CN111372934A - Tg02的多晶型形式 - Google Patents

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CN111372934A CN201880065266.0A CN201880065266A CN111372934A CN 111372934 A CN111372934 A CN 111372934A CN 201880065266 A CN201880065266 A CN 201880065266A CN 111372934 A CN111372934 A CN 111372934A
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Abstract

本发明提供了TG02游离碱和TG02酸加成盐的结晶多晶型形式，包含TG02游离碱和TG02酸加成盐的结晶多晶型形式的药物组合物，以及用游离碱和TG02酸加成盐的TG02结晶多晶型形式治疗患者的癌症和其他疾病的方法。

Description

TG02的多晶型形式
背景技术
TG02是一种基于嘧啶的多激酶抑制剂，其与JAK2和FLT3一起抑制CDK 1，2，5，7和9。它剂量依赖性地抑制癌细胞中CDK，JAK2和FLT3下游的信号传导途径，主要靶标是CDK。TG02在广泛的肿瘤细胞系中是抗增殖的，诱导G1细胞周期停滞和细胞凋亡。源自急性髓性白血病(AML)和真性红细胞增多症患者的祖细胞的原代培养物对TG02非常敏感。与仅阻断TG02的主要靶标之一的参考抑制剂的比较证明了组合CDK和JAK2/FLT3抑制在细胞系以及原代细胞中的益处。参见Goh等，Leukemia 26:236-43(2012)。TG02也称为SB1317，化学名称为：(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯。
US 8,143,255公开了TG02作为化合物1。US9,120,815公开了TG02的各种盐和结晶形式，包括称为柠檬酸盐模式1，柠檬酸盐模式2和柠檬酸盐模式3的TG02柠檬酸盐多晶型形式。图1和图2中提供了柠檬酸盐模式1，柠檬酸盐模式2和柠檬酸盐模式3的粉末X射线衍射(PXRD或XRPD)图。
发明概述
一方面，本发明提供了TG02游离碱和TG02酸加成盐的结晶多晶型形式(统称为“TG02多晶型形式”)。
在另一方面，本发明提供了制备TG02多晶型形式的方法。
在另一方面，本发明提供了包含TG02多晶型形式和一种或多种赋形剂的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了制备包含TG02多晶型形式和一种或多种赋形剂的药物组合物的方法。
在另一方面，本发明提供了治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式或其药物组合物。
在另一方面，本发明提供了治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式或其药物组合物，以及一种或多种其他治疗剂。
在另一方面，本发明提供了包含TG02多晶型形式的试剂盒。
附图说明
图1是US 9,120,815的柠檬酸盐模式1的PXRD。
图2是US 9,120,815的柠檬酸盐模式1、2和3的PXRD。
图3是TG02 FB晶型I的PXRD。
图4是TG02 FB晶型II的PXRD。
图5是TG02 FB晶型III的PXRD。
图6是TG02 FB晶型IV的PXRD。
图7是TG02 FB晶型V的PXRD。
图8是TG02 HCl晶型VI的PXRD。
图9是TG02 HCl晶型VII的PXRD。
图10是TG02 HCl晶型VIII的PXRD。
图11是TG02柠檬酸盐晶型X的PXRD。
具体实施方式
TG02游离碱的多晶型形式
在一个实施方式中，本发明提供了TG02游离碱(FB)的结晶多晶型形式。
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型I(FB)、晶型II(FB)、晶型III(FB)、晶型IV(FB)或晶型V(FB)或它们的混合物。
TG02晶型I(FB)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型I(FB)，其特征是粉末X射线衍射(PXRD)图具有在以下2θ处的峰：6.077,17.675,17.994,18.475,19.135和19.727。
在另一个实施方式中，晶型I(FB)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.077,14.628,17.675,17.994,18.475,19.135,19.727,19.913,21.698,25.456,26.209和26.527。
在另一个实施方式中，晶型I(FB)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.077,8.840,10.404,13.368,14.031,14.628,17.675,17.994,18.475,19.135,19.727,19.913,21.698,22.460,24.749,25.456,25.833,26.209,26.527,26.882,28.004,28.625,28.857,29.725,30.305,31.009,31.689,32.160,33.741,34.293和35.029。
在另一个实施方式中，晶型I(FB)的特征是其PXRD图与图3基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型I(FB)，例如特征为包含约10重量％或更少的任何其他TG02物理形式的晶型I(FB)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的TG02晶型I(FB)，例如特征为包含约1重量％或更少的任何其他TG02物理形式的TG02晶型I(FB)。
TG02晶型II(FB)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型II(FB)，其特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：8.238,11.607,16.683,17.153和19.073。
在另一个实施方式中，晶型II(FB)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.954,8.238,11.607,16.683,17.153,18.546,19.073,21.294,22.342和25.204。
在另一个实施方式中，晶型II(FB)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.025,6.954,8.238,10.036,11.607,14.563,15.299,16.683,17.153,18.064,18.546,19.073,21.013,21.294,22.342,23.516,24.029,24.518,25.204,26.225,26.509,26.954,27.212,27.755,28.047,29.133,31.644,32.026,33.634和38.906。
在另一个实施方式中，晶型II(FB)的特征是其PXRD图与图4基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型II(FB)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的晶型II(FB)。
TG02晶型III(FB)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型III(FB)，其特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.236,17.674,17.769,19.056,19.082,21.631和25.596。
在另一个实施方式中，晶型III(FB)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.236,15.486,15.599,17.674,17.769,18.649,18.726,19.056,19.082,19.619,21.536,21.594,21.631,24.800和25.596。
在另一个实施方式中，晶型III(FB)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.236,10.734,12.791,13.957,14.987,15.053,15.486,15.599,16.650,17.674,17.769,18.162,18.649,18.726,19.056,19.082,19.676,19.619,21.718,21.000,21.536,21.594,21.631,23.109,24.800,25.596,26.589,27.675,27.857,27.981,29.046和29.288。
在另一个实施方式中，晶型III(FB)的特征是其PXRD图与图5基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型III(FB)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的晶型III(FB)。
TG02晶型IV(FB)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型IV(FB)，其特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：8.484,17.409,18.807,19.299和22.616。
在另一个实施方式中，晶型IV(FB)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：7.143,7.184,8.484,11.850,17.169,17.409,17.573,18.807,19.299,21.337,21.519,22.616,24.791和27.180。
在另一个实施方式中，晶型IV(FB)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：7.143,7.184,8.484,11.850,14.826,15.597,15.933,16.957,17.169,17.409,17.573,18.311,18.807,19.299,19.773,21.337,21.519,22.616,23.749,24.791,25.126,25.448,26.468,26.729,27.180,27.970,29.384,30.310,31.344,31.867和38.475。
在另一个实施方式中，晶型IV(FB)的特征是其PXRD图与图6基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型IV(FB)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的晶型IV(FB)。
TG02晶型V(FB)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型V(FB)，其特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：7.151,14.299,19.114,19.185和21.495。
在另一个实施方式中，晶型V(FB)的特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：7.087,7.151,8.271,8.416,11.739,14.299,16.858,17.336,19.114,19.185,21.495和26.345。
在另一个实施方式中，晶型V(FB)的特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：7.087,7.151,8.271,8.416,10.245,11.657,11.739,14.053,14.299,15.478,16.858,17.163,17.336,18.751,19.114,19.185,21.259,21.495,21.867,22.414,23.607,24.185,24.711,25.351,26.345,26.558,27.092,27.334,29.159,31.202,36.149和36.238。
在另一个实施方式中，晶型V(FB)的特征是其PXRD图与图7基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型V(FB)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的晶型V(FB)。
TG02酸加成盐的多晶型形式
在另一个实施方式中，本发明提供了TG02酸加成盐的结晶多晶型形式。
在另一个实施方式中，本发明提供了盐酸(HCl)的TG02酸加成盐的结晶多晶型形式。在另一个实施方式中，本发明提供了晶型VI(HCl)、晶型VII(HCl)或晶型VIII(HCl)或它们的混合物。
TG02晶型VI(HCl)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型VI(HCl)，其特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：8.055,12.695,15.868,16.664,18.460,19.392,22.103,24.552和25.604。
在另一个实施方式中，晶型VI(HCl)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：8.055,9.300,9.527,10.843,12.695,14.505,15.868,15.979,16.664,18.460和19.392。
在另一个实施方式中，晶型VI(HCl)的特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.593,8.055,8.309,9.300,9.527,10.843,12.695,12.917,13.594,14.505,14.799,15.868,15.979,16.289,16.491,16.664,17.409,17.845,18.460,19.392,20.553,22.103,22.290,22.832,23.197,23.565,24.552,24.796,25.353,25.604和26.981。
在另一个实施方式中，晶型VI(HCl)的特征是其PXRD图与图8基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型VI(HCl)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的晶型VI(HCl)。
TG02晶型VII(HCl)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型VII(HCl)，其特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.601,12.691,13.364,21.785,23.554和27.007。
在另一个实施方式中，晶型VII(HCl)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.601,12.691,13.364,14.802,16.061,18.809,21.785,23.554,24.135,24.914,26.904,27.007,27.792和28.179。
在另一个实施方式中，晶型VII(HCl)的特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：6.601,9.152,12.691,13.364,13.598,14.802,14.952,16.061,17.457,18.555,18.809,19.548,20.191,20.549,21.259,21.025,21.785,22.084,23.554,24.135,24.914,25.287,26.904,27.007,27.792,28.179,30.091,31.007,31.632和33.498。
在另一个实施方式中，晶型VII(HCl)的特征是其PXRD图与图9基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型VII(HCl)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的晶型VII(HCl)。
TG02晶型VIII(HCl)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型VIII(HCl)，其特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：12.994,16.147,22.211,23.305和24.586。
在另一个实施方式中，晶型VIII(HCl)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：12.994,16.147,17.977,19.441,20.933,22.152,22.211,23.305,24.586,24.679和25.513。
在另一个实施方式中，晶型VIII(HCl)的特征是其PXRD图具有在以下2θ处的峰：8.351,9.402,12.994,16.147,16.386,16.807,17.977,18.624,19.441,20.933,22.152,22.211,23.190,23.305,24.305,24.317,24.586,24.679,25.407,25.513,27.804和33.775。
在另一个实施方式中，晶型VIII(HCl)的特征是其PXRD图与图10基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型VIII(HCl)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的晶型VIII(HCl)。
TG02多晶型X(柠檬酸盐)
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型X(柠檬酸盐)，其特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：15.2,15.5,21.7,22.1,23.0,26.2和29.9。
在另一个实施方式中，晶型X(柠檬酸盐)的特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：8.6,9.4,11.9,15.2,15.5,17.0,17.4,19.6,21.7,22.1,23.0,26.2和29.9。
在另一个实施方式中，晶型X(柠檬酸盐)的特征是PXRD图具有在以下2θ处的峰：8.6,9.4,11.9,12.5,14.3,15.2,15.5,16.1,16.4,17.0,17.4,17.9,19.0,19.6,20.3,20.6,21.2,21.7,22.1,23.0,23.5,23.9,24.2,24.8,26.2,27.3,28.0和29.9。
在另一个实施方式中，晶型X(柠檬酸盐)的特征是其PXRD图与图11基本上相同。
在另一个实施方式中，本发明提供了基本上纯的晶型X(柠檬酸盐)。
在另一个实施方式中，本发明提供了纯的晶型X(柠檬酸盐)。
在另一方面，本发明提供了微粉化的TG02多晶型形式。在一个实施方式中，例如，通过激光衍射光谱法测定，微粉化的TG02多晶型形式的平均粒度分布为约20μm或更小，例如约19μm，约18μm，约17μm，约16μm，约15μm，约14μm，约13μm，约12μm或约11μm或更小。在另一个实施方式中，平均粒度分布为约10μm或更小，例如约9μm，约8μm，约7μm，约6μm或约5μm或更小。在另一个实施方式中，平均粒度分布为约5μm或更小，例如约4μm，约3μm，约2μm或约1μm或更小。在另一个实施方式中，平均粒度分布为约1μm或更小，例如约0.9μm，约0.8μm，约0.7μm，约0.6μm，约0.5μm，约0.4μm，约0.3μm，约0.2μm，约0.1μm，约0.09μm，约0.08μm，约0.07μm，约0.06μm，约0.05μm，约0.04μm，约0.03μm，约0.02μm或约0.01μm或更小。
