KR20200078481A - Tg02의 다형성 형태 - Google Patents

Abstract

본 개시는 TG02 유리 염기 및 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태, TG02 유리 염기 및 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 및 TG02 유리 염기 및 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태로 환자에서 암 및 다른 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

TG02의 다형성 형태

본 개시는 TG02 유리 염기 및 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태, TG02 유리 염기 및 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태를 포함하는 약제학적 조성물, 및 TG02 유리 염기 및 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태로 환자에서 암 및 다른 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

TG02는 JAK2 및 FLT3과 함께 CDK 1, 2, 5, 7, 및　9를 저해하는 피리미딘계 다중 키나제 저해제이다. 그것은 암 세포에서 CDK, JAK2, 및 FLT3의 다운스트림인 신호전달 경로를 용량-의존적으로 저해하며, 주표적은 CDK이다. TG02는 광범위한 종양 세포주에서 항증식성이며, G1 세포 주기 정지 및 세포자멸(apoptosis)을 유도한다. 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia) 및 진성 다혈구증 환자로부터 유래된 전구 세포의 1차 배양물은 TG02에 대해 매우 감수성이다. TG02의 주표적 중 하나만을 차단하는 참조 저해제와의 비교에 의해 세포주와 더불어 1차 세포에서 조합된 CDK 및 JAK2/FLT3 저해의 이익이 입증된다. 문헌[Goh et al., Leukemia 26:236-43 (2012)]을 참조한다. TG02는 또한 SB1317로서, 그리고 그의 화학명 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔에 의해 알려져 있다.

제US　8,143,255호에는 TG02가 화합물 1로서 개시되어 있다. 제US 9,120,815호에는 시트레이트 패턴 1, 시트레이트 패턴 2, 및 시트레이트 패턴 3으로 지칭되는 TG02 시트레이트 다형체를 포함하는 TG02의 다양한 염 및 결정질 형태가 개시되어 있다. TG02 시트레이트 패턴 1, 시트레이트 패턴 2, 및 시트레이트 패턴　3의 분말 x-선 회절(PXRD 또는 XRPD) 패턴이 도 1 및 도 2에 제공되어 있다.

일 태양에서 본 개시는, TG02 유리 염기 및 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태(집합적으로 "TG02 다형성 형태"로 지칭됨)를 제공한다.

다른 태양에서 본 개시는, TG02 다형성 형태의 제조 방법을 제공한다.

다른 태양에서 본 개시는, TG02 다형성 형태 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 태양에서 본 개시는, TG02 다형성 형태 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.

다른 태양에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태, 또는 그의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.

다른 태양에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태, 또는 그의 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 부가적인 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.

다른 태양에서 본 개시는, TG02 다형성 형태를 포함하는 키트를 제공한다.

도 1은 제US 9,120,815호의 시트레이트 패턴 1의 PXRD이다
도 2는 제US 9,120,815호의 시트레이트 패턴 1, 2, 및 3의 PXRD이다.
도 3은 TG02 FB 형태 I의 PXRD이다.
도 4는 TG02 FB 형태 II의 PXRD이다.
도 5는 TG02 FB 형태 III의 PXRD이다.
도 6은 TG02 FB 형태 IV의 PXRD이다.
도 7은 TG02 FB 형태 V의 PXRD이다.
도 8은 TG02 HCl 형태 VI의 PXRD이다.
도 9는 TG02 HCl 형태 VII의 PXRD이다.
도 10은 TG02 HCl 형태 VIII의 PXRD이다.
도 11은 TG02 시트레이트 형태 X의 PXRD이다.

TG02 유리 염기의 다형성 형태

일 실시 형태에서 본 개시는, TG02 유리 염기(FB)의 결정질 다형성 형태를 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 형태 I(FB), 형태 II(FB), 형태 III(FB), 형태 IV(FB), 또는 형태 V(FB), 또는 이들의 혼합물을 제공한다.

TG02 형태 I(FB)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 6.077, 17.675, 17.994, 18.475, 19.135, 및 19.727 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절(PXRD) 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 I(FB)을 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 I(FB)은 6.077, 14.628, 17.675, 17.994, 18.475, 19.135, 19.727, 19.913, 21.698, 25.456, 26.209, 및 26.527 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 I(FB)은 6.077, 8.840, 10.404, 13.368, 14.031, 14.628, 17.675, 17.994, 18.475, 19.135, 19.727, 19.913, 21.698, 22.460, 24.749, 25.456, 25.833, 26.209, 26.527, 26.882, 28.004, 28.625, 28.857, 29.725, 30.305, 31.009, 31.689, 32.160, 33.741, 34.293, 및 35.029 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 I(FB)은 도 3과 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태　I(FB), 예를 들어, 중량 기준으로 약 10% 이하의 TG02의 임의의 다른 물리적 형태를 포함함을 특징으로 하는 형태 I(FB)을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 TG02 형태 I(FB), 예를 들어, 중량 기준으로 약 1% 이하의 TG02의 임의의 다른 물리적 형태를 포함함을 특징으로 하는 TG02 형태 I(FB)을 제공한다.

TG02 형태 II(FB)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 8.238, 11.607, 16.683, 17.153, 및 19.073 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 II(FB)를 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 II(FB)는 6.954, 8.238, 11.607, 16.683, 17.153, 18.546, 19.073, 21.294, 22.342, 및 25.204 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 II(FB)는 6.025, 6.954, 8.238, 10.036, 11.607, 14.563, 15.299, 16.683, 17.153, 18.064, 18.546, 19.073, 21.013, 21.294, 22.342, 23.516, 24.029, 24.518, 25.204, 26.225, 26.509, 26.954, 27.212, 27.755, 28.047, 29.133, 31.644, 32.026, 33.634, 및 38.906 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 II(FB)는 도 4와 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태　II(FB)를 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 형태 II(FB)를 제공한다.

