ITMI20130554A1 - Composizione farmaceutica o cosmetica atta a preservare le cellule staminali epiteliali - Google Patents
Composizione farmaceutica o cosmetica atta a preservare le cellule staminali epitelialiInfo
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Description
"Composizione farmaceutica o cosmetica atta a preservare le cellule staminali epitelialiâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica o cosmetica per preservare le cellule staminali epiteliali nei mammiferi, in particolare neN’uomo. L’epidermide si rinnova costantemente per preservare la propria omeostasi e le funzioni tissutali. Tale processo di rinnovamento produce una proliferazione di cellule staminali epiteliali. Durante i processi fisiologici dell'invecchiamento, venendo progressivamente meno una regolare omeostasi cutanea, si verifica un naturale rallentamento di alcuni processi tissutali fondamentali come la rigenerazione dell’epidermide e la sua capacità di cicatrizzazione e guarigione delle ferite. Per il mantenimento della funzionalità cutanea, le cellule staminali possono svolgere un ruolo fondamentale nella prevenzione di un invecchiamento prematuro. Tuttavia durante il processo d’invecchiamento le stesse cellule staminali sono soggette a cambiamenti dipendenti dall’età e ad una progressiva perdita della loro funzionalità .
La cute e i follicoli piliferi hanno una struttura organizzata da meccanismi molecolari che regolano il rinnovamento, la proliferazione e la migrazione delle cellule staminali. Ciascun follicolo pilifero à ̈ costituito da una porzione permanente che comprende le ghiandole sebacee e la sottostante regione o zona di rigonfiamento (bulge area) in cui ha sede il bulbo, ed una porzione sottoposta a cicli di rinnovamento quali anagen (fase di crescita attiva), catagen (fase di rimodellamento) ed infine telogen (fase quiescente). Due elementi importanti che controllano il ritmo ciclico del follicolo pilifero sono le cellule staminali epiteliali follicolari, situate nella zona di rigonfiamento del follicolo pilifero, e le cellule mesenchimali specializzate che costituiscono la papilla follicolare.
Le cellule staminali epiteliali sono multipotenti: esse producono cellule figlie che migrano verso l’interno per trasformarsi in progenitrici della matrice pilifera, dando origine al fusto pilifero, oppure migrano verso l’esterno per trasformarsi in progenitrici di cellule epidermiche durante la cicatrizzazione di ferite.
Esistono diverse ragioni per le quali la crescita pilifera può rallentare o terminare. La produzione delle fibre pilifere può terminare, ad esempio, perché le cellule della matrice hanno esaurito le loro capacità di proliferare: ciò fa presumere che la capacità proliferativa delle cellule della matrice sia definitivamente determinata all’inizio di un nuovo ciclo pilifero e che nuove cellule della matrice possano non essere generate per l’intera fase di crescita.
Le cellule staminali possono generare continuamente nuove cellule della matrice. La produzione di fibre pilifere può terminare quando le cellule staminali sono istruite per arrestare la generazione di una nuova progenie.
Alcuni tipi di alopecia, classificati come alopecia cicatriziale o da graffio, quali lichen planopilaris, alopecia fibrotica frontale, lupus eritematoso cutaneo cronico, keratosis follicularis, spinulosa decalvans o folliculitis decalvans, sono disturbi che provocano la distruzione delle cellule staminali del follicolo pilifero nella regione di rigonfiamento e una perdita permanente del capello.
Pertanto prevenire la distruzione delle cellule staminali del follicolo pilifero può permettere la ricrescita dei peli (capelli) nei pazienti affetti da disturbi associati alla distruzione delle cellule staminali. La preservazione delle cellule staminali epiteliali provoca la protezione delle cellule progenitrici del follicolo pilifero e permette al follicolo pilifero di mantenere la capacità di rigenerarsi e di fare ricrescere i peli. Un principale scopo della presente invenzione à ̈ di provvedere un mezzo in grado di proteggere le cellule progenitrici del follicolo pilifero attraverso una preservazione delle cellule staminali epiteliali in modo che il follicolo pilifero sia conservato e risulti capace di rigenerazione, in primo luogo per il trattamento dell’alopecia cicatriziale.