在另一个实施方式中，本发明提供了制备TG02多晶型形式的方法。在下文提供的实施例中描述了制备TG02多晶型形式的方法。
在另一个实施方式中，本发明提供了TG02多晶型形式或其组合物，用于治疗对象的疾病、病症、损伤或病状。
在另一个实施方式中，本发明提供了TG02多晶型形式或其组合物，用于制备用于治疗对象的疾病、病症、损伤或病状的药物。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式，其中与取自另一表型状态的对象的生物样品相比，表1中列出的一种或多种基因(见下文)差异性地存在于取自患者的生物样品中。在另一个实施方式中，MYC过表达在取自患者的样品中差异性地存在。在另一个实施方式中，MCL1过表达在取自患者的样品中差异性地存在。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和第二治疗剂，例如，免疫检查点抑制剂，其中与取自另一表型状态的对象的生物样品相比，表1中列出的一种或多种基因(见下文)差异性地存在于取自患者的生物样品中。在另一个实施方式中，MYC过表达在取自患者的样品中差异性地存在。在另一个实施方式中，MCL1过表达在取自患者的样品中差异性地存在。在另一个实施方式中，TG02多晶型形式在第二治疗剂之前给予患者。在另一个实施方式中，TG02多晶型形式在第二治疗剂之后给予患者。在另一个实施方式中，TG02多晶型与第二治疗剂同时给予患者。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和第二治疗剂，例如，免疫检查点抑制剂。在另一个实施方式中，TG02多晶型形式在第二治疗剂之前给予患者。在另一个实施方式中，TG02多晶型形式在第二治疗剂之后给予患者。在另一个实施方式中，TG02多晶型形式与免疫检查点抑制剂同时给予患者。
在另一个实施方式中，本发明提供了试剂盒，其包含TG02多晶型形式和第二治疗剂，例如免疫检查点抑制剂，以及用于向患有癌症的患者给予TG02多晶型形式和第二治疗剂的说明书。
在另一个实施方式中，试剂盒以有助于其用于实施本发明方法的方式包装。
在另一个实施方式中，所述试剂盒包括包装在容器(例如密封的瓶子或器皿)中的TG02多晶型形式(或包含TG02多晶型形式的组合物)，其中标签贴在容器上或包含在试剂盒中，其描述了使用所述TG02多晶型形式或组合物来实施本发明的方法。在一个实施方式中，TG02多晶型形式以单位剂型包装。该试剂盒还可包含适用于以预定给药途径给予该组合物的装置。
本发明提供了以TG02多晶型形式在需要的患者中治疗癌症的多种治疗方法、试剂盒和组合物。在一实施方式中，癌症是实体瘤。在另一个实施方式中，癌症是血液恶性肿瘤。在另一个实施方式中，所述癌症选自表2的任何一种或多种癌症。
表2
Figure BDA0002440663690000101
Figure BDA0002440663690000111
Figure BDA0002440663690000121
在另一个实施方式中，癌症选自下组：头颈鳞状细胞癌，食管腺癌鳞状细胞癌，胃腺癌，结肠腺癌，肝细胞癌，胆管系统胆管癌，胆囊腺癌，胰腺癌，乳腺原位导管癌，乳腺癌，肺腺癌，肺鳞状细胞癌，膀胱移行细胞癌，膀胱鳞状细胞癌，子宫颈鳞状细胞癌，子宫颈腺癌，子宫内膜癌，阴茎鳞状细胞癌和皮肤鳞状细胞癌。
在另一个实施方式中，癌症选自下组：多发性骨髓瘤，肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤，结肠直肠癌和弥漫性桥脑神经胶质瘤。
在另一个实施方式中，癌症是弥漫性桥脑神经胶质瘤。
在另一个实施方式中，癌前肿瘤选自下组：头颈部白斑，巴雷特食道，胃化生，结肠腺瘤，慢性肝炎，胆管增生，胰腺上皮内瘤形成，肺非典型性腺瘤性增生，膀胱发育不良，颈部上皮内瘤形成，阴茎上皮内瘤形成，和皮肤光化性角化。
在另一个实施方式中，患者具有过表达MYC，MCL1或两者的肿瘤。可以通过本领域已知的方法确定肿瘤过表达MYC，MCL1或两者。
在另一个实施方式中，癌症选自下组：肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤和结肠直肠癌。
在另一个实施方式中，癌症已经变得对常规癌症治疗具有耐药性。本文所用的术语“常规癌症治疗”是指美国食品和药物管理局，欧洲药品管理局或类似的监管机构已经测试和/或批准用于人类治疗用途的任何癌症药物或生物制剂或放射治疗，或癌症药物和/或生物制剂和/或放射治疗的组合。
在另一个实施方式中，患者先前已经用不含TG02的免疫检查点抑制剂治疗。例如，先前的免疫检查点治疗可以是抗PD-1治疗。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式，其中患者的表型状态是MYC的过表达，MCL1的过表达，或MYC和MCL1的过表达。在另一个实施方式中，癌症选自下组：肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤和结肠直肠癌。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和第二治疗剂。
在一个实施方式中，第二治疗剂选自下组：替莫唑胺，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，缬卢比星，顺铂，硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，索拉非尼，雷戈非尼(regorafenib)和放射治疗。
在另一个实施方式中，第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。在另一个实施方式中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。在另一个实施方式中，抗PD-1抗体选自尼莫单抗，彭美罗珠单抗(pembrolizumab)，多替珠单抗(pidilizumab)和STI-1110。在另一个实施方式中，PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在另一个实施方式中，所述抗PD-L1抗体选自：阿维单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和STI-1014。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有癌症的患者的治疗方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式、免疫检查点抑制剂和第三治疗剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了针对癌症患者的个性化药物，并且涵盖了对于个体癌症患者具有最高成功结果可能性的治疗手段的选择。在另一个方面，本发明涉及用于预测患有癌症的患者的治疗结果(例如，有利响应或治疗成功的可能性)的测定用途。
在另一个实施方式中，本发明提供了选择患者(例如人对象)用于用TG02多晶型形式和任选地第二治疗剂(例如免疫检查点抑制剂)治疗癌症的方法，包括获得来自患者的生物样品，例如，血细胞，测试来自患者的生物样品中是否存在生物标志物，例如MYC的过表达，MCL1的过表达，或两者，如果生物样品中包含该生物标志物则选择患者进行治疗。在另一个实施方式中，该方法还包括如果生物样品中包含生物标志物，则向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和任选的免疫检查点抑制剂。表1中提供了癌症生物标志物的实例。在另一个实施方式中，癌症是实体瘤。在另一个实施方式中，癌症是血液恶性肿瘤。在另一个实施方式中，癌症选自下组：肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤和结肠直肠癌。
在另一个实施方式中，本发明提供了预测患有癌症的患者的治疗结果的方法，包括从患者获得生物样品，测试来自患者的生物样品中是否存在生物标志物，例如MYC的过表达，MCL1的过表达或两者，其中检测到生物标志物表明患者将对治疗有效量的TG02多晶型形式和任选的第二治疗剂的给药作出有利地响应。有利的响应包括但不限于肿瘤尺寸的减小和无进展或总体存活的增加。
在另一个实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法，包括向患有癌症的患者(例如人对象)给予治疗有效量的TG02多晶型形式和任选的第二治疗剂(例如免疫检查点抑制剂)，所述患者的细胞中含有生物标志物。在另一个实施方式中，在确定患者细胞含有MYC的过表达后，选择患者用TG02多晶型形式和任选的免疫检查点抑制剂进行治疗。在另一个实施方式中，在确定患者细胞含有MCL1的过表达后，选择患者用TG02多晶型形式和任选的免疫检查点抑制剂进行治疗。在另一个实施方式中，在确定患者细胞含有MCY过表达且MCL1过表达后，选择患者用TG02多晶型形式和任选的免疫检查点抑制剂进行治疗。
在另一个实施方式中，治疗患有癌症的患者的方法包括从患者获得生物样品，确定生物样品是否含有生物标志物，例如MYC的过表达，MCL1的过表达，或两者，以及如果生物样品中包含生物标志物，则给予患者治疗有效量的TG02多晶型形式和任选的免疫检查点抑制剂。在另一个实施方式中，本文提供的方法包括确定患者细胞是否含有MYC的过表达。在另一个实施方式中，本文提供的方法包括确定患者细胞是否含有MCL1的过表达。在另一个实施方式中，本文提供的方法包括确定患者细胞是否含有MYC和MCL1的过表达。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患有癌症的对象的方法，该方法包括从对象获得生物样品，测定生物样品中MYC，MCL1或两者的表达水平；并且如果生物样品显示MYC，MCL1，或两者的过表达，则向对象给予治疗有效量的TG02多晶型形式和第二治疗剂，例如替莫唑胺，卡非佐米，索拉非尼，瑞格菲尼，硼替佐米，多柔比星，顺铂，来那度胺，地塞米松或Ara-C。
I.任选的治疗剂
在本发明的一些治疗方法中，将第二治疗剂与TG02多晶型形式组合给予癌症患者。
在本发明的一些治疗方法中，将第二治疗剂和第三治疗剂与TG02多晶型形式组合给予癌症患者。
在本发明的一些治疗方法中，将第二治疗剂、第三治疗剂和第四治疗剂与TG02多晶型形式组合给予癌症患者。
在本发明的治疗方法中使用的第二、第三和第四治疗剂被称为“任选的治疗剂”。在癌症患者的治疗中有用的此类任选的治疗剂是本领域已知的。在一个实施方式中，与TG02多晶型形式组合的任选的治疗剂是抗癌剂。任选的治疗剂包括但不限于：替莫唑胺，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，缬卢比星，顺铂，硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，索拉非尼，雷戈非尼，放射治疗，免疫检查点抑制剂，例如PD-1或PD-L1抑制剂，例如抗PD-1或抗PD-L1抗体，例如尼莫单抗，彭美罗珠单抗，多替珠单抗，STI-1110，阿维单抗(avelumab)，阿特珠单抗(atezolizumab)，度伐鲁单抗(durvalumab)和STI-1014。
以提供其期望的治疗效果的量给予任选的治疗剂。每种任选的治疗剂的有效剂量范围是本领域已知的，并且在这种既定范围内将任选的治疗剂给予需要的个体。
TG02多晶型形式和任选的治疗剂可以以单个单位剂量给予或以多个单位剂量分开给予，并且以任何顺序，例如，TG02多晶型形式在任选的治疗剂之前或之后给予，或者反之亦可。可以向患者给予一剂或多剂TG02多晶型形式和任选的治疗剂。
免疫检查点抑制剂是可阻断免疫系统抑制剂检查点的疗法。在本发明的一些治疗方法中，将免疫检查点抑制剂与TG02多晶型形式组合给予癌症患者。
免疫检查点可以是刺激性的或抑制性的。阻断抑制性免疫检查点可激活免疫系统功能，可用于癌症免疫治疗。Pardoll,Nature Reviews.Cancer 12:252-64(2012)。当肿瘤细胞附着于特异性T细胞受体时，它们会关闭活化的T细胞。免疫检查点抑制剂防止肿瘤细胞附着于T细胞，从而导致T细胞保持活化。实际上，细胞和可溶性组分的协同作用可以抵抗癌症引起的病原体和损伤。免疫系统途径的调节可涉及改变所述途径的至少一种组分的表达或功能活性，然后调节免疫系统的响应。U.S.2015/0250853。免疫检查点抑制剂的实例包括PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂，LAG3抑制剂，TIM3抑制剂，cd47抑制剂和B7-H1抑制剂。因此，在一个实施方式中，免疫检查点抑制剂选自：PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂，LAG3抑制剂，TIM3抑制剂和cd47抑制剂。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是程序性细胞死亡(PD-1)抑制剂。PD-1是T细胞共抑制剂受体，其在肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的能力中起关键作用。阻断PD-1和PD-L1(PD-1的配体)之间的相互作用增强免疫功能并介导抗肿瘤活性。PD-1抑制剂的实例包括特异性结合PD-1的抗体。具体的抗PD-1抗体包括但不限于尼莫单抗，彭美罗珠单抗，STI-1014和多替珠单抗。关于抗PD-1抗体的可用性、生产方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.2013/0309250，U.S.6,808,710，U.S.7,595,048，U.S.8,008,449，U.S.8,728,474，U.S.8,779,105，U.S.8,952,136，U.S.8,900,587，U.S.9,073,994，U.S.9,084,776，和Naido等，British Journal of Cancer111:2214-19(2014)。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是PD-L1(也称为B7-H1或CD274)抑制剂。PD-L1抑制剂的实例包括特异性结合PD-L1的抗体。具体的抗PD-L1抗体包括但不限于阿维单抗，阿特珠单抗，度伐鲁单抗和BMS-936559。关于可获得性、生产方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.8,217,149，U.S.2014/0341917，U.S.2013/0071403，WO2015036499，和Naido等，British Journal of Cancer 111:2214-19(2014)。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂。CTLA-4，也称为细胞毒性T淋巴细胞抗原4，是一种下调免疫系统的蛋白质受体。CTLA-4的特征在于结合抗原呈递细胞上的共刺激分子的“制动”，其阻止与T细胞上的CD28相互作用并且还产生限制T细胞活化的明显抑制信号。CTLA-4抑制剂的实例包括特异性结合CTLA-4的抗体。特定的抗CTLA-4抗体包括但不限于伊匹单抗和特姆单抗。关于可获得性、生产方法、作用机制和临床研究的一般性讨论，参见U.S.6,984,720，U.S.6,207,156，和Naido等，British Journal ofCancer 111:2214-19(2014)。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是LAG3抑制剂。LAG3(淋巴细胞激活基因3)是一种负共同模拟受体，可调节T细胞的稳态、增殖和活化。此外，据报道LAG3参与调节性T细胞(Tregs)抑制功能。大部分LAG3分子保留在靠近微管组织中心的细胞中，并且仅在抗原特异性T细胞活化后被诱导。U.S.2014/0286935。LAG3抑制剂的实例包括特异性结合LAG3的抗体。具体的抗LAG3抗体包括但不限于GSK2831781。关于可获得性、生产方法、作用机制和研究的一般性讨论，参见U.S.2011/0150892，U.S.2014/0093511，U.S.20150259420，和Huang等，Immunity 21:503-13(2004)。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是TIM3抑制剂。TIM3(T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3)是免疫检查点受体，其功能是限制TH1和TC1 T细胞应答的持续时间和程度。TIM3途径被认为是抗癌免疫疗法的靶标，因为其在功能失调的CD8+T细胞和Tregs上表达，这两种报道的免疫细胞群构成肿瘤组织中的免疫抑制。Anderson,Cancer ImmunologyResearch2:393-98(2014)。TIM3抑制剂的实例包括特异性结合TIM3的抗体。关于TIM3抑制剂的可获得性、生产方法、作用机制和研究的一般性讨论，参见U.S.20150225457，U.S.20130022623，U.S.8,522,156，Ngiow等，Cancer Res71:6567-71(2011)，Ngiow等，Cancer Res 71:3540-51(2011)，和Anderson,Cancer Immunology Res 2:393-98(2014)。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是cd47抑制剂。参见Unanue,E.R.,PNAS110:10886-87(2013)。
术语“抗体”旨在包括完整的单克隆抗体，多克隆抗体，由至少两种完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，前提是它们表现出所需的生物学活性。在另一个实施方式中，“抗体”意指包括不具有抗体Fc部分的可溶性受体。在一个实施方式中，抗体是人源化单克隆抗体及其片段，其通过重组基因工程制备。
另一类免疫检查点抑制剂包括结合并阻断T细胞上的PD-1受体而不触发抑制剂信号转导的多肽。这些肽包括B7-DC多肽，B7-H1多肽，B7-1多肽和B7-2多肽，及其可溶性片段，如美国专利号8,114,845中所公开的。
另一类免疫检查点抑制剂包括具有抑制PD-1信号传导的肽部分的化合物。这些化合物的实例公开于美国专利号8,907,053并具有以下结构：
Figure BDA0002440663690000191
或其药学上可接受的盐，其中所述化合物包含至少5个氨基酸，其可用作能够抑制PD-1信号传导途径的治疗剂。
另一类免疫检查点抑制剂包括某些代谢酶的抑制剂，例如吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)，其通过浸润骨髓细胞和肿瘤细胞表达。IDO酶通过消除T细胞中合成代谢功能所必需的氨基酸或通过合成能够改变淋巴细胞功能的细胞溶质受体的特定天然配体来抑制免疫应答。Pardoll,Nature Reviews.Cancer12:252-64(2012)；
Figure BDA0002440663690000192
Cancer ImmunolImmunother 58:153-57(2009)。特定的IDO封闭剂包括但不限于左旋-1-甲基色氨酸(L-1MT)和1-甲基-色氨酸(1MT)。Qian等，Cancer Res 69:5498-504(2009)；和
Figure BDA0002440663690000193
等，CancerImmunol Immunother 58:153-7(2009)。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是尼莫单抗，彭美罗珠单抗，多替珠单抗，STI-1110，阿维单抗，阿特珠单抗，度伐鲁单抗，STI-1014，伊匹单抗，特姆单抗，GSK2831781，BMS-936559或MED14736。