TG02 형태 III(FB)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 6.236, 17.674, 17.769, 19.056, 19.082, 21.631, 및 25.596 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 III(FB)을 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 III(FB)은 6.236, 15.486, 15.599, 17.674, 17.769, 18.649, 18.726, 19.056, 19.082, 19.619, 21.536, 21.594, 21.631, 24.800, 및 25.596 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 III(FB)은 6.236, 10.734, 12.791, 13.957, 14.987, 15.053, 15.486, 15.599, 16.650, 17.674, 17.769, 18.162, 18.649, 18.726, 19.056, 19.082, 19.676, 19.619, 21.718, 21.000, 21.536, 21.594, 21.631, 23.109, 24.800, 25.596, 26.589, 27.675, 27.857, 27.981, 29.046, 및 29.288 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 III(FB)은 도 5와 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태　III(FB)을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 형태 III(FB)을 제공한다.

TG02 형태 IV(FB)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 8.484, 17.409, 18.807, 19.299, 및 22.616 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 IV(FB)를 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 IV(FB)는 7.143, 7.184, 8.484, 11.850, 17.169, 17.409, 17.573, 18.807, 19.299, 21.337, 21.519, 22.616, 24.791, 및 27.180 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 IV(FB)는 7.143, 7.184, 8.484, 11.850, 14.826, 15.597, 15.933, 16.957, 17.169, 17.409, 17.573, 18.311, 18.807, 19.299, 19.773, 21.337, 21.519, 22.616, 23.749, 24.791, 25.126, 25.448, 26.468, 26.729, 27.180, 27.970, 29.384, 30.310, 31.344, 31.867, 및 38.475 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 IV(FB)는 도 6과 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태　IV(FB)를 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 형태 IV(FB)를 제공한다.

TG02 형태 V(FB)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 7.151, 14.299, 19.114, 19.185, 및 21.495 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 V(FB)를 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 V(FB)는 7.087, 7.151, 8.271, 8.416, 11.739, 14.299, 16.858, 17.336, 19.114, 19.185, 21.495, 및 26.345 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 V(FB)는 7.087, 7.151, 8.271, 8.416, 10.245, 11.657, 11.739, 14.053, 14.299, 15.478, 16.858, 17.163, 17.336, 18.751, 19.114, 19.185, 21.259, 21.495, 21.867, 22.414, 23.607, 24.185, 24.711, 25.351, 26.345, 26.558, 27.092, 27.334, 29.159, 31.202, 36.149, 및 36.238 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태　V(FB)는 도 7과 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태　V(FB)를 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 형태 V(FB)를 제공한다.

TG02 산 부가 염의 다형성 형태

다른 실시 형태에서 본 개시는, TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태를 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 염산(HCl)과의 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태를 제공한다. 다른 실시 형태에서 본 개시는, 형태 VI(HCl), 형태 VII(HCl), 또는 형태 VIII(HCl), 또는 이들의 혼합물을 제공한다.

TG02 형태 VI(HCl)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 8.055, 12.695, 15.868, 16.664, 18.460, 19.392, 22.103, 24.552, 및 25.604 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 VI(HCl)을 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VI(HCl)은 8.055, 9.300, 9.527, 10.843, 12.695, 14.505, 15.868, 15.979, 16.664, 18.460, 및 19.392 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VI(HCl)은 6.593, 8.055, 8.309, 9.300, 9.527, 10.843, 12.695, 12.917, 13.594, 14.505, 14.799, 15.868, 15.979, 16.289, 16.491, 16.664, 17.409, 17.845, 18.460, 19.392, 20.553, 22.103, 22.290, 22.832, 23.197, 23.565, 24.552, 24.796, 25.353, 25.604, 및 26.981 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VI(HCl)은 도 8과 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태　VI(HCl)을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 형태 VI(HCl)을 제공한다.

TG02 형태 VII(HCl)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 6.601, 12.691, 13.364, 21.785, 23.554, 및 27.007 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 VII(HCl)을 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VII(HCl)은 6.601, 12.691, 13.364, 14.802, 16.061, 18.809, 21.785, 23.554, 24.135, 24.914, 26.904, 27.007, 27.792, 및 28.179 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VII(HCl)은 6.601, 9.152, 12.691, 13.364, 13.598, 14.802, 14.952, 16.061, 17.457, 18.555, 18.809, 19.548, 20.191, 20.549, 21.259, 21.025, 21.785, 22.084, 23.554, 24.135, 24.914, 25.287, 26.904, 27.007, 27.792, 28.179, 30.091, 31.007, 31.632, 및 33.498 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VII(HCl)은 도 9와 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.　

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태　VII(HCl)을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 형태 VII(HCl)을 제공한다.

TG02 형태 VIII(HCl)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 12.994, 16.147, 22.211, 23.305, 및 24.586 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 VIII(HCl)을 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VIII(HCl)은 12.994, 16.147, 17.977, 19.441, 20.933, 22.152, 22.211, 23.305, 24.586, 24.679, 및 25.513 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VIII(HCl)은 8.351, 9.402, 12.994, 16.147, 16.386, 16.807, 17.977, 18.624, 19.441, 20.933, 22.152, 22.211, 23.190, 23.305, 24.305, 24.317, 24.586, 24.679, 25.407, 25.513, 27.804, 및 33.775 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 VIII(HCl)은 도 10과 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태　VIII(HCl)을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 형태 VIII(HCl)을 제공한다.

TG02 형태 X(시트레이트)

다른 실시 형태에서 본 개시는, 15.2, 15.5, 21.7, 22.1, 23.0, 26.2, 및 29.9 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 X(시트레이트)을 제공한다.

다른 실시 형태에서, 형태 X(시트레이트)은 8.6, 9.4, 11.9, 15.2, 15.5, 17.0, 17.4, 19.6, 21.7, 22.1, 23.0, 26.2, 및 29.9 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 X(시트레이트)은 8.6, 9.4, 11.9, 12.5, 14.3, 15.2, 15.5, 16.1, 16.4, 17.0, 17.4, 17.9, 19.0, 19.6, 20.3, 20.6, 21.2, 21.7, 22.1, 23.0, 23.5, 23.9, 24.2, 24.8, 26.2, 27.3, 28.0, 및 29.9 도 2Θ에서 피크를 가진 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서, 형태 X(시트레이트)은 도　11과 본질적으로 동일한 PXRD 패턴을 나타냄을 특징으로 한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 실질적으로 순수한 형태 X(시트레이트)을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 순수한 형태 X(시트레이트)을 제공한다.

