trattamento con i composti d'interesse (24-48h) in piastra da 96 pozzetti, il medium à ̈ stato rimosso e sostituito da 100Î1⁄4L/pozzetto di soluzione di MTT, e le piastre sono state incubate per 3h a 37°C, 5% CO2. Il sale di MTT à ̈ stato disciolto in PBS (5 mg/mL) e aggiunto alle cellule in una diluizione 1:10 in terreno EMEM senza rosso fenolo, arricchito con 10% FCS, 2mM glutammina, 1% NEAA solution 100X (liquida) e 1 % di mix antibiotico.
La piastra à ̈ stata coperta con carta d’alluminio. Successivamente, il medium à ̈ stato rimosso con cautela. 100Î1⁄4L di DMSO sono stati aggiunti in ogni pozzetto, per dissolvere il prodotto violaceo di formazano. Le piastre sono state ricoperte con foglio d'alluminio e agitate per 15 min a temperatura ambiente.
L’assorbanza delle soluzioni ottenute à ̈ stata letta a 570 nm con un filtro di riferimento a 630 nm, in un lettore per micropiastre Biotek ELX808, usando un protocollo predefinito e dopo aver definito correttamente il layout della piastra. Raccolta Dati e Analisi Statistica
I dati della densità ottica sono registrati direttamente dal software del lettore per micropiastre Biotek ELX808.. Il software attua automaticamente alcune trasformazioni:
- Trasformazione 1: calcolo del Delta OD 570-630 nm (dopo una sottrazione automatica del bianco)
- Trasformazione 2: calcolo della % di Vitalità (rrspetto al controllo)
I dati ottenuti sono stati poi esportati in Excel ed elaborati statisticamente e graficamente, in modo da determinare le concentrazioni non citotossiche alle quali i composti possono essere testati.
Reagenti e Strumentazione usati
REAGENTI SUPPLIER EMEM (EBSS) senza L-glutammina Lonza (BE12-125F) NEAA solution (100X) liquida Lonza (BE13-114E) FBS ES qualified Lonza (DE14-850F) PEN STREP MIX Lonza (DE17-602F) (Penicillina 10.000 Ul/ml, Streptomicina 10.000 Ul/ml)
L- glutammina 200mM Lonza (BE17-605E) DMSO Lonza (D2438) PBS 1X senza Ca<2+>o Mg<2+>Lonza (BE17-516F) TRIPSINA-VERSENE (EDTA) Mixture (1X) Lonza (BE17-161 E) Trypan Blue Sigma (T8154-20ML) MEM Eagle EBSS (2X), SENZA L-GIn, rosso fenolo Lonza (BE12-668-E) MTT Sigma (M2128 1G)
STRUMENTAZIONI SUPPLIER
Microscopio Invertito a Contrasto di Fase (Mod: DMiL) Leica
Cappa a flusso laminare (Mod: Gemini) Steril Manifacturing Division
+ Lampada UV con equipaggiamento anti-riflesso
Incubatore C02HeraCell ( Mod: 150 ADV) Thermo Scientific Bagnetto dal 5 L digitale per acqua da 5°C a 100°C Stuart
(Mod: Swbdl , BS-SWB2D)
Freezer orizzontale -85°C ULTI 30, 120 L Elcold
(Mod: Labfrost, MME-TE21140)
Camera di Burker per conta cellulare con morsetti (DI-DA- Cario Erba 443/3)
Bilancia (Mod. AM100) Mettler
Lettore per micropiastre (Mod: ELX808) Gen5 Software BioTek
Risultati
Le figure 1 e 2 riassumono in grafico i risultati ottenuti, rispettivamente, a 24 ore (figura 1 ) e 48 ore (figura 2).
La vitalità cellulare à ̈ espressa percentualmente nei confronti del controllo, ossia della popolazione cellulare fatta crescere in condizioni standard senza aggiunta di spermidina, N-metilspermidina o N-cicloesilspermidina. La spermidina alle concentrazioni testate (1 nM, 500 nM, 1 Î1⁄4Îœ, 500 Î1⁄4Îœ) non presenta effetti citotossici dopo 24 o 48 ore di esposizione della linea cellulare di cheratinociti umani (NCTC2544). In modo comparabile, la vitalità cellulare dopo trattamento per 24 o 48 con N-metilspermidina e N-cicloesilspermidina (alle stesse concentrazioni di spermidina) non risulta sostanzialmente diminuita, evidenza di non citotossicità del composto. I risultati ottenuti per N-metilspermidina e N-cicloesilspermidina non risultano statisticamente differenti rispetto a quelli ottenuti per spermidina.