在另一个实施方式中，任选的治疗剂是表观遗传药物。本文中，术语“表观遗传药物”指靶向表观遗传调控因子的治疗剂。表观遗传调控因子的示例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶。组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括但不限于伏立诺他。
在另一个实施方式中，任选的治疗剂是化疗剂或其他抗增殖剂，其可以与TG02多晶型形式组合给予，以治疗癌症。可与TG02多晶型形式组合给予的治疗和抗癌剂的示例包括手术、放射治疗(例如γ-辐射、中子束辐射、电子束辐射、质子治疗、近程治疗和系统性放射性同位素)、内分泌治疗、生物应答改性剂(例如干扰素、白介素、肿瘤坏死因子(TNF))、高热和冷冻疗法、减弱任何不良作用的试剂(如止吐药)和任何其他批准的化疗药物。
抗增殖化合物的非限制性示例包括：芳香酶抑制剂；抗雌激素；抗雄激素；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管激活剂；烷化剂，例如替莫唑胺；类视黄醇、类胡萝卜素或生育酚；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢剂；铂化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras癌基因同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，或任何其他抗血管原性化合物。
非限制性示例性芳香酶抑制剂包括：类固醇(如阿他美坦(atamestane)、依西美坦和福司曲星)，以及非类固醇(如氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗利米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑)。
非限制性抗雌激素包括他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素包括但不限于比卡鲁胺。促性激素释放素激动剂包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。
非限制性示例性拓扑异构酶I抑制剂包括：拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱偶联物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于：蒽环类抗生素(如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星)；蒽醌(如米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone))；以及鬼臼乙叉戒类(podophillotoxines)(如依托泊甙和替尼泊苷)。
微管活性剂包括微管稳定、微管去稳定化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于：紫杉烷(如紫杉醇和多西他赛)；长春花生物碱(如长春花碱、硫酸长春花碱、长春新碱和硫酸长春新碱，以及长春瑞滨)；淅皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙素和埃博霉素及其衍生物。
非限制性示例性烷化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀。
非限制性示例性基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普啉司他、梅塔司他、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
非限制性示例性mTOR抑制剂包括抑制哺乳动物的雷帕霉素(mTOR)靶标并具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司、依维莫司、CCI-779和ABT578。
非限制性示例性抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物(如5-氮杂胞苷和地西他滨)、氨甲蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂(如培美曲塞)。
非限制性示例性铂化合物包括卡铂、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。
非限制性示例性甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂包括苯甲酰胺或其衍生物和PPI-2458。
非限制性示例性双磷酸盐包括埃区膦酸(etridonic acid)、氯屈膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
非限制性示例性类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，例如PI-88和OGT2115。
靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的非限制性示例性化合物包括法尼基转移酶抑制剂，例如L-744832，DK8G557，替比法尼和洛那芬尼。
非限制性示例性端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，例如抑制端粒酶受体的化合物，如端粒抑素。
非限制性示例性蛋白酶体抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物，包括但不限于硼替佐米。在一些实施方式中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。
非限制性示例性FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的化合物，包括：干扰素、Ι-β-D-阿拉伯呋喃胞嘧啶(ara-c)和二硫酸酐(bisulfan)；以及ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
非限制性示例性Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林、十字孢碱衍生物、SU11248和MLN518。
非限制性示例性HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；或通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(clientprotein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物具体而言是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧格尔德霉素(17AAG)，一种格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
非限制性示例性蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂包括a)靶向、降低或抑制血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼、SUlOl、SU6668和GFB111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产物(如Bcr-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC680410；PD173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/酪氨酸激酶的蛋白质激酶C(PKC)和Raf家族成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员，和/或细胞周期素依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，如美国专利号5,093,330公开的十字孢碱衍生物，如米哚妥林；其他化合物的示例包括：UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697，或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质酪氨酸激酶的活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和阿达斯廷(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，阿达斯廷)；1)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(同源二聚体和异源二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突变体的活性的化合物，例如CP 358774、ZD1839、ZM 105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、埃罗替尼、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，以及7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的非限制性示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，如冈田酸或其衍生物。
其他的抗血管原性化合物包括具有与蛋白质或脂质激酶抑制无关的其他活性机制的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。
此外，一种或多种非限制性示例性化疗化合物可与TG02或其药学上可接受的盐联用，包括贝伐单抗、柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、PKC412、6-巯基嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-lH-异吲哚-l,3-二酮衍生物、l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪琥珀酸酯/盐、血管抑制素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗、rhuMAb、rhuFab、马库刚(macugon)；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI 4610、贝伐单抗、卟吩姆钠、阿奈可他、去炎松、氢化可的松、11-a-泛氢皮质醇(epihydrocotisol)、皮质龙(cortex olone)、17a-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物应答改性剂如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
预期许多合适的任选的治疗剂(例如抗癌剂)用于本文提供的治疗方法中。实际上，本文提供的方法可包括但不限于给予多种任选的治疗剂，例如：诱导细胞凋亡的试剂；多核苷酸(例如，反义，核酶，siRNA)；多肽(例如酶和抗体)；生物模拟物(例如，棉酚或BH3模拟物)；与Bcl-2家族蛋白如Bax结合(例如，寡聚化或复合)的试剂；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢药物；激素；铂化合物；单克隆或多克隆抗体(例如，与抗癌药物、毒素、防御素结合的抗体)，毒素；放射性核素；生物反应调节剂(例如，干扰素(例如IFN-α)和白细胞介素(例如IL-2))；过继免疫治疗剂；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的试剂(例如全反式维甲酸)；基因治疗试剂(例如，反义治疗试剂和核苷酸)；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂；蛋白酶体抑制剂：NF-КB调节剂；抗CDK化合物；HDAC抑制剂；等等。适合与所公开的化合物并行给予的任选的治疗剂(例如化疗化合物和抗癌疗法)的许多其他示例是本领域技术人员已知的。
在某些实施方式中，抗癌剂包含诱导或刺激细胞凋亡的试剂。诱导或刺激细胞凋亡的试剂包括，例如，与DNA相互作用或修饰DNA的试剂，例如通过嵌入、交联、烷基化或以其它方式破坏或化学修饰DNA。诱导细胞凋亡的试剂包括但不限于放射(例如，X射线，γ射线，UV)；肿瘤坏死因子(TNF)相关因子(例如，TNF家族受体蛋白，TNF家族配体，TRAIL，针对TRAIL-R1或TRAIL-R2的抗体)；激酶抑制剂(如表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂。其他抗癌药物包括：血管生长因子受体(VGFR)激酶抑制剂，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)激酶抑制剂，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂(如GLEEVEC))；反义分子；抗体(例如HERCEPTIN，RITUXAN，ZEVALIN和AVASTIN)；抗雌激素(如雷洛昔芬和他莫昔芬)；抗雄激素(例如，氟他胺，比卡鲁胺，非那雄胺，氨基葡糖胺，酮康唑和皮质类固醇)；环加氧酶2(COX-2)抑制剂(例如塞来考昔，美洛昔康，NS-398和非甾体抗炎药(NSAID))；抗炎药(例如，丁唑烷，DECADRON，DELTASONE，地塞米松，地塞米松浓度，DEXONE，HEXADROL，羟氯喹，METICORTEN，ORADEXON，ORASONE，羟基保泰松，PEDIAPRED，保泰松，PLAQUENIL，泼尼松龙，泼尼松，PRELONE和TANDEARIL)；和癌症化疗药物(如伊立替康(CAMPTOSAR)，CPT-11，氟达拉滨(FLUDARA)，达卡巴嗪(DTIC)，地塞米松，米托蒽醌，MYLOTARG，VP-16，顺铂，卡铂，奥沙利铂，5-FU，多柔比星，吉西他滨，硼替佐米，吉非替尼，贝伐单抗，TAXOTERE或TAXOL)；细胞信号传导分子；神经酰胺和细胞因子；十字孢碱等。
在其他实施方式中，本文提供的治疗方法包括向癌症患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和至少一种选自烷化剂，抗代谢物和天然产物(例如草药和其他植物和/或动物来源的化合物)的其他抗过度增殖或抗肿瘤剂。
适用于本发明方法的烷化剂包括但不限于：1)氮芥(例如，双氯乙基甲胺，环磷酰胺，异环磷酰胺，美法仑(L-沙可来新)；和苯丁酸氮芥)；2)乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺和噻替哌)；3)烷基磺酸盐(例如白消安)；4)亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)；洛莫司汀(CCNU)；司莫司汀(甲基-CCNU)；和链脲佐菌素(链脲佐菌素))；和5)三氮杂萘(例如，达卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑羧酰胺)。
在一些实施方式中，适用于本发明方法的抗代谢物包括但不限于：1)叶酸类似物(例如氨甲叶酸(甲氨蝶呤))；2)嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)，氟尿苷(氟代-氧尿苷；FudR)和阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷))；3)嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)，硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)和喷司他丁(2’-脱氧同型霉素))。
在更进一步的实施方式中，适用于本发明的方法的化疗剂包括但不限于：1)长春花生物碱(例如，长春碱(VLB)，长春新碱)；2)表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)；3)抗生素(例如，放线菌素(放线菌素D)，柔红霉素(道诺霉素；铷霉素)，多柔比星，博来霉素，普鲁霉素(光神霉素)和丝裂霉素(丝裂霉素C))；4)酶(例如L-天冬酰胺酶)；5)生物反应调节剂(例如，干扰素-α)；6)铂配位络合物(例如，顺铂(顺式-DDP)和卡铂)；7)蒽二酮(例如米托蒽醌)；8)取代的脲(例如羟基脲)；9)甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(N-甲基肼；MIH))；10)肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦(o,p’-DDD)和氨基戊二酰亚胺)；11)肾上腺皮质激素(例如泼尼松)；12)孕激素(例如己酸羟孕酮，醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮)；13)雌激素(例如，己烯雌酚和乙炔雌二醇)；14)抗雌激素药(例如他莫昔芬)；15)雄激素(例如，丙酸睾酮和氟甲睾酮)；16)抗雄激素(例如氟他胺)；和17)促性腺激素释放激素类似物(例如亮丙瑞林)。
常规用于癌症治疗背景的任何溶瘤剂可用于本发明的治疗方法中。例如，美国食品和药物管理局(FDA)维持批准在美国使用的溶瘤剂的处方集。FDA的国际对口机构维持类似的处方集。本领域技术人员将理解，所有美国批准的化疗剂所需的“产品标签”描述了示例性试剂的批准的适应症，剂量信息，毒性数据等。
抗癌剂还包括已经鉴定具有抗癌活性的化合物。示例包括但不限于3-AP，12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯，17AAG，852A，ABI-007，ABR-217620，ABT-751，ADI-PEG 20，AE-941，AG-013736，AGRO100，阿拉诺新，AMG706，抗体G250，抗肿瘤药，AP23573，阿帕兹醌，APC8015，阿替莫德，ATN-161，阿曲斯汀(atrasenten)，阿扎胞苷，BB-10901，BCX-1777，贝伐单抗，BG00001，比卡鲁胺，BMS 247550，硼替佐米，苔藓抑素-1，布舍瑞林，骨化三醇，CCI-779，CDB-2914，头孢克肟，西妥昔单抗，CG0070，西仑吉肽，氯法拉滨，考布他汀A4磷酸盐，CP-675,206，CP-724,714，CpG 7909，姜黄素，地西他滨，DENSPM，度骨化醇，E7070，E7389，海鞘素743，乙丙昔罗，依氟鸟氨酸，EKB-569，恩扎妥林，埃罗替尼，依昔舒林，芬维A胺，夫拉平度，氟达拉滨，氟他胺，福莫司汀，FR901228，G17DT，加利昔单抗，吉非替尼，染料木黄酮，葡磷酰胺，GTI-2040，组氨瑞林，HKI-272，高三尖杉酯碱，HSPPC-96，hu14.18-白细胞介素-2融合蛋白，HuMax-CD4，伊洛前列素，咪喹莫特，英夫利昔单抗，白细胞介素-12，IPI-504，依洛福芬，伊沙匹隆，拉帕替尼，来那度胺，来曲替尼，亮丙瑞林，LMB-9免疫毒素，洛那法尼，鲁昔单抗，马磷酰胺，MB07133，MDX-010，MLN2704，单克隆抗体3F8，单克隆抗体J591，莫特沙芬，MS-275，MVA-MUC1-IL2，尼罗替胺，硝基喜树碱，盐酸洛拉曲克，诺瓦得士，NS-9，O6-苄基鸟嘌呤，奥利默森钠，ONYX-015，奥米伏单抗，OSI-774，帕尼单抗，卡铂，PD-0325901，培美曲塞，PHY906，吡格列酮，吡非尼酮，匹杉琼，PS-341，PSC 833，PXD101，吡唑并吡啶，R115777，RAD001，豹蛙酶，蝴蝶霉素类似物，重组人血管生成抑制素蛋白，rhuMab 2C4，罗格列酮，卢比替康，S-1，S-8184，沙铂，SB-715992，SGN-0010，SGN-40，索拉非尼，雷戈非尼，SR31747A，ST1571，SU011248，辛二酰苯胺异羟肟酸，苏拉明，他仑斯汀(talabostat)，他仑帕奈，塔拉昆(tariquidar)，坦西莫司，TGFa-PE38免疫毒素，沙利度胺，胸腺法新，替比法尼，替拉扎明，TLK286，曲贝替定，葡糖醛酸三甲曲沙，TroVax，UCN-1，丙戊酸，长春氟宁，VNP40101M，弗洛昔单抗，伏立诺他，VX-680，ZD1839，ZD6474，齐留通和三唑喹三盐酸盐。