다른 태양에서 본 개시는, 미세화된 TG02 다형성 형태를 제공한다. 일 실시 형태에서, 미세화된 TG02 다형성 형태의 평균 입자 크기 분포는, 예를 들어 레이저 회절 분광법에 의해 결정할 때, 약 20 ㎛ 이하, 예를 들어, 약 19 ㎛, 약 18 ㎛, 약 17 ㎛, 약 16 ㎛, 약 15 ㎛, 약 14 ㎛, 약 13 ㎛, 약 12 ㎛, 또는 약 11 ㎛ 이하이다. 다른 실시 형태에서, 평균 입자 크기 분포는 약 10 ㎛ 이하, 예를 들어, 약 9 ㎛, 약 8 ㎛, 약 7 ㎛, 약 6 ㎛, 또는 약 5 ㎛ 이하이다. 다른 실시 형태에서, 평균 입자 크기 분포는 약 5 ㎛ 이하, 예를 들어, 약 4 ㎛, 약 3 ㎛, 약 2 ㎛, 또는 약 1 ㎛ 이하이다. 다른 실시 형태에서, 평균 입자 크기 분포는 약 1 ㎛ 이하, 예를 들어, 약 0.9 ㎛, 약 0.8 ㎛, 약 0.7 ㎛, 약 0.6 ㎛, 약 0.5 ㎛, 약 0.4 ㎛, 약 0.3 ㎛, 약 0.2㎛, 약 0.1 ㎛, 약 0.09 ㎛, 약 0.08 ㎛, 약 0.07 ㎛, 약 0.06 ㎛, 약 0.05 ㎛, 약 0.04 ㎛, 약 0.03 ㎛, 약 0.02 ㎛, 또는 약 0.01 ㎛ 이하이다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, TG02 다형성 형태의 제조 방법을 제공한다. TG02 다형성 형태의 제조 방법은 본 명세서에 하기 제공된 실시예에 기재되어 있다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 대상에서 질환, 장애, 상해, 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 TG02 다형성 형태 또는 그의 조성물을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 대상에서 질환, 장애, 상해, 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 TG02 다형성 형태 또는 그의 조성물을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 다른 표현형 상태의 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플과 비교하여 환자로부터 채취한 생물학적 샘플 내에 표 1에 열거된 유전자(하기 참조) 중 하나 이상이 차별적으로 존재하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다. 다른 실시 형태에서는, 환자로부터 채취한 샘플 내에 MYC 과발현이 차별적으로 존재한다. 다른 실시 형태에서는, 환자로부터 채취한 샘플 내에 MCL1 과발현이 차별적으로 존재한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 제2 치료제, 예를 들어 면역 관문 저해제(immune checkpoint inhibitor)를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 다른 표현형 상태의 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플과 비교하여 환자로부터 채취한 생물학적 샘플 내에 표 1에 열거된 유전자(하기 참조) 중 하나 이상이 차별적으로 존재하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다. 다른 실시 형태에서는, 환자로부터 채취한 샘플 내에 MYC　과발현이 차별적으로 존재한다. 다른 실시 형태에서는, 환자로부터 채취한 샘플 내에 MCL1 과발현이 차별적으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 제2 치료제 전에 환자에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 제2 치료제 후에 환자에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 제2 치료제와 동시에 환자에게 투여된다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 제2 치료제, 예를 들어 면역 관문 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 제2 치료제 전에 환자에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 제2 치료제 후에 환자에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 면역 관문 저해제와 동시에 환자에게 투여된다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, TG02 다형성 형태 및 제2 치료제, 예를 들어 면역 관문 저해제, 및 TG02 다형성 형태 및 제2 치료제를 암을 가진 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.

다른 실시 형태에서 키트는, 본 개시의 방법을 실시하기 위한 그의 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장된다.

다른 실시 형태에서 키트는, 본 개시의 방법을 실시하기 위한 TG02 다형성 형태 또는 조성물의 사용을 기재하는 라벨(label)이 컨테이너에 부착되거나 키트 내에 포함된, 밀봉된 병 또는 용기와 같은 컨테이너 내에 포장된 TG02 다형성 형태(또는 TG02 다형성 형태를 포함하는 조성물)를 포함한다. 일 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 단위 투여형(unit dosage form)으로 포장된다. 키트는 추가로, 의도하는 투여 경로에 따라 조성물을 투여하기에 적합한 장치를 포함할 수 있다.

본 개시는 TG02 다형성 형태를 이용하여 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 다양한 치료 방법, 키트, 및 조성물을 제공한다. 일 실시 형태에서, 암은 고형 종양이다. 다른 실시 형태에서, 암은 혈액암(hematological malignancy)이다. 다른 실시 형태에서, 암은 표 2의 암 중 임의의 하나 이상 중에서 선택된다.