In generale si può pertanto concludere che MTT assay non evidenzia citotossicità per i composti dell'invenzione.
2. TEST ANTIOSSIDANTE - Produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) La produzione di ROS (reactive oxygen species) à ̈ stata monitorata spettrofluorometricamente utilizzando 2',7’-diclorofluoresceina diacetato (DCFH-DA) come descritto da Tobi et al. (Tobi SE, Paul N, T McMillan J. J Photochem Photobiol, B 2000: 57: 102-112).
Le dette cellule NCTC2544 (~ 80% di confluenza) sono state staccate con tripsina/EDTA e seminate ad una densità di 5 x 10<4>cellule per pozzetto, in piastre da 96 pozzetti. Successivamente, le cellule sono state trattate con la N-metilspermidina secondo l’invenzione e spermidina. Le seguenti concentrazioni di N-metilspermidina e spermidina state saggiate: 1 nM, 500 nM, 1 Î1⁄4Îœ, 500 Î1⁄4Îœ, 1 mM (concentrazione finale nel mezzo di coltura).
a-tocoferolo (250 Î1⁄4g / mi) Ã ̈ stato utilizzato come confronto. Le piastre sono state incubate a 37 °C, in 5% C02, per 1,5 h. Le cellule coltivate su terreno basale con 10% FBS sono stati utilizzati come controllo.
Il grafico di Fig. 3 riassume i risultati ottenuti. I risultati ottenuti attraverso la determinazione della concentrazione intracellulare delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) hanno confermato un'attività antiossidante della spermidina come riportato in letteratura. Rispetto alle cellule di controllo trattate con H202, le cellule trattate con 250 Î1⁄4g/ml di α-tocoferolo, spermidina e N-metilspermidina mostrano una diminuzione della concentrazione di ROS prodotti. Confrontando l'attività antiossidante di spermidina con quella di N-metilspermidina non à ̈ stata evidenziata una differenza significativa.
3. TEST DI ALLUNGAMENTO DEL FUSTO DEL CAPELLO (ELONGATION TEST)
L'attività di N-metilspermidina à ̈ stata testata in un modello ex-vivo che consente di misurare l'effetto sull’allungamento del fusto del capello.
Materiali e Metodi
L'organocoltura dei follicoli piliferi (HF) in fase Anagen VI ha previsto la microdissezione di HF dalla cute del cuoio capelluto umano (zona temporofrontale) dopo consenso informato dei soggetti sottoposti ad intervento chirurgico (lifting), secondo le linee guida di Helsinki e previa approvazione del Comitato Etico di ricerca dell'Università di Lubecca. In questo modello la fase di crescita (anagen) di HF continua per diversi giorni per produrre un fusto pigmentato a velocità simile alla fase anagen in vivo, mostrando, inoltre, un’attività ciclica di crescita in vitro entrando spontaneamente nella fase di regressione del ciclo dei capelli (catagen).
Per gli studi immunoistochimici, i follicoli isolati sono stati coltivati per 6 giorni consecutivi.
Spemnidina, N-metil-spermidina ed il veicolo (acqua distillata) sono stati somministrati una volta per ogni cambio di terreno di coltura (ogni 48 ore), in concentrazione 0.5 Î1⁄4Îœ.
Le sezioni congelate stati conservate a -80 ° C fino all'uso.
Misura della crescita dei capelli
Le misurazioni della lunghezza del fusto in seguito al trattamento con veicolo, spermidina e N-metil-spermidina sono stati eseguiti al giorno 0, 1 , 4 e 6, usando un microscopio Zeiss invertito binoculare con un oculare contenente un reticolo (Cari Zeiss, Oberkochen, Germania).
Risultati
I risultati dell'allungamento del fusto sono rappresentati nel grafico di figura 4, che mostra i risultati al giorno 6. Sia spermidina, sia N-metilspermidina secondo l’invenzione migliorano l'allungamento del fusto del capello in modo significativo rispetto al veicolo. La differenza osservata tra spermidina e N-metilspermidina non à ̈ statisticamente significativa, per cui l'effetto di allungamento à ̈ da ritenersi nei due casi a confronto sovrapponibile.