对于抗癌剂和其他任选的治疗剂的更详细描述，本领域技术人员可参考任何数量的指导性手册，包括但不限于《医师案头参考》(Physician's Desk Reference)以及Goodman和Gilman的《治疗的药理学基础》(Pharmaceutical Basis of Therapeutics)第十版，Hardman等编，2002。
在一些实施方式中，本文提供的方法包括将TG02多晶型形式与放射治疗组合给予癌症患者。本文提供的方法不受用于向患者递送治疗剂量的放射的类型、量或递送和给药系统的限制。例如，患者可以接受光子放射治疗，粒子束放射治疗，其他类型的放射治疗，以及它们的组合。在一些实施方式中，使用线性加速器将放射递送至患者。在其他实施方式中，使用伽玛刀递送放射。
辐照源可以在患者外部或内部。外部放射治疗是最常见的并且涉及使用例如线性加速器将一束高能放射通过皮肤引导到肿瘤部位。虽然辐射束局限于肿瘤部位但几乎不可能避免触及正常健康组织。然而，外部辐照通常患者耐受良好。内部放射治疗涉及在肿瘤部位处或附近的体内植入发射放射的源，例如珠、线、丸、胶囊、颗粒等，包括使用特异性靶向癌细胞的递送系统(例如，使用附着于癌细胞结合配体的颗粒)。这些植入物可在治疗后取出或以非活性状态留在体内。内部放射治疗的类型包括但不限于近距离放射治疗，间质照射，腔内照射，放射免疫治疗等。
患者可任选地接受放射增敏剂(例如，甲硝唑，咪唑，动脉内Budr，静脉内碘脱氧尿苷(IudR)，硝基咪唑，5-取代-4-硝基咪唑，2H-异吲哚醌，[[(2-溴乙基)-氨基]甲基]-硝基-1H-咪唑-1-乙醇，硝基苯胺衍生物，DNA-亲和性缺氧选择性细胞毒素，卤代DNA配体，1,2,4-苯并三嗪氧化物，2-硝基咪唑衍生物，含氟硝基唑衍生物，苯甲酰胺，烟酰胺，吖啶-嵌入剂，5-硫代四唑衍生物，3-硝基-1,2,4-三唑，4,5-二硝基咪唑衍生物，羟基化特斯他林，顺铂，丝裂霉素，替拉扎明，亚硝基脲，巯嘌呤，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，博来霉素，长春新碱，卡铂，表柔比星，多柔比星，环磷酰胺，长春地辛，依托泊苷，紫杉醇，热(高热)等)，放射防护剂(例如，半胱胺，氨基烷基二氢硫代磷酸酯，氨磷汀(WR 2721)，IL-1，IL-6等)。放射增敏剂增强肿瘤细胞的杀伤作用。放射防护剂保护健康组织免受放射的有害影响。
可以对患者施用各种类型的辐照，只要辐照剂量是患者能够耐受的且没有不可接受的不良副作用。合适类型的放射治疗包括例如电离(电磁)放射治疗(例如，X射线或γ射线)或粒子束放射治疗(例如，高线性能量放射)。电离放射定义为包含粒子或光子的放射，所述粒子或光子具有足够的能量以产生电离，即电子的获得或损失(例如U.S.5,770,581中所述，其全部内容通过引用并入本文)。辐照的效果可至少部分地由临床医生控制。在一个实施方式中，对辐照的剂量进行分级，为的是令尽可能多的靶细胞受到辐照同时降低毒性。
在一个实施方式中，给予患者的放射的总剂量为约0.01戈瑞(Gy)至约100Gy。在另一个实施方式中，治疗过程中给予约10Gy至约65Gy(例如，约15Gy，20Gy，25Gy，30Gy，35Gy，40Gy，45Gy，50Gy，55Gy或60Gy)。虽然在一些实施方式中，可以在一天的过程中给予完整剂量的放射，但是理想地将总剂量分级并在数天内给予。理想地，放射治疗在至少约3天，例如，至少5、7、10、14、17、21、25、28、32、35、38、42、46、52或56天(约1-8周)的过程中给予。因此，每日放射剂量将包括约1-5Gy(例如，约1Gy，1.5Gy，1.8Gy，2Gy，2.5Gy，2.8Gy，3Gy，3.2Gy，3.5Gy，3.8Gy，4Gy，4.2Gy或4.5Gy)，或1-2Gy(例如，1.5-2Gy)。每日放射剂量应足以诱导靶向的细胞的破坏。在一个实施方式中，如果延长一段时间，则不是每天给予放射，从而允许动物休息并且实现治疗的效果。例如，对于每周治疗，期望连续5天给予放射，而不是在2天给予，从而允许每周2天的休息。然而，放射可以1天/周，2天/周，3天/周，4天/周，5天/周，6天/周或全部7天/周给予，这取决于动物的反应性和任何潜在的副作用。放射治疗可以在治疗期的任何时间开始。在一个实施方式中，放射在第1周或第2周开始，并且在治疗期的剩余持续时间内给予。例如，在治疗期的第1-6周或第2-6周，包括6周给予放射，用于治疗例如实体瘤。或者，在治疗期的第1-5周或第2-5周，包括5周给予放射。然而，这些示例性放射治疗给予时间表并不旨在限制本文提供的方法。
II.治疗方法
在本文提供的治疗方法中，TG02多晶型形式和任选的治疗剂(例如抗癌剂)可以在以下一种或多种条件下给予癌症患者：在不同的周期下，在不同持续时间下，在不同浓度下，通过不同给药途径等。
在一些实施方式中，在任选的治疗剂之前，例如在给予任选的治疗剂之前0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3或4周给予TG02多晶型形式。
在一些实施方式中，在任选的治疗剂之后，例如在给予任选的治疗剂之后0.5、1、2、3、4、5、10、12或18小时，1、2、3、4、5或6天，或1、2、3或4周给予TG02多晶型形式。
在一些实施方式中，TG02多晶型形式和任选的治疗剂并行给予，但是在不同的时间表上，例如，每天给予TG02多晶型形式，同时每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给予免疫检查点抑制剂。在其他实施方式中，每天给予一次TG02多晶型形式，同时每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次给予免疫检查点抑制剂和/或任选的治疗剂。
本文提供的治疗方法包括以有效实现其预期目的的量向癌症患者给予TG02多晶型形式。虽然个体需要不同，但本领域技术人员能够确定各组分有效量的最优范围。通常，可以约1mg/kg至约500mg/kg，约1mg/kg至约100mg/kg，或约1mg/kg至约50mg/kg的量给予TG02多晶型形式。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于30-600mg/天。具体剂量包括50、100、200、250、300、400、500和600mg/天。在一个实施方式中，在给予免疫检查点抑制剂之前3-7天连续每天一次给予TG02多晶型形式。在另一个实施方式中，给予250mg/天的TG02多晶型形式。在另一个实施方式中，每周两次给予250mg/天的TG02多晶型形式。在另一个实施方式中，TG02多晶型形式的给予在免疫检查点抑制剂当天继续并持续另外数天直至疾病进展或直至TG02多晶型形式的给予不再有益。这些剂量是平均情况的示例；但是在个别情况下，应使用更高或更低的剂量，并且这些都在本发明的范围内。实践中，医师确定最适用于个体患者的实际剂量方案，其可随具体患者的年龄、体重和应答变化。
单位口服剂量的TG02多晶型形式可包含约0.01至约1000mg，例如约10至约500mg的TG02多晶型形式。在一个实施方式中，TG02多晶型形式的单位口服剂量是10mg，20mg，30mg，40mg，50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，110mg，120mg，130mg，140mg，150mg，160mg，170mg，180mg，190mg，200mg，210mg，220mg，230mg，240mg，250mg，260mg，270mg，280mg，290mg，或300mg。单位剂量可以每天给予一次或多次，例如以一个或多个片剂或胶囊给予。
除了以原料化学品给予TG02多晶型形式外，它还可以作为药物制剂或组合物的一部分给药。在一些实施方式中，药物制剂或组合物可包含一种或多种药学上可接受的运载体、赋形剂和/或助剂。在一些实施方式中，一种或多种运载体、赋形剂和/或助剂有助于将TG02多晶型形式加工成可以在药学上使用的制剂或组合物。制剂，特别是那些可口服或局部给药并可用于一种给药方式的制剂，如片剂，糖衣丸，缓释锭剂和胶囊，口腔清洁剂和漱口水，凝胶，液体悬浮液，洗发水，发胶，香波以及可以直肠给药的制剂，例如栓剂，以及通过静脉内输注、注射、局部或口服给药的合适溶液，含有约0.01至99％，在一个实施方式中，约0.25至75％的活性化合物，外加一种或多种运载体、赋形剂和/或助剂。
本文提供的药物组合物可以给予可能体验到TG02多晶型形式的有益效果的任何患者。这些患者中最重要的是哺乳动物，例如人，尽管本文提供的方法和组合物并不限于此。其他患者包括兽医动物(牛，羊，猪，马，狗，猫等)。
本文提供的药物组合物可通过常规的混合、制粒、制糖衣、溶解或冻干方法制备。因此，口服使用的药物制剂可通过以下方法获得：将活性化合物与固体赋形剂混合，加入合适助剂(如果需要或必要)后任选地研磨得到的混合物并加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭芯。
本文使用的术语“赋形剂”是指组合物中除TG02多晶型形式之外的任何成分。赋形剂通常是添加到组合物中的惰性物质，以便于TG02多晶型形式的加工、处理、给予等。有用的赋形剂包括但不限于辅助试剂，抗粘剂，粘合剂，载体，崩解剂，填充剂，调味剂，色素，稀释剂，润滑剂，助流剂，防腐剂，吸附剂，溶剂，表面活性剂和甜味剂。在一个实施方式中，组合物包含至少一种选自以下的赋形剂：硅化的微晶纤维素，羟丙甲纤维素2910，交聚维酮(crospvidone)和硬脂酸镁。在一个实施方式中，组合物包含硅化的微晶纤维素。
常规的药物赋形剂是本领域技术人员众所周知的。具体地，本领域技术人员将认识到，可以将多种药学上可接受的赋形剂与TG02的结晶多晶型形式混合使用，包括在《药物赋形剂手册》，药物出版社(Pharmaceutical Press)第4版(2003年)和《雷明顿：药学的科学与实践》，利平科特威廉姆斯维金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins)，第21版(2005)中列出的那些。
合适的赋形剂具体是：填料，如糖，如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，如使用玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮的淀粉糊。如果需要，可加入崩解剂，如上述淀粉，还可以是羧甲基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。助剂可以是合适的流动调节剂和润滑剂。合适的助剂包括，例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣芯可被覆合适的包衣，如果需要，该包衣能耐受胃液。出于这种目的，可使用浓缩糖溶液，其中可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生能耐受胃液的包衣，使用合适纤维素制剂，如邻苯二甲酸乙酰基纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可将染料或颜料加入片剂或糖锭包衣，以便鉴别或表征活性化合物剂量的组合。
可口服使用的其它药物制剂包括明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊，以及明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，该化合物可与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，在一个实施方式中，将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油或液体石蜡中。另外，可以添加稳定剂。
可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酸酯或石蜡烃。另外，也可以使用由活性化合物与基质的组合组成的明胶直肠胶囊。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
合适的胃肠道外给药制剂包括水溶形式的活性化合物(例如水溶性盐)的水溶液和碱溶液。此外，可给予合适油性注射悬液形式的活性化合物悬液。合适的亲脂性溶剂或载剂包括脂肪油如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或聚乙二醇-400。水性注射悬液还可包含增加悬液粘度的物质，例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或右旋糖苷。任选地，该悬液也可含有稳定剂。
将根据标准药学实践配制的治疗有效量的TG02多晶型形式和/或免疫检查点抑制剂和/或任选的治疗剂给予有需要的人患者。是否指示这类治疗取决于个体病例并需要进行医疗评估(诊断)，其考虑存在的迹象、症状和/或功能紊乱，发生特定迹象、症状和/或功能紊乱的风险，以及其他因素。
TG02多晶型形式，免疫检查点抑制剂，和/或任选的治疗剂可通过任何合适途径给予，例如通过口服、经颊、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或鞘内(通过腰椎穿刺)、经尿道、经鼻、经皮(即透皮)或胃肠道外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节腔内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或外科植入特定位点)给药。可使用针和注射器或使用高压技术来实现胃肠道外给药。
药物组合物包括其中TG02多晶型形式、免疫检查点抑制剂和/或任选的治疗剂以有效量给予以实现其预期目的的那些。可以由单个医师根据诊断的疾病或病症选择确切的制剂、给药途径和剂量。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的TG02，免疫检查点抑制剂，COX-2抑制剂和/或任选的治疗剂的水平。
可在细胞培养物或实验动物中通过标准药学方法测定TG02、免疫检查点抑制剂和/或任选的治疗剂的毒性和疗效，例如，用于确定某种化合物的最大耐受剂量(MTD)，其定义为在患者中不导致毒性的最高剂量。最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比例是治疗指数。该剂量可根据所用的剂型和所用的给药途径在此范围内变化。治疗有效量的测定在本领域技术人员的能力范围内，尤其是在本发明的详细公开内容的教导下。
治疗所需的TG02多晶型形式、免疫检查点抑制剂和/或任选的治疗剂的治疗有效量根据待治疗病症的性质、活性所需时间的长度和患者的年龄和状态而变化，并最终由参与的医师确定。例如，可单独调节剂量和间隔以提供足以维持所需疗效的TG02和免疫检查点抑制剂的血浆水平。所需剂量可容易地在单个剂量中给予，或以适当间隔作为多重剂量给予，例如每天1、2、3、4或更多次子剂量。通常希望或需要多次剂量。例如，可按以下频率给予本发明的TG02多晶型形式和免疫检查点抑制剂：每天一次；以四天间隔每天一次剂量递送四次剂量(q4d x 4)；以三天间隔每天一次剂量递送四次剂量(q3d x 4)；以五天间隔每天递送一次剂量(qd x 5)；每周一次剂量持续三周(qwk3)；五次每日剂量，间隔两天，再给予五次每日剂量(5/2/5)；或根据实际情况确定的任何剂量方案。
免疫检查点抑制剂以治疗有效量给药。当免疫检查点抑制剂是单克隆抗体时，每2-4周静脉内输注1-20mg/kg。例如，可给予50mg，60mg，70mg，80mg，90mg，100mg，200mg，300mg，400mg，500mg，600mg，700mg，800mg，900mg，1000mg，1100mg，1200mg，1300mg，1400mg，1500mg，1600mg，1700mg，1800mg，1900mg和2000mg的抗体。
例如，当免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体尼莫单抗时，可以每两周60分钟通过静脉内输注给予3mg/kg。当免疫检查点抑制剂是抗PD-1抗体彭美罗珠单抗时，可以每两或三周30分钟通过静脉内输注给予2mg/kg。当免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体阿维单抗时，可以每2周的频率通过静脉内输注给予10mg/kg。Disis等，J.Clin Oncol.33(2015)(增刊；abstr 5509)。当免疫检查点抑制剂是抗PD-L1抗体MPDL3280A时，可以每3周通过静脉内输注给予20mg/kg。Herbst等，Nature 515:563-80(2014)。当免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体伊匹单抗时，可以每三周90分钟通过静脉内输注给予3mg/kg。当免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抗体特姆单抗时，可以每12周通过静脉内输注给予15mg/kg。Naido等，BritishJournal of Cancer 111:2214-19(2014)；Drugs R D,10:123-32(2010)。当免疫检查点抑制剂是抗LAG3抗体GSK2831781时，可以每2-4周通过静脉内输注120分钟以上给予1.5-5mg/kg。当免疫检查点抑制剂是抗TIM3抗体时，可以每2-4周通过静脉内输注30-90分钟以上给予1-5mg/kg。当吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)途径的抑制剂是抑制剂吲哚莫德与替莫唑胺组合时，吲哚莫德从18.5mg/kg/剂BID递增至27.7mg/kg/剂BID，每5天200mg/m2替莫唑胺。
在一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是抗体，并且每2-4周通过静脉内输注给予1-20mg/kg。在另一个实施方式中，每2-4周通过静脉内输注给予50-2000mg抗体。在另一个实施方式中，在给予抗体之前给予TG02。在另一个实施方式中，在给予抗体的当天之前3-7天给予TG02。在另一个实施方式中，TG02也在给予抗体的当天给予，并且在其后连续几天给予直至疾病进展或直到TG02给予不再有益。
在一个实施方式中，癌症患者具有带有生物标志物的肿瘤，例如MYC和/或MCL1的过表达，并且每三周通过静脉内输注给予2mg/kg的彭美罗珠单抗并在彭美罗珠单抗给药之前、在彭美罗珠单抗给药当天和此后给予30-600mg TG02持续3-7天，直到疾病进展或直到没有治疗益处。
在另一个实施方式中，癌症患者具有带有生物标志物的肿瘤，例如MYC和/或MCL1的过表达，并且每2周通过静脉内输注给予3mg/kg的尼莫单抗并在尼莫单抗给药之前、在尼莫单抗给药当天和此后口服给予30-600mg TG02持续3-7天，直到疾病进展或直到没有治疗益处。
在另一个实施方式中，癌症患者具有带有生物标志物的肿瘤，例如MYC和/或MCL1的过表达，并且每2周通过静脉内输注给予3mg/kg的尼莫单抗并在尼莫单抗给药之前、在尼莫单抗给药当天和此后每周两次口服给予30-600mg TG02，直到疾病进展或直到没有治疗益处。
在另一个实施方式中，用免疫检查点抑制剂和TG02多晶型形式治疗患有癌症的患者比单独给予免疫检查点抑制剂时更快地诱导抗增殖响应。
在另一个实施方式中，用COX-2抑制剂和TG02多晶型形式治疗患有癌症的患者比单独给予COX-2抑制剂时更快地诱导抗增殖响应。
本发明还提供关于包含TG02晶型X(柠檬酸盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物的以下具体实施方式。
实施方式1：一种药物组合物，按重量计，其包含：
(a)约7-70％的TG02晶型X(柠檬酸盐)；
(b)约20-83％的填充剂；
(c)约1-10％的崩解剂；