부신암	세엽 세포 암종	청신경집종	선단 흑자성 흑색종
선단한선종	급성 호산구성 백혈병	급성 적백혈병	급성 림프모구성 백혈병
급성 거핵모구성 백혈병	급성 단핵구성 백혈병	급성 전골수성 백혈병	선암종
선양 낭포성 암종	선종	선종성 치원성 종양	선편평세포 암종
지방 조직 신생물	부신피질 암종	성인 T-세포 백혈병/림프종	공격성 NK-세포 백혈병
AIDS-관련 림프종	폐포성 횡문근육종	폐포성 연부 육종	법랑모세포 섬유종
역형성 대세포 림프종	역형성 갑상선암	혈관면역모구성 T-세포 림프종	혈관근지방종
혈관육종	성상세포종	비정형 기형 횡문근양 종양	B-세포 만성 림프구성 백혈병
B-세포 전림프구성 백혈병	B-세포 림프종	기저 세포 암종	담도암
방광암	모세포종	골암	브렌너 종양
브라운 종양	버킷 림프종	유방암	뇌암
암종	상피내 암종	암육종	연골 종양
백악질종	골수성 육종	연골종	척색종
융모암종	맥락총 유두종	신장의 투명 세포 육종	두개인두종
피부 T-세포 림프종	자궁경부암	결장직장암	디고스병
결합조직형성 소원형 세포 종양	미만성 거대 B-세포 림프종	배엽부전성 신경상피 종양	난소고환종
태생성 암종	내분비선 신생물	내배엽동 종양	장병증-연계 T-세포 림프종
식도암	봉입 기형 태아	섬유종	섬유육종
여포성 림프종	여포성 갑상선암	신경절신경종	위장관암
생식 세포 종양	임신성 융모암종	거대 세포 섬유모세포종	골의 거대 세포 종양
신경교세포 종양	신경교아종	신경교종	대뇌 신경교종증
글루카곤종	성선모세포종	과립막 세포 종양	음양모세포종
담낭암	위암	모양 세포성 백혈병	혈관모세포종
두경부암	혈관주위세포종	혈액암	간모세포종
간세포 암종	간비장 T-세포 림프종	호지킨 림프종	비-호지킨 림프종
침윤성 소엽 암종	장암	신장암	후두암
악성 흑색점	치사성 정중부 암종	백혈병	라이디히 세포 종양
지방육종	폐암	림프관종	림프관육종
림프상피종	림프종	급성 림프구성 백혈병	급성 골수성 백혈병
만성 림프구성 백혈병	간암	소세포 폐암	비-소세포 폐암
MALT 림프종	악성 섬유 조직구종	악성 말초 신경초 종양	악성 트리톤 종양
맨틀 세포 림프종	변연부 B-세포 림프종	비만 세포 백혈병	종격동 생식 세포 종양
유방의 수질 암종	수질 갑상선암	수모세포종	흑색종
수막종	메르켈 세포암	중피종	전이성 요로상피세포 암종
혼합 뮬러리안 종양	점액성 종양	다발성 골수종	근육 조직 신생물
균상 식육종	점액상 지방육종	점액종	점액육종
비인두 암종	신경초종	신경모세포종	신경섬유종
신경종	결절성 흑색종	안구암	핍지성상세포종
핍지신경교종	호산성 과립세포종	시신경초 수막종	시신경 종양
구강암	골육종	난소암	판코스트 종양
유두상 갑상선암	부신경절종	송과체모세포종	송과체종
뇌하수체세포종	뇌하수체 선종	뇌하수체 종양	형질세포종
다배아종	전구 T-림프모구성 림프종	원발성 중추신경계 림프종	원발성 삼출 림프종
원발성 복강암	전립선암	췌장암	인두암
복막 가성점액종	신세포 암종	신수질 암종	망막모세포종
횡문근종	횡문근육종	리히터 형질전환	직장암
육종	신경초종증	정상피종	세르톨리 세포 종양
성끈-성선 간질 종양	인환 세포 암종	피부암	청색 원형 소세포 종양(small blue round cell tumor)
소세포 암종	연조직 육종	소마토스타틴종	매연 사마귀
척추 종양	비장 변연부 림프종	편평상피 세포 암종	활막 육종
세자리병	소장암	편평상피 암종	위암
T-세포 림프종	고환암	난포막종	갑상선암
이행 세포 암종	인후암	요막관암	비뇨생식기암
요로상피세포 암종	포도막 흑색종	자궁암	우상 암종
시로 신경교종	외음부암	질암	발덴스트룀 마크로글로불린혈증
와르틴 종양	윌름 종양	미만성 뇌간 신경교종

다른 실시 형태에서, 암은 두경부의 편평상피 세포 암종, 식도의 선암종 편평상피 세포 암종, 위의 선암종, 결장의 선암종, 간세포 암종, 담도계의 담관암종, 담낭의 선암종, 췌장의 선암종, 유방의 유관 상피내 암종, 유방의 선암종, 폐의 선암종, 폐의 편평상피 세포 암종, 방광의 이행 세포 암종, 방광의 편평상피 세포 암종, 자궁경부의 편평상피 세포 암종, 자궁경부의 선암종, 자궁내막 암종, 음경 편평상피 세포 암종, 및 피부의 편평상피 세포 암종으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서, 암은 다발성 골수종, 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 결장직장암, 및 미만성 뇌간 신경교종(diffuse pontine glioma)으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서, 암은 미만성 뇌간 신경교종이다.

다른 실시 형태에서, 전암성 종양은 두경부의 백반증, 바렛 식도, 위의 이형성, 결장의 선종, 만성 간염, 담관 비대, 췌장 상피내 신생물, 폐의 비정형 선종 증식, 방광의 형성이상, 자궁경부 상피내 신생물, 음경 상피내 신생물, 및 피부의 광선 각화증으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서, 환자는 MYC, MCL1, 또는 양자 모두를 과발현하는 종양을 가진다. 종양은 당업계에 알려진 방법에 의해 MYC, MCL1, 또는 양자 모두를 과발현하는 것으로 결정될 수 있다.

다른 실시 형태에서, 암은 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 및 결장직장암으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서, 암은 관용적인 암 치료에 대해 내성이 되어 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "관용적인 암 치료"는 미국 식품 의약품 안전청, 유럽 의약청, 또는 유사한 규제 기관에 의해 인간에서의 치료적 사용에 대해 시험되고/되거나 승인된 임의의 암 약물 또는 생물제제 또는 방사선 요법, 또는 암 약물 및/또는 생물제제 및/또는 방사선 요법의 조합을 지칭한다.

다른 실시 형태에서, 환자는 TG02 없이 면역 관문 저해제로 이전에 치료받은 적이 있다. 예를 들어, 이전의 면역 관문 요법은 항-PD-1 요법일 수 있다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 환자의 표현형 상태는 MYC의 과발현, MCL1의 과발현, 또는 MYC 및 MCL1의 과발현인 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다. 다른 실시 형태에서, 암은 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 및 결장직장암으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및　제2 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.