4. RISULTATI RELATIVI ALLE FASI ANAGEN E CATAGEN
Dallo stesso modello ex vivo dei follicoli piliferi (HF) descritto per il precedente test di allungamento del fusto del capello si sono ottenuti anche i seguenti risultati relativi alle fasi anagen e catagen, riassunti nei grafici delle figure 5 e 6.
Nel grafico di Fig. 5 sono riportate le percentuali dei follicoli trattati con N-metilspermidina nelle diverse fasi del ciclo di crescita.
Da esso si trae che dopo 6 giorni di trattamento N-metilspermidina induce un incremento significativo della percentuale di follicoli in fase anagen e un decremento di quelli in catagen. In presenza di N-metilspermidina solo il 30% (circa) di follicoli entrano spontaneamente in catagen, mentre in presenza del veicolo i follicoli che entrano in catagen sono superiori al 60%.
Nel grafico di Fig. 6 sono riportati i corrispondenti valori percentuali relativi al controllo delle fasi del follicolo ottenuti per spermidina (0.5 Î1⁄4Îœ) e N-metilspermidina (0.5 Î1⁄4Îœ).
Il confronto tra i due composti mette sorprendentemente in evidenza un maggiore effetto di prolungamento della fase anagen nel caso di N-metilspermidina rispetto a spermidina. Conseguentemente ì capelli che entrano in fase catagen (suddivisa negli stadi: iniziale, intermedio, finale) risultano significativamente inferiori dopo trattamento con N-metilspermidina rispetto a spermidina.
5. RISULTATI RELATIVI ALLA REATTIVITÀ
È stato studiato il comportamento in seguito ad esposizione al’aria di 1,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)-N<1>-Metil (II) e di 1,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)-N<1>-cicloesil (Ili) in confronto al corrispondente derivato non sostituito, in cui il gruppo amminico N<1>terziario mancando del sostituente R diviene un gruppo amminico secondario, cioà ̈ 1 ,4-butandiammina,N-(3-amminopropil). Poiché uno dei comuni prodotti di ossidazione del gruppo amminico secondario à ̈ costituito dagli N-nitroso derivati che si formano per reazione con gli ossidi di azoto presenti neH'aria, quale parametro di reattività sono stati determinati i derivati nitrosati che si sono formati (asciando una soluzione dei composti in esame a contatto con l’aria ambiente.
Materiali e metodi
Si à ̈ utilizzata una strumentazione costituita da uno stadio in cui vengono effettuate sìa l'analisi degli ioni nitrito sia l'analisi delle N-nitrosammine, quest’uitima in condizioni denitrosanti drastiche. L'ossido d'azoto sviluppato corrispondente alla quantità di ioni nitrito e quello sviluppato corrispondente alla quantità di gruppi nitroso sono stati valutati da un detector chemiluminometrico. L’analisi del contenuto di ioni NO<2">à ̈ stata effettuata utilizzando la miscela riducente acido acetico/potassio ioduro (5 ml/1 mi di sol. H20 5%) alla temperatura di 0-4°C. L'analisi dei nitroso gruppi à ̈ stata effettuata tramite la miscela denitrosante acido acetico/acido bromidrico (5 ml/1 mi) alla temperatura di 70°C.
I reattivi sono commercialmente disponibili ad es da Sigma-Aldrich. Sono stati utilizzati gas (He2e NO) di elevata purezza.
Il metodo per la determinazione dell’ossidazione all'aria del composto à ̈ il seguente.
a) una soluzione 2 mM di sostanza in esame in acqua purificata viene seminata in doppio, in quantità pari a 500 pi in idonei pozzetti di piastre a sei pozzetti in materiale plastico inerte (poi isti rene);
b) la soluzione in ciascun pozzetto viene diluita con 500 Î1⁄4l di una miscela di acqua purificata ed etanolo (85/15) priva di contaminazioni. Ciò favorisce la dispersione del film liquido sulla superficie del pozzetto;
c) la piastra così preparata viene esposta all 'aria ambiente per 72 h
d) alla scadenza del tempo di esposizione il residuo all'interno del pozzetto viene ripreso con 1 mi di acqua purificata e quindi utilizzato per l'analisi chemiluminometrica.
Risultati
nitrosoderivati dopo Composto
esposizione di 72 h
1,4-butandiammina,N-(3-amminopropil) 2.3 ppm
1,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)-N<1>-metil assenti
1,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)-N<1>-cic!oesil assenti
6. CONCLUSIONI
In termini di mancanza dì citotossicità , attività antiossidante verso i ROS ed allungamento del fusto, la sperimentazione sopra riportata dimostra che un composto dell'invenzione fornisce risultati non sostanzialmente diversi da quelli ottenibili con spermidina.