(d)约1-10％的粘合剂；和
(e)约0.1-1％的润滑剂。
实施方式2：如实施方式1所述的药物组合物，其包含约60-65％的TG02晶型X(柠檬酸盐)。
实施方式3：如实施方式1或2所述的药物组合物，其包含约25-30％的填充剂。
实施方式4：如实施方式1所述的药物组合物，其包含约35-40％的TG02晶型X(柠檬酸盐)。
实施方式5：如实施方式1或4所述的药物组合物，其包含约50-55％的填充剂。
实施方式6：如实施方式1所述的药物组合物，其包含约5-10％的TG02晶型X(柠檬酸盐)。
实施方式7：如实施方式1或4所述的药物组合物，其包含约80-85％的填充剂。
实施方式8：如实施方式1-7中任一项所述的药物组合物，其包含约5％的崩解剂。
实施方式9：如实施方式1-8中任一项所述的药物组合物，其包含约5％的粘合剂。
实施方式10：如实施方式1-9中任一项所述的药物组合物，其包含约0.5％的润滑剂。
实施方式11：如实施方式1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素，硅化的微晶纤维素，乳糖一水合物和甘露醇。
实施方式12：如实施方式11所述的药物组合物，其中所述填充剂是硅化的微晶纤维素。
实施方式13：如实施方式1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交聚维酮和羟乙酸淀粉钠。
实施方式14：如实施方式13所述的药物组合物，其中所述崩解剂是交聚维酮。
实施方式15：如实施方式1-14中任一项所述的药物组合物，其中所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
实施方式16：如实施方式1-15中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。
实施方式17：如实施方式1-15中任一项所述的药物组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
实施方式18：如实施方式1所述的药物组合物，其包含：(a)约36.3％的TG02晶型X(柠檬酸盐)；(b)约53.2％的硅化的微晶纤维素；(c)约5％的交聚维酮；(d)约5％的羟丙基甲基纤维素；和(e)约0.5％的硬脂酸镁。
实施方式19：如实施方式1所述的药物组合物，其包含：(a)约63.5％的TG02晶型X(柠檬酸盐)；(b)约26％的硅化的微晶纤维素；(c)约5％的交聚维酮；(d)约5％的羟丙基甲基纤维素；和(e)约0.5％的硬脂酸镁。
实施方式20：如实施方式1所述的药物组合物，其包含：(a)约7.5％的TG02晶型X(柠檬酸盐)；(b)约82％的硅化的微晶纤维素；(c)约5％的交聚维酮；(d)约5％的羟丙基甲基纤维素；和(e)约0.5％的硬脂酸镁。
实施方式21：如实施方式1-20中任一项所述的药物组合物，用于向有需要的对象口服给予。
实施方式22：如实施方式22所述的药物组合物，用于在胶囊中口服给予。
实施方式23：如实施方式1-3或8-22中任一项所述的药物组合物，其在胶囊中提供约225mg至约230mg的TG02晶型X(柠檬酸盐)作为单位剂量。
实施方式24：如实施方式1、4、5或8-22中任一项所述的药物组合物，其在胶囊中提供约75mg至约80mg的TG02晶型X(柠檬酸盐)作为单位剂量。
实施方式25：如实施方式1或6-22中任一项所述的药物组合物，其在胶囊中提供约13mg至约18mg的TG02晶型X(柠檬酸盐)作为单位剂量。
III.生物标志物
如本文所用的术语“生物标志物”是指可以在癌症患者体内或从癌症患者获得的生物样品中检测和/或定量的任何生物化合物，例如基因，蛋白质，蛋白质片段，肽，多肽，核酸等。生物标志物可以是完整分子，或者它也可以是其一部分或片段。在一个实施方式中，测量生物标志物的表达水平。生物标志物的表达水平可以例如通过检测生物标志物的蛋白质或RNA，例如mRNA水平来测量。在一些实施方式中，可以例如通过抗体或其他特异性结合剂检测或测量生物标志物的部分或片段。在一些实施方式中，生物标志物的可测量方面与患者的给定状态相关，例如癌症的特定阶段。对于在蛋白质或RNA水平检测的生物标志物，此类可测量方面可包括例如癌症患者，或从癌症患者获得的生物样品中生物标志物的存在、不存在或浓度(即表达水平)。对于在核酸水平检测的生物标志物，此类可测量方面可包括例如生物标志物的等位基因形式，或生物标志物的突变类型、速率和/或程度，本文也称为突变状态。
对于基于蛋白质或RNA的表达水平检测的生物标志物，可以认为在不同表型状态之间测量的表达水平是不同的，例如，在计算出的不同组中生物标志物的平均或中值表达水平是统计学显著的情况下。统计学显著性的常见检验包含t检验、ANOVA、克-瓦二氏(Kruskal-Wallis)、威尔科克森(Wilcoxon)、曼-惠特尼(Mann-Whitney)微阵列显著性分析、让步比等。生物标志物单独或组合提供对象属于一种或另一种表型状态的相对可能性的测量。因此，它们尤其可用作疾病的标志物，并且作为特定治疗方案可能导致有益的患者结果的指标。
生物标志物包括但不限于表1中列出的基因。在一个实施方式中，生物标志物的可测量方面是其表达状态。在一个实施方式中，生物标志物的可测量方面是其突变状态。
表1
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在一个实施方式中，生物标志物是MYC。在一个实施方式中，MYC的可测量方面是其表达状态。在一个实施方式中，生物标志物是MYC的过表达。
因此，在本发明的某些方面，生物标志物是MYC，与另一种表型状态，例如，正常未患病的对象或患有癌症但没有过表达MYC的患者相比，其在一种表型状态的对象中差异化存在，例如患有癌症的患者，例如肝细胞癌(HCC)，成胶质细胞瘤(GBM)，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤或结肠直肠癌。
在一个实施方式中，生物标志物是MCL1。在一个实施方式中，MCL1的可测量方面是其表达状态。在一个实施方式中，生物标志物是MCL1的过表达。
如果计算的不同表型状态的组之间的生物标志物的平均或中值表达或突变水平不同(即，较高或较低)，则所述生物标志物在所述组间差异化存在。因此，生物标志物提供了对象(例如癌症患者)属于一种表型状态或另一种表型状态的指示。
因此，在本发明的某些方面，生物标志物是MCL1，与另一种表型状态，例如，正常未患病的对象或没有过表达MCL1的癌症患者相比，其在一种表型状态的对象中差异化存在，即过表达，例如患有癌症的患者，例如肝细胞癌(HCC)，成胶质细胞瘤(GBM)，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤，结肠直肠癌，髓母细胞瘤或一般脑瘤。
除了单独的生物化合物，例如MYC或MCL1之外，本文所用的术语“生物标志物”意在包括多种生物化合物的基团、组或阵列。例如，MYC和MCL1的组合可包含生物标志物。术语“生物标志物”可包括一种，两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九种，十种，十五种，二十种，二十五种，三十种或更多种生物化合物。
可以使用本领域已知的许多方法中的任何一种方法来确定患者中生物标志物的表达水平或突变状态。本领域已知的用于对特定蛋白质进行量化和/或检测MYC和/或MCL1表达，或患者或生物样品中任何其他生物标志物的表达或突变水平的任何方法可用于本发明的方法中。示例包括但不限于PCR(聚合酶链反应)，或RT-PCR，RNA印迹(Northern blot)，蛋白质印迹(Western blot)，ELISA(酶联免疫吸附测定)，RIA(放射免疫测定)，RNA表达的基因芯片分析，免疫组织化学或免疫荧光。参见，例如，Slagle等，Cancer 83:1401(1998)。本发明的某些实施方式包括测定生物标志物RNA表达(转录)的方法。本发明的其他实施方式包括确定生物样品中蛋白质表达的方法。参见，例如，Harlow等，《抗体：实验室手册》(Antibodies：A Laboratory Manual)，冷泉港实验室，纽约冷泉港，(1988)和Ausubel等，《新编分子生物学实验指南》(Current Protocols in Molecular Biology)，John Wiley&Sons，纽约，第3版，(1995)。对于RNA印迹或RT-PCR分析，使用无RNA酶技术从肿瘤组织样品中分离RNA。此类技术是本领域已知的。
在本发明的一个实施方式中，从患者获得生物样品，并测定活检中的细胞以确定生物标志物表达或突变状态。
在本发明的一个实施方式中，PET成像用于确定生物标志物表达。
在本发明的另一个实施方式中，进行肿瘤细胞样品中生物标志物转录的RNA印迹分析。RNA分析是用于检测和/或对样品中mRNA水平进行量化的标准方法。最初，使用RNA印迹分析从待测样品中分离RNA。在分析中，首先通过在变性条件下在琼脂糖凝胶中电泳来根据大小分离RNA样品。然后将RNA转移到膜上，交联并与标记的探针杂交。通常，RNA杂交涉及在体外聚合放射性标记的或非同位素标记的DNA，或产生寡核苷酸作为杂交探针。通常，在探针杂交之前对保持RNA样品的膜进行预杂交或封闭，以防止探针包被膜，从而减少非特异性背景信号。杂交后，通常通过在几次更换缓冲液中洗涤除去未杂交的探针。洗涤和杂交条件的严格性可由本领域普通技术人员设计、选择和实施。使用可检测标记的探针和合适的检测方法完成检测。放射性标记和非放射性标记的探针及其用途是本领域熟知的。所测定的生物标志物的存在和/或相对表达水平可以使用例如光密度测定法来量化。
在本发明的另一个实施方式中，使用RT-PCR测定生物标志物表达和/或突变状态。RT-PCR允许实时检测靶基因的PCR扩增的进展。检测本发明的生物标志物的表达和/或突变状态所需的引物和探针的设计在本领域普通技术人员的技能范围内。RT-PCR可用于确定编码肿瘤组织样品中本发明的生物标志物的RNA的水平。在本发明的一个实施方式中，在无RNA酶条件下分离来自生物样品的RNA，而不是通过用逆转录酶处理转化成DNA。用于将RNA逆转录酶转化为DNA的方法是本领域熟知的。在以下参考文献中提供了PCR的描述：Mullis等，Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.51:263(1986)；EP 50,424；EP 84,796；EP258,017；EP 237,362；EP 201,184；美国专利号4,683,202；4,582,788；4,683,194。
RT-PCR探针取决于用于PCR的DNA聚合酶的5'-3'核酸酶水解与靶扩增子(生物标志物基因)杂交的寡核苷酸的活性。RT-PCR探针是寡核苷酸，其具有与5'末端连接的荧光报告染料和与3'末端偶联的猝灭剂部分(或反之亦然)。设计这些探针以与PCR产物的内部区域杂交。在未杂交状态下，荧光染料和猝灭分子的接近阻止了探针的荧光信号的检测。在PCR扩增期间，当聚合酶复制其上结合有RT-PCR探针的模板时，聚合酶的5'-3'核酸酶活性切割探针。这使荧光染料和猝灭染料分离，并且不再发生FRET。因此，荧光在每个循环中以与探针切割量成比例的方式增加。可以使用常规和通用技术使用商购的设备随时间测量或跟踪反应发出的荧光信号。
在本发明的另一个实施方式中，通过蛋白质印迹分析检测由生物标志物编码的蛋白质的表达。蛋白质印迹(也称为免疫印迹)是在给定的组织匀浆或提取物样品中检测蛋白质的方法。它使用凝胶电泳按质量分离变性蛋白质。然后将蛋白质从凝胶中转移到膜上(例如硝酸纤维素或聚偏二氟乙烯(PVDF))，在那里使用特异性结合蛋白质的一抗检测它们。然后可以通过与可检测标记(例如，生物素，辣根过氧化物酶或碱性磷酸酶)偶联的二抗检测结合的抗体。二级标记信号的检测表明存在蛋白质。
在本发明的另一个实施方式中，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测由生物标志物编码的蛋白质的表达。在本发明的一个实施方式中，夹心“ELISA”包括用捕获抗体包被板；加入样品，其中存在的任何抗原与捕获抗体结合；添加也结合抗原的检测抗体；添加与检测抗体结合的酶联二抗；并且将由二抗上的酶转化的底物添加至可检测形式。检测到来自二抗的信号表明存在生物标志物抗原蛋白。
在本发明的另一个实施方式中，通过使用基因芯片或微阵列评估生物标志物的表达。这些技术在本领域普通技术人员的能力范围内。
本发明还提供了关于生物标志物的以下具体实施方式：
实施方式I：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式，其中与取自其他表型状态的对象的生物样品相比，表1中列出的一种或多种基因差异性地存在于取自所述患者的生物样品中。
实施方式II：如实施方式I所述的方法，其中MYC过表达存在于取自所述患者的样品中。
实施方式III：如实施方式I或II所述的方法，其中MCL1过表达存在于取自所述患者的样品中。
实施方式IV：如实施方式I-III中任一项所述的方法，其还包括向患者给予治疗有效量的免疫检查点抑制剂。
实施方式V：如实施方式IV所述的方法，其中在给予免疫检查点抑制剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式VI：如实施方式IV所述的方法，其中在给予免疫检查点抑制剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式VII：如实施方式IV所述的方法，其中在给予免疫检查点抑制剂的同时向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式VIII：如实施方式IV-VII中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂，LAG3抑制剂，TIM3抑制剂和cd47抑制剂。
实施方式IX：如实施方式VIII所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD 1抑制剂。
实施方式X：如实施方式IX所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD1抗体。
实施方式XI：如实施方式X所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自尼莫单抗、彭美罗珠单抗、多替珠单抗和STI-1110。
实施方式XII：如实施方式VIII所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。
实施方式XIII：如实施方式XII所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。
实施方式XIV：如实施方式XII所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体选自阿维单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和STI-1014。
实施方式XV：如实施方式VIII所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抑制剂。
实施方式XVI：如实施方式XV所述的方法，其中所述CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。
实施方式XVII：如实施方式XVI所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体选自伊匹单抗和特姆单抗。
实施方式XVIII：如实施方式VIII所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是LAG3抑制剂。
实施方式XIX：如实施方式XVII所述的方法，其中所述LAG3抑制剂是抗LAG3抗体。
实施方式XX：如实施方式XIX所述的方法，其中所述抗LAG3抗体是GSK2831781。
实施方式XXI：如实施方式XX所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是TIM3抑制剂。
实施方式XXII：如实施方式XXI所述的方法，其中所述TIM3抑制剂是抗TIM3抗体。
实施方式XXIII：如实施方式I-III中任一项所述的方法，其还包括向患者给予治疗有效量的烷化剂。
实施方式XXIV：如实施方式XXIII所述的方法，其中在给予烷化剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XXV：如实施方式XXIII所述的方法，其中在给予烷化剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XXVI：如实施方式XXIII所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与烷化剂同时给予患者。
实施方式XXVII：如实施方式XXIII-XXVI中任一项所述的方法，其中所述烷化剂是替莫唑胺。
实施方式XXVIII：如实施方式I-III中任一项所述的方法，其还包括向患者给予治疗有效量的蛋白激酶抑制剂。
实施方式XXIX：如实施方式XXVIII所述的方法，其中在给予蛋白激酶抑制剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XXX：如实施方式XXVIII所述的方法，其中在给予蛋白激酶抑制剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XXXI：如实施方式XXVIII所述的方法，其中治疗有效量的TG02与蛋白激酶抑制剂同时给予患者。
实施方式XXXII：如实施方式XXVIII-XXXI中任一项所述的方法，其中所述蛋白激酶抑制剂是索拉菲尼。
实施方式XXXIII：如实施方式I-III中任一项所述的方法，其还包括向患者给予治疗有效量的蛋白酶体抑制剂。
实施方式XXXIV：如实施方式XXXIII所述的方法，其中在给予蛋白酶体抑制剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XXXV：如实施方式XXXIII所述的方法，其中在给予蛋白酶体抑制剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XXXVI：如实施方式XXXIII所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与蛋白酶体抑制剂同时给予患者。
实施方式XXXVII：如实施方式XXXIII-XXXVI中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
实施方式XXXVIII：如实施方式XXXIII-XXXVI中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。
实施方式XXXIX：如实施方式I-III中任一项所述的方法，其还包括向患者给予治疗有效量的拓扑异构酶II抑制剂。
实施方式XL：如实施方式XXXIX所述的方法，其中在给予拓扑异构酶II抑制剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XLI：如实施方式XXXIX所述的方法，其中在给予拓扑异构酶II抑制剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XLII：如实施方式XXXIX所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与拓扑异构酶II抑制剂同时给予患者。
实施方式XLIII：如实施方式XXXIX-XLII中任一项所述的方法，其中所述拓扑异构酶II抑制剂是多柔比星。
实施方式XLIV：如实施方式I-III中任一项所述的方法，其还包括向患者给予治疗有效量的铂配位络合物。
实施方式XLV：如实施方式XLIV所述的方法，其中在给予铂配位络合物之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XLVI：如实施方式XLIV所述的方法，其中在给予铂配位络合物之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XLVII：如实施方式XLIV所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与铂配位络合物同时给予患者。