일 실시 형태에서, 제2 치료제는 테모졸로미드, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 시스플라틴, 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도미드, 소라페닙, 레고라페닙, 및 방사선요법으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서, 제2 치료제는 면역 관문 저해제이다. 다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 PD-1 저해제 또는 PD-L1 저해제이다. 다른 실시 형태에서, PD-1 저해제는 항-PD-1 항체이다. 다른 실시 형태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 및 STI-1110으로 구성된 그룹 중에서 선택된다. 다른 실시 형태에서, PD-L1 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 다른 실시 형태에서, 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 STI-1014로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태, 면역 관문 저해제, 및 제3 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법을 제공한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 암 환자에 대한 맞춤 의료를 제공하며, 개별적인 암 환자에 대한 성공적인 성과의 가능성이 가장 높은 치료 옵션의 선택을 포함한다. 다른 태양에서 본 개시는, 치료 성과, 예를 들어, 암을 가진 환자에서 바람직한 반응 또는 치료 성공의 가능성을 예측하는 검정(들)의 용도에 관한 것이다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 환자로부터 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈구를 얻는 단계, 환자로부터의 생물학적 샘플을 생물표지자의 존재, 예를 들어, MYC의 과발현, MCL1의 과발현, 또는 양자 모두에 대해 시험하는 단계, 및 생물학적 샘플이 그 생물표지자를 함유하는 경우에 치료에 대해 환자를 선택하는 단계를 포함하는, 환자, 예를 들어, TG02 다형성 형태 및, 임의로 제2 치료제, 예를 들어, 면역 관문 저해제로 암을 치료하기 위한 인간 대상을 선택하는 방법을 제공한다. 다른 실시 형태에서 본 방법은, 생물학적 샘플이 생물표지자를 함유하는 경우에 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및, 임의로, 면역 관문 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 암 생물표지자의 예는 표 1에 제공되어 있다. 다른 실시 형태에서, 암은 고형 종양이다. 다른 실시 형태에서, 암은 혈액암이다. 다른 실시 형태에서, 암은 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 및 결장직장암으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 환자로부터의 생물학적 샘플을 생물표지자의 존재, 예를 들어, MYC의 과발현, MCL1의 과발현, 또는 양자 모두에 대해 시험하는 단계를 포함하며, 여기에서 생물표지자의 검출은 환자가 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및, 임의로, 제2 치료제의 투여에 대해 바람직하게 반응할 것임을 나타내는, 암을 가진 환자에서 치료 성과를 예측하는 방법을 제공한다. 바람직한 반응은 종양 크기의 감소 및 무진행 또는 전체 생존의 증가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및, 임의로, 제2 치료제, 예를 들어, 면역 관문 저해제를 환자, 예를 들어, 환자의 세포가 생물표지자를 함유하는 암을 가진 인간 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시 형태에서는, 환자의 세포가 MYC의 과발현을 함유하는 것으로 결정된 후에 환자를 TG02 다형성 형태 및, 임의로, 면역 관문 저해제로 치료하기 위해 선택한다. 다른 실시 형태에서는, 환자의 세포가 MCL1의 과발현을 함유하는 것으로 결정된 후에 환자를 TG02 다형성 형태 및, 임의로, 면역 관문 저해제로 치료하기 위해 선택한다. 다른 실시 형태에서는, 환자의 세포가 MYC의 과발현 및 MCL1의 과발현을 함유하는 것으로 결정된 후에 환자를 TG02 다형성 형태 및, 임의로, 면역 관문 저해제로 치료하기 위해 선택한다.

다른 실시 형태에서, 암을 가진 환자를 치료하는 방법은 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 생물학적 샘플이 생물표지자, 예를 들어, MYC의 과발현, MCL1의 과발현, 또는 양자 모두를 함유하는지 여부를 결정하는 단계, 및 생물학적 샘플이 생물표지자를 함유하는 경우에 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및, 임의로, 면역 관문 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 환자의 세포가 MYC의 과발현을 함유하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 환자의 세포가 MCL1의 과발현을 함유하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 환자의 세포가 MYC 및 MCL1의 과발현을 함유하는지 여부를 결정하는 단계를 포함한다.

다른 실시 형태에서 본 개시는, 대상으로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계, 생물학적 샘플에서 MYC, MCL1, 또는 양자 모두의 발현 수준을 결정하는 단계; 및 생물학적 샘플이 MYC, MCL1, 또는 양자 모두의 과발현을 나타내는 경우에 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 제2 치료제, 예를 들어, 테모졸로미드, 카르필조밉, 소라페닙, 레고라페닙, 보르테조밉, 독소루비신, 시스플라틴, 레날리도미드, 덱사메타손, 또는 Ara-C를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 대상을 치료하는 방법을 제공한다.

I. 임의의 치료제

본 개시의 일부 치료 방법에서는, TG02 다형성 형태와 조합하여 제2 치료제를 암 환자에게 투여한다.

본 개시의 일부 치료 방법에서는, TG02 다형성 형태와 조합하여 제2 치료제 및 제3 치료제를 암 환자에게 투여한다.

본 개시의 일부 치료 방법에서는, TG02 다형성 형태와 조합하여 제2 치료제, 제3 치료제, 및 제4 치료제를 암 환자에게 투여한다.

본 개시의 치료 방법에 사용되는 제2, 제3, 및 제4 치료제는 "임의의 치료제"로 지칭된다. 암 환자의 치료에 유용한 이러한 임의의 치료제는 당업계에 알려져 있다. 일 실시 형태에서, TG02 다형성 형태와 조합되는 임의의 치료제는 항암제이다. 임의의 치료제는 테모졸로미드, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 시스플라틴, 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도미드, 소라페닙, 레고라페닙, 방사선요법, 면역 관문 저해제, 예를 들어, PD-1 또는 PD-L1 저해제, 예를 들어, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, STI-1110, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 STI-1014를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

임의의 치료제는 그들의 목적하는 치료 효과를 제공하는 양으로 투여된다. 각각의 임의의 치료제에 대한 유효 투여량 범위는 당업계에 알려져 있으며, 임의의 치료제는 이러한 확립된 범위 내에서 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다.

TG02 다형성 형태 및 임의의 치료제는 단일-단위 용량으로서 함께, 또는 다중-단위 용량으로서 별도로, 그리고 임의의 순서로, 예를 들어, TG02 다형성 형태가 임의의 치료제 전에 투여되거나 그 역으로 투여될 수 있다. TG02 다형성 형태 및 임의의 치료제의 하나 이상의 용량이 환자에게 투여될 수 있다.