Inoltre, sorprendentemente, N-metilspermidina risulta avere un’attività superiore rispetto a spermidina nel prolungamento della fase anagen del capello.
Sebbene sia lo stimolo dell’allungamento del fusto sia il prolungamento dell’anagen contribuiscano entrambi ad una crescita fisiologica del capello, dal punto di vista clinico il risultato relativo al prolungamento della fase anagen può ritenersi più significativo e rilevante rispetto all’azione di allungamento del fusto del capello poiché una fase anagen protratta esercita un effetto positivo diretto sulla riduzione della perdita di capelli, scopo principale dell'invenzione.
Un’attività di prolungamento della fase anagen, e relativa inibizione della fase catagen, come sopra evidenziate per N-metilspermidina à ̈ utile nel combattere molte forme diverse di caduta di capelli, o alopecia, caratterizzate da un eccessivo effluvio dovuto ad una riduzione non fisiologica della fase anagen, ad esempio per effetto di androgeni, infiammazione perifollicolare, mancanza di ferro ed estrogeni, o somministrazione di farmaci che provocano un effluvium non fisiologico quale effetto collaterale.
Dal complesso della descrizione sopra riportata, risulta pertanto che i composti di formula generale (I) sono sia attivi secondo gli scopi della presente invenzione, sia stabili così da consentire una efficace applicazione per uso topico sullo scalpo senza che per effetto di ossidazione si possano trasformare in una diversa sostanza non più attiva.
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI 1) Uso di composti di formula (I) R-N<1>-spermidina, ovvero 1,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)- N<1>-R, (I) H2N - (CH2)3-N<1>(R) — (CH2)4- NH2 in cui R à ̈ un sostituente legato alla funzione amminica secondaria della spermidina, scelto tra: - gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutiie, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; - gruppi arilici o arilalchilici quali fenile, naftile, benzile, tolile, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, ed in cui detti gruppi arilalchilici comprendono gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometiie, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; - gruppi cicloalchilici saturi o insaturi costituiti da 3 fino a 8 atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti con gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometiie, trifluoroetile, propile, isopropile, bufile, isobutiie, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; o un loro sale farmaceuticamente accettabile, per contrastare la caduta dei capelli.
- 2) Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto di formula (I) Ã ̈ applicato allo scalpo per via topica.
- 3) Uso secondo la rivendicazione 1 , in cui detto composto di formula (I) à ̈ N<1>-metilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-metil-1 ,4-butandiammina di formula: (N) H2N - (CH2)3- N<1>(CH3) - (CH2)4- NH2 4) Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto di formula (I) à ̈ N<1>-cicloesilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-cicloesil-1,4-butandiammina dì formula: (III) H2N - (CH2)3- N<1>(C6HH) - (CH2)4- NH2 5) Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto di formula (I) à ̈ sottoforma di sale tricloridrato. 6) Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto di formula (I) à ̈ sottoforma di sale con acido maleico 7) Composizione farmaceutica o cosmetica per contrastare la caduta dei capelli in cui un composto di formula (I) R- N<1>-spermidina, ovvero 1,4-butandiammina,N-{3-amminopropil)- N<1>-R, (I) H2N - (CH2)3- N<1>(R) - (CH2)4- NH2 in cui R à ̈ un sostituente legato alla funzione amminica secondaria della spermidina, scelto tra: - gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; - gruppi arilici o quali fenile, naftile, benzile, tolile, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, ed in cui detti gruppi annichilici comprendono gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; - gruppi cicloalchilici saturi o insaturi costituiti da 3 fino a 8 atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti con gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; o un suo sale farmaceuticamente accettabile, à ̈ formulato con eccipienti adatti alla somministrazione per via topica sullo scalpo. 8) Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui detto composto di formula (I) à ̈ N<1>-metilspermidina, ovvero N-(3-ammìnopropil)-N<1>-metil-1,4-butandiammina di formula: (II) H2N - (CH2)3- N<1>(CH3) - (CH2)4- NH2 9) Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui detto composto di formula (I) in cui detto composto di formula (I) à ̈ N<1>-cicloesilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-cicloesil-1 ,4-butandiammina di formula: (Ili) H2N - (CH2)3-N<1>(C6HH) - (CH2)4- NH2 10) Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui detto composto di formula (I) à ̈ presente in quantità compresa tra 0,001 e 0,30 parti percentuali in peso.
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