实施方式XLVIII：如实施方式XLIV-XLVII中任一项所述的方法，其中铂配位络合物是顺铂。
实施方式XLIX：如实施方式I-III中任一项所述的方法，其还包括向患者给予治疗有效量的来那度胺。
实施方式L：如实施方式XLIX所述的方法，其中在给予来那度胺之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LI：如实施方式XLIX所述的方法，其中在给予来那度胺之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LII：如实施方式XLIX所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与来那度胺同时给予患者。
实施方式LIII：如实施方式I-III中任一项所述的方法，其还包括向患者给予治疗有效量的放射治疗。
实施方式LIV：如实施方式LIII所述的方法，其中在放射治疗之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LV：如实施方式LIII所述的方法，其中在放射治疗之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LVI：如实施方式LIII所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与放射治疗同时给予患者。
实施方式LVII：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和免疫检查点抑制剂。
实施方式LVIII：如实施方式所述LVII的方法，其中在给予免疫检查点抑制剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LIX：如实施方式所述LVII的方法，其中在给予免疫检查点抑制剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LX：如实施方式所述LVII的方法，其中在给予免疫检查点抑制剂的同时向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LXI：如实施方式LVII-LX中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂，LAG3抑制剂和TIM3抑制剂。
实施方式LXII：如实施方式LXI所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂。
实施方式LXIII：如实施方式LXII所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。
实施方式LXIV：如实施方式LXIII所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自尼莫单抗、彭美罗珠单抗、多替珠单抗和STI-1110。
实施方式LXV：如实施方式LXI所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂。
实施方式LXVI：如实施方式LXV所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。
实施方式LXVII：如实施方式LXVI所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体选自阿维单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和STI-1014。
实施方式LXVIII：如实施方式LXI所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗CTLA-4抑制剂。
实施方式LXIX：如实施方式LXVIII所述的方法，其中所述CTLA-4抑制剂是抗CTLA-4抗体。
实施方式LXX：如实施方式LXIX所述的方法，其中所述抗CTLA-4抗体选自伊匹单抗和特姆单抗。
实施方式LXXI：如实施方式LXI所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是LAG3抑制剂。
实施方式LXXII：如实施方式LXXI所述的方法，其中所述LAG3抑制剂是抗LAG3抗体。
实施方式LXXIII：如实施方式LXXII所述的方法，其中所述抗LAG3抗体是GSK2831781。
实施方式LXXIV：如实施方式LXI所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是TIM3抑制剂。
实施方式LXXV：如实施方式LXXIV所述的方法，其中所述TIM3抑制剂是抗TIM3抗体。
实施方式LXXVI：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和烷化剂。
实施方式LXXVII：如实施方式LXXVI所述的方法，其中在给予烷化剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LXXVIII：如实施方式LXXVI所述的方法，其中在给予烷化剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LXXIX：如实施方式LXXVI所述的方法，其中在给予烷化剂的同时向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LXXX：如实施方式LXXVI-LXXIX中任一项所述的方法，其中所述烷化剂是替莫唑胺。
实施方式LXXXI：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和蛋白激酶抑制剂。
实施方式LXXXII：如实施方式LXXXI所述的方法，其中在给予蛋白激酶抑制剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LXXXIII：如实施方式LXXX所述的方法，其中在给予蛋白激酶抑制剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LXXXIV：如实施方式LXXX所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与蛋白激酶抑制剂同时给予患者。
实施方式LXXXV：如实施方式LXXXI-LXXXIV中任一项所述的方法，其中所述蛋白激酶抑制剂是索拉菲尼。
实施方式LXXXVI：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和蛋白酶体抑制剂。
实施方式LXXXVII：如实施方式LXXXVI所述的方法，其中在给予蛋白酶体抑制剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LXXXVIII：如实施方式LXXXVI所述的方法，其中在给予蛋白酶体抑制剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式LXXXIX：如实施方式LXXXVI所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与蛋白酶体抑制剂同时给予患者。
实施方式XC：如实施方式LXXXVI-LXXXIX中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
实施方式XCI：如实施方式LXXXVI-LXXXIX中任一项所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是卡非佐米。
实施方式XCII：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和拓扑异构酶II抑制剂。
实施方式XCIII：如实施方式XCII所述的方法，其中在给予拓扑异构酶II抑制剂之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XCIV：如实施方式XCII所述的方法，其中在给予拓扑异构酶II抑制剂之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XCV：如实施方式XCII所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与拓扑异构酶II抑制剂同时给予患者。
实施方式XCVI：如实施方式XCII-XCV中任一项所述的方法，其中所述拓扑异构酶II抑制剂是多柔比星。
实施方式XCVII：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和铂配位络合物。
实施方式XCVIII：如实施方式XCVII所述的方法，其中在给予铂配位络合物之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式XCIX：如实施方式XCVII所述的方法，其中在给予铂配位络合物之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式C：如实施方式XCVII所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与铂配位络合物同时给予患者。
实施方式CI：如实施方式XCVII-C中任一项所述的方法，其中铂配位络合物是顺铂。
实施方式CII：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和来那度胺。
实施方式CIII：如实施方式CII所述的方法，其中在给予来那度胺之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式CIV：如实施方式CII所述的方法，其中在给予来那度胺之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式CV：如实施方式CII所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与来那度胺同时给予患者。
实施方式CVI：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和放射治疗。
实施方式CVII：如实施方式CVI所述的方法，其中在放射治疗之前向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式CVIII：如实施方式CVI所述的方法，其中在放射治疗之后向患者给予TG02多晶型形式。
实施方式CIX：如实施方式CVI所述的方法，其中治疗有效量的TG02多晶型形式与放射治疗同时给予患者。
实施方式CX：如实施方式I-CIX中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
实施方式CXI：如实施方式I-CIX中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方式CXII：如实施方式I-CIX中任一项所述的方法，其中所述癌症是表2中的任何一种或多种癌症。
实施方式CXIII：如实施方式CXII所述的方法，其中所述癌症选自：肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤和结肠直肠癌。
实施方式CXIV：如实施方式CXII所述的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
实施方式CXV：如实施方式I-CXIV中任一项所述的方法，其中所述癌症已对常规治疗有耐性。
实施方式CXVI：一种试剂盒，其包含TG02多晶型形式和免疫检查点抑制剂、烷化剂、蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、铂配位络合物或来那度胺，以及向癌症患者给予TG02多晶型形式和免疫检查点抑制剂、烷化剂、蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、铂配位络合物或来那度胺的说明书。
实施方式CXVII：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式，其中所述患者的细胞含有生物标志物，所述生物标志物是MCL-1的过表达、MYC的过表达、或MCL-1和MYC的共同过表达。
实施方式CXVIII：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)确定来自患者的生物样品中MCL-1、MYC或MCL-1和MYC的表达水平，并且当确定所述表达水平高于对照样品，例如来自正常的未患病者或患有癌症但未过度表达MCL-1，MYC或MCL-1和MYC的患者的样品时，
(b)向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式。
实施方式CXIX：用于治疗患者中过表达MCL-1、MYC或MCL-1和MYC的癌症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式。
实施方式CXX：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)从所述患者获得生物样品；
(b)确定生物样品是否过表达MCL-1和MYC；以及
(c)如果生物样品表明MCL-1和MYC共同过表达，则向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式。
实施方式CXXI：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)在将TG02多晶型形式给予对象之前，测量从患者收集的生物样品中的MCL-1表达水平；
(b)确定MCL-1表达水平是否高于预定阈值标准；以及
(c)如果MCL-1表达水平高于预定阈值标准，则向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和任选的MCL-1抑制剂。
实施方式CXXII：一种治疗患有癌症的人类患者的方法，所述方法包括：
(a)在将TG02多晶型形式给予对象之前，测量从患者收集的生物样品中的MYC表达水平；
(b)确定MYC表达水平是否高于预定阈值标准；以及
(c)如果MYC表达水平高于预定阈值标准，则向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和任选的MYC抑制剂。
实施方式CXXIII：如实施方式CXVII-CXXII中任一项所述的方法，其中向患者给予至少一种其他抗癌剂。
实施方式CXXIV：如实施方式CXXIII所述的方法，其中所述至少一种其他抗癌剂是抗PD-1抗体。
实施方式CXXV：如实施方式CXXIII所述的方法，其中所述至少一种其他抗癌剂是放射。
实施方式CXXVI：如实施方式CXXIII所述的方法，其中所述至少一种其他抗癌剂是替莫唑胺。
实施方式CXXVII：如实施方式CXVII-CXXVI中任一项所述的方法，其中所述癌症选自：胶质母细胞瘤，肝细胞癌，非小细胞和小细胞肺癌，头颈癌，结肠直肠癌和三阴性乳腺癌。
实施方式CXXVIII：一种治疗患有胶质母细胞瘤的人患者的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和抗PD-1抗体。
实施方式CXXIX：一种治疗患有胶质母细胞瘤的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和放射。
实施方式CXXX：一种治疗患有胶质母细胞瘤的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和替莫唑胺。
实施方式CXXXI：一种治疗患有肝细胞癌的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和索拉非尼或雷戈非尼。
实施方式CXXXII：一种治疗患有多发性骨髓瘤的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和硼替佐米、卡非佐米或来那度胺。
实施方式CXXXIII：一种治疗患有慢性淋巴细胞性白血病的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和依鲁替尼(ibrutinib)或依达拉西布(idelalisib)。
实施方式CXXXIV：一种治疗患有急性髓性白血病的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和阿糖胞苷(Ara-C)。
实施方式CXXXV：一种治疗患有三阴性乳腺癌的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和阿霉素。
实施方式CXXXVI：一种治疗患有小细胞肺癌的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式和顺铂。
实施方式CXXXVII：一种治疗患有癌症的人患者的方法，该方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式。
实施方式CXXXVIII：一种治疗患有急性白血病、多发性骨髓瘤、成胶质细胞瘤、肝细胞癌、非小细胞癌、小细胞肺癌、头颈癌、结肠直肠癌或三阴性乳腺癌的人患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的TG02多晶型形式。
实施方式CXXXVIX：如实施方式I-CXXXVIII中任一项所述的方法，其中所述TG02多晶型形式为TG02晶型X(柠檬酸盐)。
本发明还针对以下具体实施方式。
实施方式1：选自以下的TG02多晶型形式：
晶型X(柠檬酸盐)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：15.2,15.5,21.7,22.1,23.0,26.2和29.9；
晶型I(FB)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：6.077,17.675,17.994,18.475,19.135和19.727；
晶型II(FB)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：8.238,11.607,16.683,17.153和19.073；
晶型III(FB)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：6.236,17.674,17.769,19.056,19.082,21.631和25.596；
晶型IV(FB)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：8.484,17.409,18.807,19.299和22.616；
晶型V(FB)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：7.151,14.299,19.114,19.185和21.495；
晶型VI(HCl)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：8.055,12.695,15.868,16.664,18.460,19.392,22.103,24.552和25.604；
晶型VII(HCl)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：6.601,12.691,13.364,21.785,23.554和27.007；
晶型VIII(HCl)，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：12.994,16.147,22.211,23.305和24.586。
实施方式2：如实施方式1所述的TG02多晶型形式，其为晶型X(柠檬酸盐)。
实施方式3：如实施方式1或2所述的TG02多晶型形式，其平均粒度分布为约10μm或更小。
实施方式4：如实施方式3所述的TG02多晶型形式，其平均粒度分布为约1μm或更小。
实施方式5：一种药物组合物，其包含如实施方式1-4中任一项所述的TG02多晶型形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