면역 관문 저해제는 면역계 저해제 관문을 차단하는 요법이다. 본 개시의 일부 치료 방법에서, 면역 관문 저해제는 TG02 다형성 형태와 조합되어 암 환자에게 투여된다.

면역 관문은 자극성 또는 저해성일 수 있다. 저해성 면역 관문의 차단은 면역계 기능을 활성화하며 암 면역요법에 사용될 수 있다(문헌[Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012)]). 종양 세포는 그들이 특이적 T-세포 수용체에 부착될 경우에 활성화된 T 세포를 정지시킨다. 면역 관문 저해제는 종양 세포가 T 세포에 부착되는 것을 방지하며, 이는 T 세포가 활성화된 채로 유지되는 것을 유발한다. 사실상, 세포 구성요소 및 가용성 구성요소에 의한 협응 작용이 병원체 및 암에 의한 손상을 방지한다. 면역계 경로의 조절은 경로의 적어도 하나의 구성요소의 발현 또는 기능적 활성을 변화시켜, 이어서 면역계에 의한 반응을 조절하는 단계를 수반할 수 있다(제U.S. 2015/0250853호). 면역 관문 저해제의 예는 PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA-4 저해제, LAG3 저해제, TIM3 저해제, cd47 저해제, 및 B7-H1 저해제를 포함한다. 따라서 일 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA-4 저해제, LAG3 저해제, TIM3 저해제, 및 cd47 저해제로 구성된 그룹 중에서 선택된다.

다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 세포 예정사(PD-1) 저해제이다. PD-1은 종양 세포가 숙주의 면역계를 회피하는 능력에서 중추적 역할을 담당하는 T-세포 공동저해성 수용체이다. PD-1과 PD-L1(PD-1의 리간드) 사이의 상호작용의 차단은 면역 기능을 향상시키고 항종양 활성을 매개한다. PD-1 저해제의 예는 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 특정 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, STI-1014, 및 피딜주맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항-PD-1 항체의 이용가능성, 제조 방법, 작용 기전, 및 임상 연구의 일반적 논의에 대해서는 제U.S. 2013/0309250호, 제U.S. 6,808,710호, 제U.S. 7,595,048호, 제U.S. 8,008,449호, 제U.S. 8,728,474호, 제U.S. 8,779,105호, 제U.S. 8,952,136호, 제U.S. 8,900,587호, 제U.S. 9,073,994호, 제U.S. 9,084,776호, 및 문헌[Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014)]을 참조한다.

다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 PD-L1(또한 B7-H1 또는 CD274로서 알려짐) 저해제이다. PD-L1 저해제의 예는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 특정 항-PD-L1 항체는 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 BMS-936559를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이용가능성, 제조 방법, 작용 기전, 및 임상 연구의 일반적 논의에 대해서는 제U.S. 8,217,149호, 제U.S. 2014/0341917호, 제U.S. 2013/0071403호, 제WO 2015036499호, 및 문헌[Naido　et　al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014)]을 참조한다.

다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 CTLA-4 저해제이다. 세포독성 T-림프구 항원 4로도 알려진 CTLA-4는 면역계를 하향조절하는 단백질 수용체이다. CTLA-4는 항원-제시 세포 상의 공동자극성 분자에 결합하는 "브레이크"로서 특성화되며, 이는 T 세포 상의 CD28과의 상호작용을 방지하고, 또한 T 세포 활성화를 통제하는 명백하게 저해성인 신호를 발생시킨다. CTLA-4 저해제의 예는 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 특정 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이용가능성, 제조 방법, 작용 기전, 및 임상 연구의 일반적 논의에 대해서는 제U.S. 6,984,720호, 제U.S. 6,207,156호, 및 문헌[Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014)]을 참조한다.

다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 LAG3 저해제이다. LAG3(림프구 활성화 유전자 3)은 T 세포 항상성, 증식, 및 활성화를 조절하는 음성 공동-자극성 수용체이다. 부가적으로, LAG3은 조절 T 세포(Treg) 억제 기능에 참여하는 것으로 보고된 바 있다. LAG3 분자의 대부분은 미세소관-형성 중심에 근접하여 세포 내에 유지되며, 항원 특이적 T 세포 활성화 후에만 유도된다(제U.S.　2014/0286935호). LAG3 저해제의 예는 LAG3에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. 특정 항-LAG3 항체는 GSK2831781을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이용가능성, 제조 방법, 작용 기전, 및 연구의 일반적 논의에 대해서는 제U.S. 2011/0150892호, 제U.S. 2014/0093511호, 제U.S.　20150259420호, 및 문헌[Huang et al., Immunity 21:503-13 (2004)]을 참조한다.

다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 TIM3 저해제이다. TIM3(T-세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인 3)은 T_H1 및 T_C1 T-세포 반응의 지속기간 및 규모를 제한하는 기능을 하는 면역 관문 수용체이다. TIM3 경로는 종양 조직에서 면역억제를 구성하는 2개의 보고된 면역 세포 집단인 기능장애 CD8⁺ T 세포 및 Treg 상에서의 그의 발현으로 인해 항암 면역요법을 위한 표적으로 간주된다(문헌[Anderson, Cancer Immunology Research 2:393-98 (2014)]. TIM3 저해제의 예는 TIM3에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다. TIM3 저해제의 이용가능성, 제조 방법, 작용 기전, 및 연구의 일반적 논의에 대해서는 제U.S. 20150225457호, 제U.S. 20130022623호, 제U.S. 8,522,156호, 문헌[Ngiow et al., Cander Res 71: 6567-71 (2011)], 문헌[Ngiow, et al., Cancer Res 71:3540-51 (2011)], 및 문헌[Anderson, Cancer Immunology Res 2:393-98 (2014)]을 참조한다.

다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 cd47 저해제이다. 문헌[Unanue, E.R., PNAS 110:10886-87 (2013)]을 참조한다.

용어 "항체"는 온전한 단클론 항체, 다클론 항체, 적어도 2개의 온전한 항체로부터 형성된 다중특이적 항체, 및 항체 단편(그들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한)을 포함하고자 한다. 다른 실시 형태에서, "항체"는 항체의 Fc 부분을 보유하지 않는 가용성 수용체를 포함하고자 한다. 일 실시 형태에서, 항체는 재조합 유전 공학에 의해 제조된 인간화 단클론 항체 및 그의 단편이다.