Un ulteriore scopo della presente invenzione à ̈ di provvedere un mezzo in grado di proteggere le cellule staminali epiteliali atte a trasformarsi in progenitrici di cellule epidermiche, così da favorire i processi di rigenerazione epidermica.
In particolare, secondo tale scopo della presente invenzione ci si riferisce ad un effetto di stimolare ed accelerare la riparazione tissutale nella guarigione delle ferite, quali ad esempio tagli, ustioni, cicatrici, ferite da trauma sottocutaneo, ferite chirurgiche.
W02005013932 della stessa Richiedente descrive una composizione per uso farmaceutico, dietetico o cosmetico atta a rallentare l'invecchiamento della pelle e degli annessi cutanei comprendente come ingrediente attivo spermina, spermidina o loro sali. In particolare tale documento descrive studi clinici sperimentali in relazione agli effetti di tali poliammine sulla elasticità , l’idratazione e l’azione di rinnovamento cellulare della pelle. Non sono tuttavia ivi descritti o suggeriti effetti su cellule staminali o su cellule progenitrici da parte dei composti attivi spermina, spermidina o loro sali.
Bisogna anche osservare che nel caso di formulazioni per uso topico secondo W02005013932, la spermidina, così come altre poliammine, à ̈ soggetta ad ossidazione poiché durante l’applicazione topica sulla pelle, prima di essere assorbita dalla cute per svolgere la sua azione, rimane per un certo tempo ad esteso contatto con l’aria. Una possibile ossidazione della spermidina durante tale tempo precedente l’assorbimento porterebbe a prodotti di ossidazione non più attivi.
Secondo la presente invenzione, si à ̈ ora sorprendentemente trovato che à ̈ possibile produrre gli effetti tecnici secondo gli scopi sopra enunciati della presente invenzione, essenzialmente di una preservazione e protezione delle cellule staminali epiteliali e delle cellule progenitrici che ne discendono, utilizzando un composto di formula generale (I): R-N<1>-spermidina come di seguito definita, come tale o sottoforma di derivato farmaceuticamente accettabile quale un sale, applicando per via topica sulla cute una adatta composizione che lo contiene.
Oggetto dell’invenzione à ̈ l'uso di composti di formula (I) R-N<1>-spermidina, ovvero 1 ,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)- N<1>-R,
(I) H2N - (CH2)3- N<1>(R) - (CH2)4- NH2
in cui R Ã ̈ un sostituente legato alla funzione amminica secondaria della spermidina, scelto tra:
gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile , esile, etilene, vinile, propilene, butilene;
gruppi arilici o arilalchilici quali fenile, naftile, benzile, tolile, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, ed in cui detti gruppi arilalchilici comprendono gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; gruppi cicloalchilici saturi o insaturi costituiti da 3 fino a 8 atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti con gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; o un corrispondente sale farmaceuticamente accettabile,
tale uso essendo diretto alla preservazione e protezione delle cellule staminali epiteliali, e delle cellule progenitrici che da esse originano.
Le cellule staminali epiteliali in questione sono riferite ai mammiferi in generale, in particolare all'uomo.
Da tale effetto, l’invenzione propone un primo particolare uso attraverso un’applicazione topica dei composti di formula (l) sullo scalpo diretto a preservare e proteggere le cellule progenitrici del follicolo pilifero originate dalle cellule staminali epiteliali in modo che il follicolo pilifero sia conservato e risulti capace di rigenerazione, per il trattamento dei casi di alopecia cicatriziale.
Da tale effetto l’invenzione propone anche un ulteriore particolare uso attraverso un’applicazione topica dei composti di formula (l) sulla cute diretto a preservare e proteggere le cellule staminali epiteliali atte a trasformarsi in progenitrici di cellule epidermiche, così da favorire i processi di rigenerazione epidermica. In particolare, secondo tale aspetto della presente invenzione ci si riferisce ad un uso dei composti di formula (l) per stimolare ed accelerare la riparazione tissutale e la guarigione delle ferite e delle cicatrici dell'epidermide.