实施方式6：如实施方式5所述的组合物，其中一种或多种药学上可接受的赋形剂中的至少一种选自：硅化的微晶纤维素、羟丙甲纤维素2910、交聚维酮和硬脂酸镁。
实施方式7：如实施方式6所述的组合物，其中一种或多种药学上可接受的赋形剂中的至少一种是硅化的微晶纤维素。
实施方式8：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的如实施方式1-4中任一项所述的TG02多晶型形式。
实施方式9：一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的如实施方式1-4中任一项所述的TG02多晶型形式，其中与另一种表型状态的对象相比，MYC过表达、MCL1过表达、或MYC和MCL1过表达在所述患者中差异地存在。
实施方式10：如实施方式9所述的方法，其中MYC过表达在取自所述患者的样品中差异地存在。
实施方式11：如实施方式9所述的方法，其中MCL1过表达在取自所述患者的样品中差异地存在。
实施方式12：如实施方式9所述的方法，其中MYC和MCL1过表达在取自所述患者的生物样品中差异地存在。
实施方式13：如实施方式8-12中任一项所述的方法，还包括向所述患者给予治疗有效量的第二治疗剂。
实施方式14：如实施方式13所述的方法，其中所述第二治疗剂选自下组：替莫唑胺，柔红霉素，阿霉素，表柔比星，伊达比星，缬卢比星，顺铂，硼替佐米，卡非佐米，来那度胺，索拉非尼和放射治疗。
实施方式15：如实施方式13所述的方法，其中，所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
实施方式16：如实施方式15所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
实施方式17：如实施方式16所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。
实施方式18：如实施方式17所述的方法，其中所述抗PD-1抗体选自尼莫单抗、彭美罗珠单抗、多替珠单抗和STI-1110。
实施方式19：如实施方式16所述的方法，其中所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。
实施方式20：如实施方式19所述的方法，其中所述抗PD-L1抗体选自阿维单抗、阿特珠单抗、度伐鲁单抗和STI-1014。
实施方式21：如实施方式8-20中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
实施方式22：如实施方式8-20中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方式23：如实施方式8-20中任一项所述的方法，其中所述癌症是表2中的任何一种或多种癌症。
实施方式24：如实施方式23所述的方法，其中所述癌症选自：多发性骨髓瘤，肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤和结肠直肠癌。
实施方式25：如实施方式8-24中任一项所述的方法，其中所述癌症已对常规治疗有耐性。
实施方式26：如实施方式1-4中任一项所述的TG02多晶型形式，用于治疗癌症。
实施方式27：如实施方式26所述用途的TG02多晶型形式，其中所述癌症是实体瘤。
实施方式28：如实施方式26所述用途的TG02多晶型形式，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方式29：如实施方式26所述用途的TG02多晶型形式，其中所述癌症是表2中的任何一种或多种癌症。
实施方式30：如实施方式26所述用途的TG02多晶型形式，其中所述癌症选自：多发性骨髓瘤，肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤和结肠直肠癌。
实施方式31：如实施方式1-4中任一项所述的TG02多晶型形式在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
实施方式32：如实施方式31所述的TG02多晶型形式的用途，其中所述癌症是实体瘤。
实施方式33：如实施方式31所述的TG02多晶型形式的用途，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方式34：如实施方式31所述的TG02多晶型形式的用途，其中所述癌症是表2中的任何一种或多种癌症。
实施方式35：如实施方式31所述的TG02多晶型形式的用途，其中所述癌症选自：多发性骨髓瘤，肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤和结肠直肠癌。
实施方式36：如实施方式4所述的药物组合物，用于治疗癌症。
实施方式37：如实施方式36所述的药物组合物，其中所述癌症是实体瘤。
实施方式38：如实施方式36所述的药物组合物，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方式39：如实施方式36所述药物组合物，其中所述癌症是表2中的任何一种或多种癌症。
实施方式40：如实施方式36所述的药物组合物，其中所述癌症选自：多发性骨髓瘤，肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤和结肠直肠癌。
实施方式41：一种试剂盒，其包含如实施方式1-4中任一项所述的TG02多晶型形式和用于将TG02多晶型形式给予患有癌症的患者的说明书。
实施方式42：如实施方式41所述的试剂盒，其进一步包含免疫检查点抑制剂或烷化剂。
实施方式43：如实施方式42的试剂盒，其进一步包含用于向患者给予免疫检查点抑制剂或烷化剂的说明书。
实施方式44：一种制备如实施方式5所述的组合物的方法，所述方法包括将TG02多晶型形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
实施方式45：如实施方式44所述的方法，其中所述TG02多晶型形式是晶型X(柠檬酸盐)。
实施方式46：一种制备如实施方式2所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)的方法，所述方法包括：
(a)将柠檬酸在乙醇中的溶液与TG02游离碱在DMSO/乙醇中的溶液合并；
(b)将(a)的溶液在约70℃加热至少约15分钟，得到包含TG02柠檬酸盐的溶液；
(c)将(b)的包含TG02柠檬酸盐的溶液冷却至约5℃，得到结晶固体；和
(d)分离(c)的结晶固体，得到TG02晶型X(柠檬酸盐)。
实施方式47：如实施方式13所述的方法，其中，所述第二治疗剂是雷戈非尼。
V.定义
如本文所用，术语“TG02”是指(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯。
术语“TG02游离碱”或“TG02 FB”是指(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯的游离碱。
术语“TG02酸加成盐”或“TG02盐”是指(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯的药学上可接受的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的示例包括无机酸(如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。TG02的盐的非限制性示例包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑烷磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲基苯磺酸盐、亚萘基磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
术语“TG02柠檬酸盐”或“TG02 CA”是指(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯的柠檬酸盐。这也被称为(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯-柠檬酸。
术语“TG02 HCl”是指(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯的盐酸盐。这也被称为(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯-盐酸。
如本文所用，术语“TG02多晶型形式”是指TG02游离碱和TG02酸加成盐的结晶多晶型形式。TG02多晶型形式包括但不限于：TG02晶型I(FB)，TG02晶型II(FB)，TG02晶型III(FB)，TG02晶型IV(FB)，TG02晶型V(FB)，TG02晶型VI(HCl)，TG02晶型VII(HCl)，TG02晶型VIII(HCl)或TG02晶型X(柠檬酸盐)中的任何一种或多种。在一个实施方式中，TG02多晶型形式是TG02晶型X(柠檬酸盐)。
如本文所用的术语“生物样品”是指来自患者的任何组织或流体，其适于检测生物标志物，例如MYC和/或MCL1表达状态。有用的生物样品的示例包括但不限于活检组织和/或细胞，例如实体瘤，淋巴腺，发炎组织，涉及病症或疾病的组织和/或细胞，血液，血浆，血清，脑脊液，唾液，尿液，淋巴液，脑脊髓液等。相关领域的普通技术人员将熟悉其他合适的生物样品。可以使用本领域已知的任何技术分析生物样品的生物标志物表达和/或突变，并且可以使用完全在临床实践者的普通知识范围内的技术获得生物样品。在本发明的一个实施方式中，生物样品包含血细胞。
用于本发明上下文的术语“一个”、“一种”、“该”以及类似表达(尤其在权利要求书的内容中)应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明。本文中对数值范围的引用仅仅是一种速记方法，单独表示落在该范围内的各个独立的值，除非本文中另有说明，且各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独引用。本文涉及的任何和所有实施例/实例，或者示例性的语言(例如，“例如/如/诸如”)的使用是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明所要求保护范围的限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示对本发明实践所必需的非权利要求的要素。
在本文中，术语“约”包括列举的数字±10％。因此，约“10”表示9-11。
如本文所用，相对于特定的TG02多晶型形式，术语“基本上纯的”是指该多晶型形式按重量计包含约10％或更少，例如约9％，约8％，约7％，约6％，约5％，约4％，约3％，约2％或约1％或更少的TG02的任何其他物理形式，例如结晶和/或无定形形式。
如本文所用，相对于特定的TG02多晶型形式，术语“纯的”是指该多晶型形式按重量计包含约1％或更少，例如约0.9％，约0.8％，约0.7％，约0.6％，约0.5％。重量的约0.4％，约0.3％，约0.2％或约0.1％或更少的TG02的任何其他物理形式。在一个实施方式中，“纯的”多晶型形式不包含PXRD可检测量的TG02的任何其他物理形式。
如本文所用，术语“无定形的”是指缺乏晶体的长程有序特性的TG02的固体形式，即该固体是非晶体的。
如本文所用，关于PXRD峰位置和相对强度的术语“基本上相同”是指在比较PXRD衍射图时考虑了峰位置和强度变化性。PXRD峰值位置可以显示装置间的差异，最大可达±0.2°，并且“基本上相同”。相对峰强度还可以由于结晶度、取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素而显示出装置间的可变性，并且应仅将其作为定性量度。
如本文所用，术语“微粉化”是指将颗粒群的尺寸减小至通常为微米级的过程或方法。
如本文所用，术语“微米”或“μm”是指“微米”，其为1×10-6米。
如本文所用，术语“平均粒度分布”或“D50”是使用Malvern Master SizerMicroplus设备或等效设备，通过激光衍射确定，其中50质量％的颗粒具有较大的当量直径而另外50质量％具有较小的当量直径的直径。
本文中，术语“治疗”、“处理”等表示消除、降低或缓解疾病或病症和/或其相关症状。虽然不是排除性的，但治疗疾病或病症不需要完全消除该疾病或病症或其相关症状。然而，在一个实施方式中，TG02多晶型形式和/或免疫检查点抑制剂的给予导致癌症的完全缓解。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗剂的量足以导致病症的一种或多种症状的改善，或预防病症的进展，或引起病症的消退。例如，关于癌症的治疗，在一个实施方式中，治疗有效量是指引起治疗响应的治疗剂的量，例如血细胞计数正常化，肿瘤生长速率降低，肿瘤质量减少，转移数量减少，肿瘤进展时间增加，和/或患者存活时间增加至少约2％。在其他实施方式中，治疗有效量是指引起至少约5％，至少约10％，至少约15％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，或至少约100％或更多的治疗响应的治疗剂的量。
术语“药学上可接受的运载体”或“药学上可接受的载剂”包括任何标准药物运载体，溶剂，表面活性剂或载剂。合适的药学上可接受的载剂包括含水载剂和非水载剂。标准药物运载体及其制剂描述于《雷明顿药物科学》(Remington's PharmaceuticalSciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾西马尼亚州伊斯顿，第19版，1995。
术语“容器”指适用于储存、运输、分散和/或处理药物产品的任何接受器和封闭件。
术语“插入页”指药物产品附带的信息，其描述了如何给予该产品，以及所需安全性和效力数据以允许医师、药师和患者做出涉及产品使用的知情决定。包装插入页通常称作药物产品的“标签”。
“并行给予”、“组合给予”、“同时给予”和类似短语指将两种或更多种试剂并行给予正在治疗的患者。“并行”表示各试剂同时给予或在不同时间点处以任意顺序依次给予。然而，如果不是同时给予，其表示各试剂依次给予患者且在时间上足够接近以提供所需的治疗效果并能够一齐作用。例如，TG02多晶型形式可以与免疫检查点抑制剂和/或任选的治疗剂同时或在不同的时间点以任何顺序依次给予。TG02多晶型形式和免疫检查点抑制剂和/或任选的治疗剂可以以任何适当的形式和通过任何合适的途径分开给予。当TG02多晶型形式和免疫检查点抑制剂和/或任选的治疗剂不并行给予时，应理解它们可以以任何顺序给予有需要的患者。例如，可在向有此需要的个体给予免疫检查点抑制剂之前(如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给予TG02多晶型形式。在多个实施方式中，TG02多晶型形式和免疫检查点抑制剂的给药之间相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔小于1小时、相隔1小时、相隔1-2小时、相隔2-3小时、相隔3-4小时、相隔4-5小时、相隔5-6小时、相隔6-7小时、相隔7-8小时、相隔8-9小时、相隔9-10小时、相隔10-11小时、相隔11-12小时、相隔不超过24小时，或相隔不超过48小时。在一个实施方式中，组合疗法的各组分的给药之间相隔约1分钟至约24小时。在一个实施方式中，在免疫检查点抑制剂的当天之前3-7天给予TG02多晶型形式。在另一个实施方式中，TG02多晶型形式也在给予免疫检查点抑制剂的当天给予，并且持续给予直至疾病进展或TG02治疗不再有益。
实施例
通用仪器和方法详细信息
X射线粉末衍射
使用Cu Kα辐照，在Bruker AXS C2 GADDS，Bruker AXS DB Advance，PANalyticalEmpyrean或类似的衍射仪上收集X射线粉末衍射(XRPD或PXRD)衍射图。
Bruker AXS C2 GADDS衍射仪
使用Cu Kα辐照(40kV,40rnA)，自动XYZ工作台，用于自动样品定位的激光视频显微镜和Vantec-500二维面积检测器，在Bruker AXS C2 GADDS衍射仪上收集XRPD衍射图。X-射线光学器件由单个Gobel多层镜与0.3mm的针孔准直仪联接组成。
光束发散度，即样品上X射线束的有效尺寸约为4毫米。采用Θ-Θ连续扫描模式，样品检测器距离为20ecm，其提供的有效2θ范围为1.5°-32.5°。通常，将样品暴露于X射线束120秒。用于数据收集和分析的软件分别是Win7/XP的GADDS和Diffrac Plus EVA。
使用未经研磨的粉末将在环境条件下运行的样品制备为平板样品。制备样品并在载玻片或玻璃料上分析。将样品轻轻压在载玻片上，以获得用于分析的平坦表面。使用玻璃料过滤器块从悬浮液中分离和分析固体，方法是将少量悬浮液直接添加到玻璃料中，然后在低真空下过滤。
对于可变温度(VT)实验，将样品在环境条件下安装在Anton Paar DHS900热台上。然后将样品以20℃/分钟的速度加热至合适的温度，随后等温保持1分钟，然后开始数据收集。制备样品并使用导热化合物在安装到热台上的硅晶片上进行分析。
Bruker AXS DB Advance衍射仪
使用Cu Kα辐照(40kV,40rnA)和装有Ge单色仪的8-28测角仪，在Bruker D8衍射仪上收集XRPD衍射图。入射光束穿过2.0毫米的发散狭缝，然后穿过0.2毫米的防散射狭缝和刀口。衍射光束通过带有2.5°Soller狭缝的8.0mm接收狭缝，然后通过Lynxeye检测器。用于数据收集和分析的软件分别是Diffrac Plus XRD Commander和Diffrac Plus EVA。
使用接收到的粉末在环境条件下以平板样品的形式运行样品。通过轻轻地压在平坦表面上或填充到切割腔中，在抛光的零背景(510)硅晶片上制备样品。样品在其自己的平面上旋转。
标准数据收集方法的详细信息是：角度范围：2至42°2θ；步长：0.05°2Θ；收集时间：0.5秒/步(总的收集时间：6.40分钟)。
PANalytical Empyrean衍射仪
使用透射几何中的Cu Kα辐照(45kV,40rnA)，在PANalytical Empyrean衍射仪收集XRPD衍射图。在入射光束上使用0.5°狭缝，4mm掩模和带有聚焦镜的0.04rad Soller狭缝。放置在衍射光束上的PIXcel3D检测器配有接收狭缝和0.04rad Soller狭缝。用于数据收集的软件是使用X'Pert操作界面的X'Pert数据收集器。使用Diffrac Plus EVA或HighScore Plus分析和显示数据。
制备样品并在金属或Millipore 96孔板上以透射模式分析。在金属孔板上的金属片之间使用X射线透明膜，并按原样使用粉末(约1-2mg)。Millipore板用于在悬浮液中将固体直接分离并分析，方法是将少量悬浮液直接添加到板中，然后在低真空下过滤。
金属板的扫描模式使用Gonic扫描轴，而Millipore板则使用28扫描。
标准筛选数据收集方法的详细信息为：角度范围：2.5至32.0°2θ；步长：0.0130°2θ；收集时间：12.75秒/步(总的收集时间2.07分钟)。
用于数据收集的软件是X'Pert数据收集器，并使用Diffrac Plus EVA或Highscore Plus对数据进行了分析和显示。
准备样品并在Anton Paar镀铬样品架中进行分析。
核磁共振(NMR)
在配备有自动进样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上收集1H NMR谱。除非另有说明，否则样品是在DMSO-d6溶剂中制备的。使用标准Brukerloaded实验(1H,13C{1H},DEPT135)，使用Topspin软件中的ICON-NMR配置进行自动化实验。离线分析使用ACDSpectrus Processor执行。
差示扫描量热法(DSC)
DSC数据在配备有50位自动进样器的TA Instruments Q2000上收集。通常，将0.5-1.5mg每个样品在针孔铝盘中以2℃/分钟或10℃/分钟的速度从25℃加热到250℃。在样品上保持以50ml/分钟的干燥氮气吹扫。仪器控制软件为Q系列的Advantage和ThermalAdvantage，并使用Universal Analysis或TRIOS分析数据。