면역 관문 저해제의 다른 부류는 저해제 신호 전달을 촉발하지 않으면서 T-세포 상의 PD-1 수용체에 결합하고 이를 차단하는 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 펩티드는 미국 특허 제8,114,845호에 개시된 바와 같은 B7-DC 폴리펩티드, B7-H1 폴리펩티드, B7-1 폴리펩티드 및 B7-2 폴리펩티드, 및 그의 가용성 단편을 포함한다.

면역 관문 저해제의 다른 부류는 PD-1 신호전달을 저해하는 펩티드 부분을 가진 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 미국 특허 제8,907,053호에 개시되고 하기 구조를 가지거나 약제학적으로 허용되는 그의 염이며, 여기에서 화합물은 PD-1 신호전달 경로를 저해할 수 있는 치료제로서 유용한 적어도 5개의 아미노산을 포함한다:

면역 관문 저해제의 다른 부류는, 침윤성 골수 세포 및 종양 세포에 의해 발현되는 소정의 대사 효소, 예컨대 인돌아민 2,3 디옥시게나제(IDO)의 저해제를 포함한다. IDO 효소는 T 세포에서 동화작용 기능에 필요한 아미노산을 고갈시킴으로써, 또는 림프구 기능을 변경할 수 있는 세포질 수용체에 대한 특정 천연 리간드의 합성을 통해 면역 반응을 저해한다(문헌[Pardoll, Nature Reviews. Cancer 12:252-64 (2012)]; 문헌[Lob, Cancer Immunol Immunother 58:153-57 (2009)]). 특정 IDO 차단제는 레보-1-메틸 트립토판(L-1MT) 및 1-메틸-트립토판(1MT)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌[Qian　et al., Cancer Res 69:5498-504 (2009)]; 및 문헌[Lob et al., Cancer Immunol Immunother 58:153-7 (2009)]).

다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, STI-1110, 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, STI-1014, 이필리무맙, 트레멜리무맙, GSK2831781, BMS-936559, 또는 MED14736이다.

다른 실시 형태에서, 임의의 치료제는 후생유전학적 약물이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "후생유전학적 약물"은 후생유전학적 조절제를 표적화하는 치료제를 지칭한다. 후생유전학적 조절제의 예는 히스톤 리신 메틸트랜스페라제, 히스톤 아르기닌 메틸 트랜스페라제, 히스톤 데메틸라제, 히스톤 데아세틸라제, 히스톤 아세틸라제, 및 DNA 메틸트랜스페라제를 포함한다.히스톤 데아세틸라제 저해제는 보리노스타트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

다른 실시 형태에서, 임의의 치료제는 암을 치료하기 위해 TG02 다형성 형태와 조합하여 투여할 수 있는 화학요법제 또는 다른 항-증식제이다. TG02 다형성 형태와 조합하여 사용할 수 있는 요법 및 항암제의 예는 수술, 방사선요법(예를 들어, 감마-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접방사선요법, 및 전신 방사성 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론, 인터류킨, 종양 괴사 인자(TNF), 온열요법, 및 냉각요법, 임의의 유해 효과를 경감시키는 약제(예를 들어, 진토제), 및 임의의 다른 승인된 화학요법 약물을 포함한다.

비제한적인 예시적 항증식성 화합물은 아로마타제 저해제; 항-에스트로겐; 항-안드로겐; 고나도렐린 작용제; 토포이소머라제 I 저해제; 토포이소머라제 II 저해제; 미세소관 활성화제; 알킬화제, 예를 들어, 테모졸로미드; 레티노이드, 카론테노이드, 또는 토코페롤; 사이클로옥시게나제 저해제; MMP 저해제; mTOR 저해제; 대사길항물질; 플라틴 화합물;　메티오닌 아미노펩티다제 저해제; 비스포스포네이트; 항증식성 항체; 헤파라나제 저해제; Ras 종양유전자 동형의 저해제; 텔로머라제 저해제;　프로테아좀 저해제; 혈액암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3 저해제; Hsp90 저해제; 키네신 스핀들 단백질 저해제; MEK 저해제; 항종양 항생제; 니트로소우레아; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물, 또는 임의의 추가의 항-혈관신생 화합물을 포함한다.

비제한적인 예시적 아로마타제 저해제는 스테로이드, 예컨대 아타메스탄, 엑세메스탄, 및 포르메스탄, 및 비-스테로이드, 예컨대 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 및 레트로졸을 포함한다.

비제한적인 항-에스트로겐은 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜, 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 항-안드로겐은 비칼루타미드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고나도렐린 작용제는 아바렐릭스, 고세렐린, 및 고세렐린 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

비제한적인 예시적 토포이소머라제 I 저해제는 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신, 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함한다. 토포이소머라제 II 저해제는 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 및 네모루비신; 안트라퀴논, 예컨대 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

미세소관 활성화제는 탁산, 예컨대 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 및 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코더몰리드; 코치신 및 에포틸론 및 그의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 미세소관 안정화, 미세소관 불안정화 화합물, 및 마이크로튜불린 중합 저해제를 포함한다.

비제한적인 예시적 알킬화제는 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 및 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴 및 로무스틴을 포함한다.

비제한적인 예시적 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제("MMP 저해제")는 콜라겐 펩티드모방체 및 비펩티드모방체 저해제, 테트라사이클린 유도체, 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B, 및 AAJ996을 포함한다.

비제한적인 예시적 mTOR 저해제는 라파마이신(mTOR)의 포유류 표적을 저해하며 항증식성 활성을 보유하는 화합물, 예컨대 시롤리무스, 에베롤리무스, CCI-779, 및 ABT578을 포함한다.

비제한적인 예시적 대사길항물질은 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예컨대 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트, 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예컨대 페메트렉시드를 포함한다.

비제한적인 예시적 플라틴 화합물은 카르보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄, 및 옥살리플라틴을 포함한다.

비제한적인 예시적 메티오닌 아미노펩티다제 저해제는 벤가미드 또는 그의 유도체 및 PPI-2458을 포함한다.