Inoltre i composti di formula generale (l) risultano sia attivi secondo gli scopi della presente invenzione, sia stabili all'aria così da consentire una efficace applicazione per uso topico sulla pelle senza che per effetto di ossidazione si possano trasformare in una diversa sostanza non più attiva.
Tali composti di formula generale (l), risultando dunque dotati di una attività di preservazione e protezione delle cellule staminali epiteliali e delle cellule progenitrici che ne discendono, possono essere efficacemente applicati per via topica sullo scalpo oppure sulla pelle, a seconda dell’uso desiderato, sottoforma di adatte composizioni farmaceutiche o cosmetiche per il conseguimento degli effetti sopra descritti.
Pertanto oggetto dell’invenzione à ̈ anche una composizione per uso farmaceutico o cosmetico per il trattamento dell’alopecia cicatriziale, contenente quale principio attivo almeno un composto di formula (l), come tale o sottoforma di derivato farmaceuticamente accettabile quale un sale, per somministrazione topica sullo scalpo.
Così pure, oggetto dell’invenzione à ̈ anche una composizione per uso farmaceutico o cosmetico per la cicatrizzazione di ferite, contenente quale principio attivo almeno un composto di formula (I), come tale o sottoforma di derivato farmaceuticamente accettabile quale un sale, per somministrazione topica sulla cute, o anche sullo scalpo se la ferita à ̈ ivi localizzata.
In una diversa forma di attuazione, oggetto dell’invenzione à ̈ anche una composizione comprendente almeno un composto di formula (l) insieme a cellule progenitrici del follicolo pilifero oppure deH’epidermide mantenute in coltura, che risultano in tal modo protette e preservate nella composizione stessa fino al momento del loro utilizzo. Tale forma di attuazione si rivolge in particolare al caso di, ad esempio, conservare l’integrità di tali cellule progenitrici quando usate in sperimentazione e test in corrispondenti studi clinici o farmacologici. In tale composizione può essere pertanto previsto anche un adatto terreno di coltura (growth medium).
Un’ulteriore forma di attuazione della composizione comprende almeno un composto di formula (l) insieme a cellule progenitrici del follicolo pilifero ottenute da un soggetto nel caso di autotrapianto dei capelli, cellule che vengono così preservate nel periodo di tempo che precede l’autotrapianto.
In generale, adatte forme della composizione per uso topico contenente quale principio attivo almeno un composto di formula (l) sono ad esempio una lozione, una crema, un siero, un balsamo, una maschera, un gel, formulati con adatti eccipienti per lo scalpo oppure per la pelle, rispettivamente.
Nel caso in cui il detto composto di formula (l) à ̈ sottoforma di derivato farmaceuticamente accettabile quale un sale, esso preferibilmente à ̈ un sale dell’acido maleico, quale trimaleato, oppure dell’acido cloridrico, quale tricloridato. Risulta adatto ogni altro sale di acido organico o inorganico farmaceuticamente accettabile per una formulazione per applicazione topica.
Un composto di formula (I) preferito secondo la presente invenzione à ̈ N<1>-metilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-metil-1 ,4-butandiammina (CAS Registry Number 51460-23-2), di formula:
(ll) H2N - (CH2)3- N<1>(CH3) - (CH2)4- NH2
usato in una composizione secondo l'invenzione come tale oppure come sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio trimaleato (3C4H404) oppure tricloroidrato (3HCI).
Un ulteriore composto di formula (I) preferito secondo la presente invenzione à ̈ N<1>-cicloesilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-cicloesil-1 ,4-butandiammina (CAS Registry Number 183070-28-2), di formula:
(lll) H2N - (CH2)3- N<1>(C6H1) - (CH2)4- NH2
usato in una composizione secondo l’invenzione come tale oppure come sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio trimaleato (3C4H404) oppure tricloroidrato (3HCI).