热重分析(TGA)
TGA数据是在配备有16位自动进样器的TA Instruments Q500 TGA上收集的。通常，将3-6mg的每个样品上样至预去皮的铝制DSC锅中，以10℃/分钟的速度从环境温度加热至350℃。在样品上保持60ml/分钟的氮气吹扫。
仪器控制软件为Q系列的Advantage和Thermal Advantage，并使用UniversalAnalysis或TRIOS分析数据。
偏光显微镜(PLM)
在带有数字摄像机的Leica LM/DM偏振光显微镜上分析样品以进行图像捕获。将少量每个样品放在有或没有浸油的载玻片上，并盖上载玻片。用适当的放大倍率和部分偏光观察样品，并与λ伪彩色滤光片耦合。使用StudioCapture或Image ProPlus软件捕获图像。
重力蒸气吸附(GVS)
吸附等温线是使用由DVS Intrinsic控制软件控制的SMS DVS Intrinsic吸湿分析仪获得的。仪器控制将样品温度保持在25℃。通过混合干燥和湿氮气流控制湿度，总流速为200ml/分钟。相对湿度通过位于样品附近的经过校准的Rotronic探头(动态范围为1.0-100％RH)进行测量。用微量天平(精度±0.005毫克)持续监测样品重量变化(质量弛豫(mass relaxation))与％RH的关系。
通常，在环境条件下，将5-30mg的样品放入去皮的网状不锈钢篮中。在40％RH和25℃(典型的室温)下加载和卸载样品。如下所述进行水分吸附等温线(每个完整循环进行2次扫描)。标准等温线是在25℃且相对湿度范围为0–90％的条件下以10％RH的间隔进行的。通常，执行两次循环(4次扫描)。数据分析使用DVS Analysis Suite在Microsoft Excel中进行。
等温线完成后回收样品，并通过XRPD重新分析。
卡尔·费休(Karl Fischer)滴定法(KF)测定水
使用Hydranal Coulomat AG烘箱试剂和氮气吹扫，在配有851TitranoCoulometer的Metrohm 874烘箱样品处理器上在150℃测量每个样品的含水量。将称量的固体样品引入密封的样品瓶中。每次滴定使用约10mg样品，并重复测定。除非另有说明，否则给出这些结果的平均值。使用Tiamo软件进行数据收集和分析。
热力学水溶性
通过将足够的化合物悬浮于相关介质中以使化合物的母体游离形式的最大最终浓度≥10mg/ml来确定水溶性。将悬浮液在设置为750rpm的Heidolph平板振荡器上于25℃平衡24小时。然后测量饱和溶液的pH值，并将悬浮液通过玻璃纤维C过滤器过滤(颗粒保留量为1.2μm)并适当稀释。参照在DMSO中的大约0.15mg/ml的标准溶液通过HPLC进行定量。注入不同体积的标准、稀释和未稀释的样品溶液。使用峰面积计算溶解度，该峰面积是通过与在标准进样中的主峰在相同保留时间处发现的峰积分而确定的。
光稳定性试验
使用Atlas CPS+灯箱将固体和液体样品置于加速应力条件下。样品准备一式两份，放在透明的玻璃小瓶中进行分析，其中液体样品盖有盖子，而固体样品使用开口小瓶。将两个小瓶暴露在光照条件下，另一个小瓶用铝箔包裹以用作参比材料。固体样品的样品厚度不超过
Figure BDA0002440663690001072
通过单个石英玻璃滤光片和两个窗口玻璃滤光片的组合实现光照暴露，以减少紫外线对测试样品的影响。通过将冷却器单元安装到灯箱上，可以降低温度对样品的影响。通过HPLC进行样品分析。
实施例1
制备TG02游离碱多晶型形式
晶型I(FB)
制备：将NaHCO3(水溶液)加入含有TG02·2HCl和DCM的混合物中，将pH值调节至8。将分离的有机层浓缩至干，得到TG02晶型I(FB)。
表征：TG02晶型I(FB)的PXRD如图3所示。表3列出了TG02晶型I(FB)的峰位置，d值和相对峰强度。
表3
Figure BDA0002440663690001071
Figure BDA0002440663690001081
晶型II(FB)
制备：在40-60℃下，将K2CO3(水溶液)加入到TG02·HCl和MeOH的溶液中，调节pH值至8-9。将产物过滤并干燥，得到TG02晶型II(FB)。
表征：TG02晶型II(FB)的PXRD如图4所示。表4列出了TG02晶型II(FB)的峰位置，d值和相对峰强度。
表4
Figure BDA0002440663690001082
Figure BDA0002440663690001091
晶型III(FB)
制备：将TG02游离碱的DCM溶液与甲苯交换。冷却至20-30℃后，将产物过滤并干燥，得到TG02形式III(FB)。
表征：TG02晶型III(FB)的PXRD如图5所示。表5列出了TG02晶型III(FB)的峰位置，d值和相对峰强度。
表5
Figure BDA0002440663690001092
Figure BDA0002440663690001101
晶型IV(FB)
制备：将含有TG02游离碱和DMF的温热溶液冷却至20-30℃。将产物过滤并干燥，得到TG02晶型IV(FB)。
表征：TG02晶型IV(FB)的PXRD如图6所示。表6列出了TG02晶型IV(FB)的峰位置，d值和相对峰强度。
表6
Figure BDA0002440663690001102
Figure BDA0002440663690001111
晶型V(FB)
制备：将含有TG02游离碱和DMSO/丙酮或NMP/丙酮或DMF/EtOAc的温热溶液冷却至20-30℃。将产物过滤并干燥，得到TG02晶型V(FB)。
表征：TG02晶型V(FB)的PXRD如图7所示。表7列出了TG02晶型V(FB)的峰位置，d值和相对峰强度。
表7
Figure BDA0002440663690001112
实施例2
制备TG02 HCl多晶型形式
晶型VI(HCl)
制备：将含有TG02·HCl(10g)，EtOH(184mL)和水(16mL)的溶液加热至回流1小时。将混合物冷却至0-5℃并搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤饼用90％EtOH(水溶液)洗涤并干燥，得到TG02晶型VI(HCl)。
表征：TG02晶型VI(HCl)的PXRD如图8所示。表8列出了TG02晶型VI(HCl)的峰位置，d值和相对峰强度。
表8
Figure BDA0002440663690001121
Figure BDA0002440663690001131
晶型VII(HCl)
制备方法A：将含有TG02·2HCl(20g)，吡啶(60mL)和H2O(120mL)的溶液在80℃加热1-3小时。将混合物冷却至20-30℃，并搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤饼用水洗涤并干燥，得到TG02晶型VII(HCl)。
制备方法B：将含有TG02·2HCl(50g)吡啶(150mL)和EtOAc(300mL)的溶液在80℃加热2-3小时。将混合物冷却至20-30℃，并搅拌2h。将混合物过滤，并将滤饼用水洗涤并干燥，得到TG02晶型VII(HCl)。
制备方法C：将含有TG02·HCl(5.7g)，EtOH(74.5mL)和H2O(8mL)的溶液加热回流1小时。将混合物冷却至0-5℃并搅拌1小时。将混合物过滤，并将滤饼用EtOH洗涤并干燥，得到TG02晶型VII(HCl)。
制备方法D：将含有TG02·HCl(9.3g)、EtOH(284mL)和H2O(22mL)的溶液加热回流1小时。将混合物冷却至0-5℃并搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤饼用EtOH洗涤并干燥，得到TG02晶型VII(HCl)。
表征：TG02晶型VII(HCl)的PXRD如图9所示。表9列出了TG02晶型VII(HCl)的峰位置，d值和相对峰强度。
表9
Figure BDA0002440663690001132
Figure BDA0002440663690001141
晶型VIII(HCl)
制备：将含有TG02·HCl(77.1g)，EtOH(2340mL)和H2O(185mL)的溶液加热回流0.5小时。将混合物冷却至0-5℃并搅拌2小时。将混合物过滤，并将滤饼用EtOH洗涤并干燥，得到TG02晶型VIII(HCl)。随着时间的流逝，TG02晶型VIII(HCl)逐渐转化为TG02晶型VI(HCl)。
表征：TG02 HCl晶型VIII的PXRD如图10所示。表10列出了TG02晶型VII(HCl)的峰位置，d值和相对峰强度。
表10
Figure BDA0002440663690001142
Figure BDA0002440663690001151
实施例3
制备TG02晶型X(柠檬酸盐)
制备：方法A：通过加热至约70℃以溶解TG02游离碱，在DMSO/乙醇(94/6v/v)中制备12.2％w/v的TG02游离碱溶液。制备柠檬酸在乙醇中的单独溶液(10％w/v)，相对于TG02游离碱，该溶液含有2％摩尔过量的柠檬酸。相对于TG02游离碱溶液，柠檬酸/乙醇溶液的体积为约64％。将柠檬酸/乙醇溶液(约70℃)转移至TG02游离碱溶液中以形成TG02柠檬酸盐，并将溶液搅拌至少30分钟。加入热乙醇(1.5体积当量，相对于先前的柠檬酸/TG02游离碱溶液)，并将该溶液在约70℃下搅拌至少1小时。将该溶液冷却至约5℃。TG02柠檬酸盐在冷却时结晶。通过过滤收集TG02柠檬酸盐，用乙醇洗涤并干燥，得到TG02晶型X(柠檬酸盐)，产率88-93％。
方法B：将TG02晶型X(柠檬酸盐)，US 9,120,815的TG02柠檬酸盐模式1和US 9,120,815的TG02柠檬酸盐模式2的均匀混合物用溶剂(20vol.)处理，并在不同的温度(5℃，25℃和50℃)下搅拌4天。将回收的固体空气干燥并通过XRPD分析。表11中总结了几种溶剂制备的TG02晶型X(柠檬酸盐)的回收。
表11
Figure BDA0002440663690001161
1有关模式2的讨论参见实施例4。
表征：晶型X(柠檬酸盐)是TG02柠檬酸盐的一种非溶剂化、非吸湿性结晶形式，在升高的温度和相对湿度水平(40℃/75％RH，25℃/97％RH和60℃/环境RH)储存28天后，XRPD保持不变。质子NMR与所提出的结构一致。但是，由于柠檬酸的亚甲基质子与D6 DMSO参比峰重叠，因此柠檬酸的化学计量当量略有偏移。热重分析表明，样品在190–230℃之间损失了29.8％w/w，这可能是由于盐的离解所致。差示扫描量热法的热事件包括在204.5℃的单个宽吸热(366.9J/g)。对在两种不同的加热速率(2℃和10℃)下监测到的热事件的分析表明，熔体温度和焓(192.1℃，336.2J/g和205.3℃，378.2J/g)均发生了显著变化。该发现表明所观察到的吸热不是纯熔体(热力学)，而是由动力学成分组成，可能是柠檬酸盐的解离。HPLC纯度分析得出的纯度读数为97.6％。GVS分析表明该物质是非吸湿性的，在0-90％RH之间吸收率为0.13％，在40–60％RH之间最大滞后差为0.04％。在GVS分析后，样品的XRPD保持不变。热力学溶解度测定得出在水性介质中的溶解度读数为0.64mg/ml。
晶型X(柠檬酸盐)的XRPD如图11所示。表12列出了TG02晶型X(柠檬酸盐)的峰位置，d值和相对峰强度。
表12
Figure BDA0002440663690001171
实施例4
US 9,120,815的TG02柠檬酸盐模式
US 9,120,815的TG02柠檬酸盐模式1(“模式1”)是TG02柠檬酸盐的非溶剂化、略吸湿性结晶形式，在升高的温度和相对湿度(40℃/75％RH，25℃/97％RH和60℃/环境RH)储存28天后，XRPD保持不变。质子NMR分析与所提出的结构一致，尽管柠檬酸盐的亚甲基质子与D6-DMSO参比峰重叠。热重分析表明，在180-240℃之间重量损失了29.6％w/w，这可能是由于柠檬酸盐的损失所致。差示扫描量热法显示在196.6℃下有一个吸热事件(327.7J/g)。在两种不同的加热速率(2℃和10℃)下比较该材料的DSC曲线，发现起始温度和焓有很大差异。该观察结果表明，吸热可能是由于材料的熔化(热力学)和柠檬酸盐的损失(动力学)引起的。HPLC纯度分析得出的纯度读数为97.7％。GVS分析表明该材料具有轻微的吸湿性，在0-90％RH之间的吸收率为1.0％，在40-50％RH之间的最大滞后率为0.2％。在GVS分析后，样品的XRPD保持不变。热力学溶解度测定得出在水性介质中的溶解度读数为0.33mg/ml。热力学溶解度分析后的XRPD揭示了从TG02柠檬酸盐模式1到TG02柠檬酸盐模式2的形式变化(均来自US 9,120,815)。模式1的XRPD如图1所示。
US 9,120,815的TG02柠檬酸盐模式2(“模式2”)定义为TG02柠檬酸盐的水合吸湿结晶形式，在升高的温度和相对湿度(40℃/75％RH，25℃/97％RH)储存28天后，XRPD保持不变。但是，在60℃/环境RH下保存7天后，XRPD衍射图中还会出现其他峰。这些其他峰在整个28天的储存期内均保持不变。这可能是由于水合物的脱水引起的。质子NMR分析与所提出的结构一致，尽管柠檬酸盐的亚甲基质子与D6 DMSO参比峰重叠。热重分析表明有两个重量损失：在25-115℃之间损失了3.1重量％，这可能是由于失水造成的；其次是在180-240℃之间损失了29.5重量％，这可能是由于柠檬酸盐的解离造成的。差示扫描量热法包括25-115℃之间的宽的不对称吸热(70.2J/g)，然后在186.0℃下有较大的吸热(313.4J/g)，这可能是由于样品熔化和盐溶解所致。HPLC纯度分析得出的纯度读数为97.7％。GVS分析表明该材料具有吸湿性，在0-90％RH之间吸收率为3.84％，在10-30％RH之间最大滞后率为1.4％。在GVS分析后，样品的XRPD保持不变。通过Karl Fischer分析确定含水量为3.3％，等于1摩尔当量的水。热力学溶解度测定得出在水性介质中的溶解度读数为0.23mg/ml，并且XRPD保持不变。模式2的XRPD如图2所示。
实施例5
光稳定性
研究了US 9,120,815的模式1和模式2以及晶型X(柠檬酸盐)的光稳定性，以确定光照暴露是否导致物质改变。
将模式1，模式2和晶型X(柠檬酸盐)的薄层(≤3mm)放在透明的玻璃HPLC小瓶中。这些样品一式两份制备；一组置于黑暗中(用铝箔包裹)，另一组置于光照暴露下。在光照暴露之前和之后拍摄HPLC小瓶的图像。将样品暴露于辐射(765W/m2)保持6.9小时，相当于迈阿密一周的阳光。
每个样品都没有观察到外观、XRPD或纯度的视觉变化。
实施例6
药物组合物
进行相容性实验，以选择用于明胶胶囊的TG02晶型X(柠檬酸盐)的赋形剂。制备赋形剂和TG02晶型X(柠檬酸盐)的二元混合物(1：1)，混合，并在40℃/75％RH下在开放和密闭的容器中保存4周。将在开放和密闭配置下储存四周后获得的混合物外观和HPLC测试结果(色谱纯度和测定值)与初始结果进行了比较(表13和表14)。在研究过程中未发现明显的外观变化。表15提供了相容和不相容的赋形剂的列表。
表13：赋形剂相容性结果，40℃/75％RH，开放配置
Figure BDA0002440663690001191
Figure BDA0002440663690001201
表14：赋形剂相容性结果，40℃/75％RH，密闭配置
Figure BDA0002440663690001202
表15：TG02晶型X(柠檬酸盐)赋形剂相容性的结果小结
Figure BDA0002440663690001203
Figure BDA0002440663690001211
表16中提供了代表性的TG02晶型X(柠檬酸盐)制剂组合物。所述胶囊是提供两种强度的立即释放剂型：50mg和150mg。胶囊填充物是TG02晶型X(柠檬酸盐)和赋形剂的干粉配制混合物。TG02晶型X(柠檬酸盐)胶囊的标记强度以TG02碱表示，而批料配方以TG02晶型X(柠檬酸盐)盐表示。例如，强度为50mg的TG02晶型X(柠檬酸盐)胶囊含有约76mg的TG02晶型X(柠檬酸盐)以计入药物总质量中柠檬酸的含量。表17提供了其他组合物。
表16：TG02晶型X(柠檬酸盐)胶囊的制剂组成
Figure BDA0002440663690001212
表17：TG02晶型X(柠檬酸盐)胶囊的制剂组成
Figure BDA0002440663690001221
现在已经充分描述了本文的方法、化合物和组合物，本领域技术人员将理解，可以在较宽且等同的条件、制剂和其他参数范围内进行相同的操作，而不影响本发明的范围。本文引用的所有专利、专利申请和发表物均通过引用全文纳入本文。

Claims (20)

1.(16E)-14-甲基-20-氧杂-5,7,14,26-四氮杂四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-十烯的柠檬酸盐的多晶型形式(TG02晶型X(柠檬酸盐))，其特征是粉末X射线衍射图具有在以下2θ处的峰：15.2,15.5,21.7,22.1,23.0,26.2和29.9。
2.如权利要求1所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)，其平均粒度分布为约10μm或更小。
3.如权利要求2所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)，其平均粒度分布为约1μm或更小。
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，按重量计，其包含：
(a)约7％-约70％的TG02晶型X(柠檬酸盐)；
(b)约20％至约83％的填充剂；
(c)约1％至10％的崩解剂；
(d)约1-约10％的粘合剂；和
(e)约0.1-约1％的润滑剂。
6.一种治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的如权利要求1-3中任一项所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)。
7.权如利要求6所述的方法，其中与另一表型状态的对象相比，所述患者中差异地存在MYC过表达，MCL1过表达，或MYC和MCL1过表达。
8.如权利要求6或7所述的方法，还包括向所述患者给予治疗有效量的第二治疗剂。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
10.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
11.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述癌症是表2中的任何一种或多种癌症。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述癌症选自：多发性骨髓瘤，肝细胞癌，成胶质细胞瘤，肺癌，乳腺癌，头颈癌，前列腺癌，黑素瘤，结肠直肠癌和弥漫性桥脑神经胶质瘤。
13.如权利要求6-12中任一项所述的方法，其中所述癌症已对常规治疗有耐性。
14.如权利要求1-3中任一项所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)，用于治疗癌症。
15.如权利要求1-3中任一项所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
16.如权利要求4或5所述的药物组合物，用于治疗癌症。
17.一种试剂盒，其包含如权利要求1-3中任一项所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)和用于将TG02多晶型形式给予患有癌症的患者的说明书。
18.如权利要求17所述的试剂盒，其进一步包含免疫检查点抑制剂或烷化剂。
19.一种制备如权利要求4所述的药物组合物的方法，所述方法包括将TG02晶型X(柠檬酸盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。
20.一种制备如权利要求1所述的TG02晶型X(柠檬酸盐)的方法，所述方法包括：
(a)将柠檬酸在乙醇中的溶液与TG02游离碱在DMSO/乙醇中的溶液合并；
(b)将(a)的溶液在约70℃加热至少约15分钟，得到包含TG02柠檬酸盐的溶液；
(c)将(b)的包含TG02柠檬酸盐的溶液冷却至约5℃，得到结晶固体；和
(d)分离(c)的结晶固体，得到TG02晶型X(柠檬酸盐)。
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