Un composto di formula (I), come tale o sottoforma di derivato farmaceuticamente accettabile quale un sale, à ̈ contenuto in una composizione dell'invenzione per uso topico secondo una quantità preferibilmente compresa nei seguenti intervalli in percentuale in peso, p/p (%): da 0,010 a 0,30; oppure p/v (%): da 0,0001 a 0,15.
Un composto di formula (l), come tale o sottoforma di derivato farmaceuticamente accettabile quale un sale, à ̈ contenuto in una composizione dell’invenzione per uso di conservazione di cellule staminali mantenute in coltura secondo una quantità preferibilmente compresa nei seguenti intervalli: da 0.001 a 1% p/p; da 1 a 3% p/p; da 0.5 a 1.5Î1⁄4Îœ.
Sono nel seguito descritti, a titolo non limitativo, alcuni esempi di composizioni secondo l'invenzione formulate per uso topico sullo scalpo oppure sulla pelle del corpo o del viso, oppure adatte alla conservazione di cellule staminali mantenute in coltura. Le quantità dei componenti, indicati con nomenclatura INCI, sono espresse in percentuale in peso p/p (%), oppure in peso per volume p/v (%), variabili entro gli intervalli ivi indicati.
Si precisa che il composto N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine ivi definito secondo nomenclatura INCI corrisponde a N<1>-metilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-metil-1,4-butandiammina di detta formula (II).
Esempio 1
LOZIONE TRATTAMENTO ALOPECIA ANDROGENETICA CON LECITINA DI SOIA
Componente (nome INCI) Quantità p/v (%) Lecithin (Glycine max L.) . 0,005-5,0 Alcohol denat . 10,0-20,0
N-Methyl-N-(3-aminopropyl) tetramethylenediamine trimaleate . 0,010-0,30 Biotin . 0,01-0,10 Calcium pantothenate . 0,1 -3,0
Rutin . 0,001-0,05 PEG-40 Hydrogenated Castor Oil . 0, 5-2,0 Octadecyl Di-t-butyl-4-hydroxyhydrocinnamate . 0,05
Parfum . 0,20 Zeaxanthin . 0,002-0,01 Helianthus annuus seed oil . 0,001-0,01 Lactic acid . qb a pH 5,0 Aqua . qb 100 mi Esempio 2
LOZIONE TRATTAMENTO ALOPECIA ANDROGENETICA
Componente (nome INCI) Quantità p/v (%) Alcohol denat . 10,0-20,0 Propylene glycol . 0,5-10% Penthylene glycol . 0,5-7%
N-Methyl-N-(3-aminopropyl) tetramethylenediamine trimaleate . 0,010-0,30 Aqua . qb 100 mi
Esempio 3
SIERO VISO
Componente (nome INCI) Quantità p/p (%) Citric acid . 0,001-0,30 Alcohol denat . 0,5, 0-9,0 Propylene glycol . 0, 5-7,0% Penthylene glycol . 0, 5-7,0% Sodium hydroxide . 0,001-0,30 Hydroxyethylcellulose . 0,01-0,80 Sorbic acid . 0,01-0,20 Sorbitol . 0,10-1,00 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine trimaleate . 0,010-0,30 Limnanthes alba seed oil . 0,20-5,00 Glycerin . 0,50-8,00 Propanediol . 0,50-8,00 Parfum . 0,10-0,70 Aqua . q. b. 100 g
Esempio 4
SIERO IDRATANTE
Componente (nome INCI) Quantità p/p (%) N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediamine trimaleate . 0,00010-0,15 Xanthan gum . 0,02-0,50 Sodium alginate . 0,01-0,50 Gellan gum . 0,10-0,80 Citric acid . 0,001-0,30 Sodium hydroxide . 0,001-0,30 Glycerin . 0,50-5,00 Trehalose . 0,01-0,20 Sorbitol . 0,50-5,00 Propanediol . 0,50-5,00 Penthylene glycol . 0,50-4,00 Potassium sorbate . 0,05-0,20 Sodium benzoate . 0,05-0,20 Parfum . 0,050-0,50 Peg 40-hydrogenated castor oil . 0,10-0,80 PEG-6-Caprylic/Capric Glycerides . 0,10-0,80 Aqua . q. b. 100 g
Esempio 5
CREMA VISO
Componente (nome INCI) Quantità p/p (%) Caprylic/capric triglyceride . 0,50-5,00 Butyrospermum parkii butter . 0,10-0,50 Oleyl erucate . 0,50-5,00 Sorbitan stearate . 0,20-3,00 Sucrose cocoate . 0,20-3,00 Cyclopentasiloxane . 0,10-3,00 Sodium hydroxymethylglycinate . 0,05-0,30 Limnanthes alba seed oil . 0,20-5,00 Paraffinum liquidum . 0,50-5,00 Polyglyceryl-3 Rice Branate . 0,50-4,00 Xanthan gum . 0,05-0,20 Disodium EDTA . 0.025-0.05 Xilitol . 0,50-1,50 Glycerin . 0,50-3,00 Sorbitol . 0,50-3,00 Trehalose . 0,50-3,00 Dimethicone . 0,20-6,00 Cetearyl alcool . 0,20-5,00 Phenoxyethanol . 0,30-0,90 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediaminem trimaleate...0,00010-0,15 Parfum . 0,10-0,30 Lactic acid . 0,001-0,30 Aqua . q. b. 100 g
Esempio 6
GEL DERMATOLOGICO
Componente (nome INCI) Quantità p/p (%) Carbomer . 0,10-2,00 N-Methyl-N-(3-aminopropyl)tetramethylenediaminem trimaleate ...0,00010-0,15 Sodium hydroxide . 0,01-0,90 Methylparaben . 0,05-0,20 Propylparaben . 0,05-0,20 Disodium EDTA . 0,01-0,15 Hydroxypropylmethylcellulose . 0,05-1,50 Propylen glycol . 2,00-15,00 Lactic acid . 0,010-0,90 Aqua . q. b. 100 g
Esempio 7
COMPOSIZIONE PER LA CONSERVAZIONE DI CELLULE STAMINALI DEL FOLLICOLO PILIFERO IN COLTURA
CnT-07 growth medium/Dulbecco’s modified eagle medium 1:1 . 88-96.5% Fetal bovine serum . 2.5-10% Antibiotic-antimycotic . 1% N-Methyl-N-(3-aminopropyl) tetramethylenediamine trimaleate . 0.001 -1 %
Esempio 8
COMPOSIZIONE PER LA CONSERVAZIONE DI CELLULE STAMINALI DEL FOLLICOLO PILIFERO IN COLTURA
CnT-07 growth medium . . 86-95.5% Fetal bovine serum . 2.5-10% Antibiotic-antimycotic . 1 %
N-Methyl-N-(3-aminopropyl) tetramethylenediamine trimaleate . 1-3%
Esempio 9
COMPOSIZIONE PER LA CONSERVAZIONE DI CELLULE STAMINALI EPITELIALI DMEM and Ham’s F12 (4:1) . 500ml adenine . 180 mM fetal bovine serum . 10% penicillin . 100U/ml streptomycin . 100 mg/ml hydrocortisone . 1.1 mM transferrin . 649 nM; triiodo-l-thyronine . 2 nM insulin . 862 nM EGF . 1.6 nM N-Methyl-N-(3-aminopropyl) tetramethylenediamine trihydrochloride... 0.5-1.5Î1⁄4Îœ
PARTE SPERIMENTALE
Saggio di immunoistochimica quantitativa
Lo scopo dello studio à ̈ di determinare gli effetti di N<1>-metilspermidina, un composto di formula (I) della presente invenzione, sul marcatore cheratina K15 (cytokeratin 15, CK15) delle cellule staminali del follicolo pilifero (human epithelial hair follicle stem cells, heHFSCs). Quale riferimento di letteratura sul punto, si può citare Kloepper JE et al. (2008), Immunophenotyping of thà ̈ human bulge region: thà ̈ quest to define useful in situ markers for human epithelial hair follicle stem cells and their niche. Exp Dermatol 17: 592-609.
Quale confronto si à ̈ utilizzata spermidina.
Materiali e metodi
- Campioni di tessuto:
Campioni di cute di cuoio capelluto sono stati prelevati da due donne sottoposte a procedura di lifting chirurgico, dopo ottenimento del consenso informato. Gli esperimenti sono stati eseguiti secondo le linee guida di Helsinki, con l'approvazione del Comitato Etico. Dettagli sui campioni sono descritti nella seguente tabella 1.
Tabella 1
Età (anni) Regione del cuoio capelluto
Paziente 1 (femmina)
25 cuoio capelluto frontotemporale
Paziente 2 (femmina)
60 cuoio capelluto frontotemporale
- Microdissezione del follicolo dei capelli e organo coltura:
Dai detti prelievi, follicoli (HF) normalmente pigmentati in fase anagen VI (i follicoli grigio / bianco sono stati esclusi dallo studio) sono stati microdissezionati dalla cute del cuoio capelluto e coltivati secondo il modello proposto da Philpott MP, Sanders D, Westgate GE, Kealey T (1994), Human hair growth in vitro: a model for thà ̈ study of hair follicle biology. J Dermatol Sci 7: SuppIS 55-72.
Quale confronto, si à ̈ condotto anche un corrispondente test su spermidina.
N<1>-metilspermidina secondo l’invenzione, oppure spermidina o il veicolo, sono stati cambiati ogni 48h con il terreno di coltura. Una sintesi della procedura dello studio à ̈ presentata nella seguente tabella 2, in cui 'attivo' à ̈ N<1>-metilspermidina, il composto di formula (II) della presente invenzione, impiegato nel test alle concentrazioni di 0.5 e 1.5 Î1⁄4Îœ, mentre per il confronto à ̈ stata utilizzata spermidina alla concentrazione 0.5Î1⁄4Îœ.
Tabella 2
Giorno 0 Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 Giorno 5 Giorno 6
Cambio del Cambio del Cambio del medium medium medium
Microdissez colturale da colturale da colturale da Valutazioni ione solo o con solo o con solo o con
aggiunta aggiunta aggiunta dell’attivo dell'attivo dell’attivo
- Immunoistochimica quantitativa per K15:
Per valutare l’espressione della cheratina K15 à ̈ stato utilizzato il metodo di amplificazione del segnale della tiramide come descritto nel sopra citato articolo di Kloepper et al. (2008).
Le criosezioni fisse in acetone sono state lavate tre volte per 5 minuti utilizzando tampone (0,1 mol / L Tris-HCI, pH 7,5, contenente 0,15 mol / l NaCI e 0,05% Tween 20) TNT (Tris-HCI NaCI Tween). In seguito la perossidasi à ̈ stata bloccata mediante lavaggio con 3% H202in tampone fosfato salino (PBS) per 15 min.
La preincubazione à ̈ stata effettuata con avidina e biotina per 15 minuti e 5% siero di capra normale in TNT per 30 minuti con i lavaggi intermedi.
L’anticorpo di topo anti-umano K15 (clone LHK15, Chemicon, Billerica, USA) à ̈ stato diluito in TNT e incubato per una notte a 4 °C. A tale incubazione à ̈ seguita una seconda incubazione con un anticorpo secondario biotinilato di capra antitopo (1 :200 in TNT) per 45 minuti a RT.
In seguito à ̈ stata aggiunta streptavidina perossidasi (TSA kit, Perkin-Elmer, Boston, MA, USA) (1:100 in TNT) per 30 minuti a temperatura ambiente. La reazione à ̈ stata amplificata con il reagente di amplificazione FITC-tiramide a temperatura ambiente per 5 min (1:50 in diluente fornito con il kit). L'intensità della immunoistochimica à ̈ stato quantificata mediante ImageJ software (National Institutes of Health). L’intensità della colorazione delle regioni di riferimento definite del follicolo à ̈ stata misurata e confrontata tra gruppi controllo e gruppi trattati con N<1>-metilspermidina alle concentrazioni di 0.5 e 1.5 Î1⁄4Îœ, oppure spermidina 0.5 Î1⁄4Îœ .
- analisi statistica
L'analisi statistica à ̈ stata effettuata utilizzando un t-test di Student a due code per campioni non appaiati. Per il raggruppamento dei due esperimenti, ciascun gruppo di trattamento à ̈ stato confrontato con il gruppo di controllo (valore medio), ed à ̈ stata calcolata la variazione relativa di espressione.
Risultati
- Effetti di N<1>-metilspermidina sul marcatore cheratina K15:
I risultati, espressi come normalizzazione verso il controllo, sono riportati nei due grafici delle figure dei disegni allegati.
La Fig. 1 mostra l’intensità relativa della immunoistochimica per i campioni trattati con N<1>-metilspermidina alle concentrazioni di 0.5 e 1.5 Î1⁄4Îœ rispetto al veicolo.
La Fig. 2 mostra l'intensità relativa della immunoistochimica per il campione trattato con N<1>-metilspermidina alla concentrazione di 0.5 Î1⁄4Îœ rispetto al veicolo ed in confronto ad un campione trattato con pari concentrazione 0.5 Î1⁄4Îœ di spermidina, quale riferimento.
Da Fig. 1 risulta che N<1>-metilspermidina stimola fortemente l'immunoreattività della cheratina K15 ad entrambe le concentrazioni testate, l’intensità relativa risultando pari a 1,739 a concentrazione 0.5 pM, e 1,806 a concentrazione 1.5 pM (intensità relativa del veicolo = 1).
Da Fig. 2 risulta che N<1>-metilspermidina (nel grafico: met-spd) svolge un effetto induttivo nei confronti della cheratina K15 maggiore rispetto a quello di una pari concentrazione 0.5 pM di spermidina (nel grafico: spd), l’intensità relativa prodotta da quest’ultima risultando pari a 1,12.
Poiché dunque N<1>-metilspermidina, un composto di formula (I) della presente invenzione, svolge un evidente effetto di stimolazione sul marcatore cheratina K15 (cytokeratin 15, CK15) delle cellule staminali del follicolo pilifero, l’effetto tecnico di una preservazione e protezione delle cellule staminali epiteliali e delle cellule progenitrici che ne discendono secondo gli scopi dell’invenzione risulta conseguito.
Claims (6)
- RIVENDICAZIONI 1) Uso di composti di formula (I) R-N<1>-spermidina, owero 1 ,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)- N<1>-R, (I) H2N - (CH2)3- N<1>(R) - (CH2)4- NH2 in cui R à ̈ un sostituente legato alla funzione amminica secondaria della spermidina, scelto tra: gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; gruppi arilici o arilalchilici quali fenile, naftile, benzile, tolile, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, ed in cui detti gruppi arilalchilici comprendono gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; gruppi cicloalchilici saturi o insaturi costituiti da 3 fino a 8 atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti con gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; o un corrispondente sale farmaceuticamente accettabile, tale uso essendo diretto alla preservazione e protezione delle cellule staminali epiteliali, e delle cellule progenitrici che da esse originano.
- 2) Uso secondo la rivendicazione 1 per preservare le cellule progenitrici del follicolo pilifero originate dalle cellule staminali epiteliali per il trattamento della alopecia cicatriziale attraverso un’applicazione topica dei composti di formula (I) sullo scalpo.
- 3) Uso secondo la rivendicazione 2 in cui detta alopecia cicatriziale à ̈ una delle seguenti: lichen planopilaris, alopecia fibrotica frontale, lupus eritematoso cutaneo cronico, keratosis follicularis, spinulosa decalvans, folliculitis decalvans.
- 4) Uso secondo la rivendicazione 1 per preservare le cellule staminali epiteliali e le cellule progenitrici epidermiche per favorire la rigenerazione dell’epidermide attraverso un’applicazione topica dei composti di formula (I) sulla cute.
- 5) Uso secondo la rivendicazione 4 diretto a preservare le cellule staminali epiteliali e le cellule progenitrici epidermiche per favorire la cicatrizzazione e guarigione delle ferite.
- 6) Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto di formula (I) à ̈ N<1>-metilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-metil-1 ,4-butandiammina di formula: (II) H2N - (CH2)3- N<1>(CH3) - (CH2)4- NH2 7) Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto di formula (I) à ̈ N<1>-cicloesilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-cicloesil-1 ,4-butandiammina di formula: (III) H2N - (CH2)3- N<1>(C6H11 ) - (CH2)4- NH2 8) Uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto di formula (I) à ̈ sottoforma di sale tricloridrato o di sale con acido maleico. 9) Composizione farmaceutica o cosmetica per la preservazione e protezione delle cellule staminali epiteliali, e delle cellule progenitrici che da esse originano, comprendente un composto di formula (I) R- N<1>-spermidina, ovvero 1,4-butandiammina,N-(3-amminopropil)- N<1>-R, (I) H2N - (CH2)3- N<1>(R) - (CH2)4- NH2 in cui R à ̈ un sostituente legato alla funzione amminica secondaria della spermidina, scelto tra: gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; gruppi arilici o arilalchìlìci quali fenile, naftile, benzile, tolile, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, ed in cui detti gruppi arilalchilici comprendono gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; gruppi cicloalchilici saturi o insaturi costituiti da 3 fino a 8 atomi di carbonio, opzionalmente sostituiti con gruppi alchilici saturi o insaturi, lineari o ramificati, costituiti da 1 fino a 6 atomi di carbonio, in cui opzionalmente uno o più atomi di carbonio sono sostituiti da fluoro, quali metile, etile, trifluorometile, trifluoroetile, propile, isopropile, butile, isobutile, pentile, esile, etilene, vinile, propilene, butilene; o un corrispondente sale farmaceuticamente accettabile. 10) Composizione secondo la rivendicazione 9 per il trattamento della alopecia cicatriziale in cui un composto di formula (I) à ̈ formulato con eccipienti adatti alla somministrazione pervia topica sullo scalpo. 11) Composizione secondo la rivendicazione 9 per favorire la rigenerazione dell'epidermide in cui un composto di formula (I) à ̈ formulato con eccipienti adatti alla somministrazione per via topica sulla cute. 12) Composizione secondo la rivendicazione 9 per favorire la cicatrizzazione e guarigione delle ferite. 13) Composizione secondo la rivendicazione 9 comprendente almeno un composto di formula (I) insieme a cellule progenitrici del follicolo pilifero oppure deH’epidermide in coltura. 14) Composizione secondo la rivendicazione 9 per un autotrapianto dei capelli comprendente almeno un composto di formula (I) insieme a cellule progenitrici del follicolo pilifero. 15) Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui detto composto di formula (I) à ̈ N<1>-metilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-metil-1,4-butandiammina di formula: (II) H2N - (CH2)3- N<1>(CH3) - (CH2)4- NH2 16) Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui detto composto di formula (I) à ̈ N<1>-cicloesilspermidina, ovvero N-(3-amminopropil)-N<1>-cicloesil-1 ,4-butandiammina di formula: (III) H2N - (CH2)3- N<1>(C6HH) - (CH2)4- NH2 17) Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui detto composto di formula (I) à ̈ presente in quantità compresa in percentuale in peso, p/p (%), da 0,0001 a 0,30. 18) Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui detto composto di formula (I) à ̈ presente in quantità compresa in percentuale in peso, p/v (%), da 0,0001 a 0,15. 19) Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui detto composto di formula (I) à ̈ presente in quantità compresa in percentuale in peso, p/p (%), da 0,0001 a 0,15.
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