비제한적인 예시적 비스포스포네이트는 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산, 및 졸레드론산을 포함한다.

비제한적인 예시적 헤파라나제 저해제는 헤파린 설페이트 분해를 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 PI-88 및 OGT2115를 포함한다.

Ras의 종양유전자 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 비제한적인 예시적 화합물은 파르네실 트랜스페라제 저해제, 예컨대 L-744832, DK8G557, 티피파르닙, 및 로나파르닙을 포함한다.

비제한적인 예시적 텔로머라제 저해제는 텔로머라제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 텔로머라제 수용체를 저해하는 화합물, 예컨대 텔로메스타틴을 포함한다.

비제한적인 예시적 프로테아좀 저해제는 보르테조밉을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 프로테아좀의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 프로테아좀 저해제는 카르필조밉이다.

FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물인 비제한적인 예시적 FMS-유사 티로신 키나제 저해제는 인터페론, I-β-D-아라비노푸란실시토신(ara-c), 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물인 ALK 저해제를 포함한다.

비제한적인 예시적 Flt-3 저해제는 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248, 및 MLN518을 포함한다.

비제한적인 예시적 HSP90 저해제는 HSP90의 고유한 ATPase 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하거나; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해하거나 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물을 포함한다. HSP90의 고유한 ATPase 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 저해하는 화합물, 단백질, 또는 항체, 예컨대 겔다나마이신 유도체인 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신(17AAG); 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 저해제이다.

비제한적인 예시적 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 저해제 또는 지질 키나제 저해제는, a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 PDGFR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이마티닙, SUlOl, SU6668, 및 GFB-111; b) 섬유모세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 IGF-IR의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물; d) Trk 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 또는 에프린 B4 저해제; e) Axl 수용체 티로신 키나제 패밀리의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 이마티닙; h) c-Kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 이마티닙; i) c-Abl 패밀리의 구성원, 그들의 유전자-융합 산물(예를 들어 Bcr-Abl 키나제), 및 돌연변이체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예컨대 이마티닙 또는 닐로티닙; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; 또는 다사티닙; j) 단백질 키나제 C(PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리의 구성원, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt의 구성원, 및 Ras/MAPK 패밀리 구성원, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 패밀리(CDK)의 구성원의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 미국 특허 제5,093,330호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예컨대 미도스타우린을 포함하며; 추가의 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; 파르네실 트랜스페라제 저해제; PD184352 또는 QAN697, 또는 AT7519; k) 단백질-티로신 키나제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 이마티닙 메실레이트 또는 티르포스틴, 예컨대 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 거울상이성체; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957, 및 아다포스틴(4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); 1) 수용체 티로신 키나제(동종- 또는 이종이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 그들의 돌연변이체의 표피 성장 인자 패밀리의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물, 예컨대 CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙, 세툭시맙, 게피티닙, 에를로티닙, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, 항체 El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3, 및 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; 및 m) c-Met 수용체의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물을 포함한다.

단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 비제한적인 예시적 화합물은 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 저해제, 예컨대 오카다산 또는 그의 유도체를 포함한다.

추가의 항-혈관신생 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 저해와 무관한 그들의 활성을 위한 다른 기전을 가지는 화합물, 예를 들어, 탈리도미드 및 TNP-470을 포함한다.

그들 중 하나 이상을 TG02, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 조합하여 사용할 수 있는 부가적이고 비제한적인 예시적 화학요법 화합물은 아바스틴, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카르보플라티늄, PKC412, 6-메르캅토퓨린(6-MP), 플루다라빈 포스페이트, 옥트레오티드, SOM230, FTY720, 6-티오구아닌, 클라드리빈, 6-메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 하이드록시우레아, 2-하이드록시-lH-이소인돌-l,3-디온 유도체, l-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 안트라닐산 아미드, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, 베바시주맙, rhuMAb, rhuFab, 마쿠곤; FLT-4 저해제, FLT-3 저해제, VEGFR-2 IgGI 항체, RPI 4610, 베바시주맙, 포르피머 소듐, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-a-에피하이드로코르티솔, 코르텍스 올론(cortex olone), 17a-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데스옥시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론, 덱사메타손, 플루오시놀론, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및/또는 길항제, 생물학적 반응 조절제, 예컨대 림포카인 또는 인터페론, 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체, shRNA, 및 siRNA를 포함한다.

다수의 적합한 임의의 치료제, 예를 들어, 항암제가 본 명세서에 제공된 치료 방법에 사용하기 위해 고려된다. 사실상, 본 명세서에 제공된 방법은 다수의 임의의 치료제, 예컨대 세포자멸을 유도하는 약제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 안티-센스, 리보자임, siRNA); 폴리펩티드(예를 들어, 효소 및 항체); 생물학적 모방체(예를 들어, 고시폴 또는 BH3 모방체); Bax와 같은 Bcl-2 패밀리 단백질과 결합하는(예를 들어, 올리고머화되거나 복합체를 형성함) 약제; 알칼로이드; 알킬화제; 항종양 항생제; 대사길항물질; 호르몬; 백금 화합물; 단클론 또는 다클론 항체(예를 들어, 항암 약물, 독소, 디펜신과 접합된 항체), 독소; 방사성 핵종; 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론(예를 들어, IFN-α) 및 인터류킨(예를 들어, IL-2)); 입양 면역요법제(adoptive immunotherapy agent); 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 유도하는 약제(예를 들어, 전체-트랜스-레티노산); 유전자 요법 시약(예를 들어, 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드); 종양 백신; 혈관신생 저해제; 프로테오좀 저해제: NF-ΚB 조절제; 항-CDK 화합물; HDAC 저해제 등의 투여를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 임의의 치료제의 다수의 다른 예, 예컨대 개시된 화합물과 병용-투여하기에 적합한 화학요법 화합물 및 항암 요법이 당업자에게 알려져 있다.

소정의 실시 형태에서, 항암제는 세포자멸을 유도하거나 자극하는 약제를 포함한다. 세포자멸을 유도하거나 자극하는 약제는, 예컨대 삽입되거나 가교결합되거나 알킬화하거나 그 밖에 DNA를 손상시키거나 화학적으로 개질함으로써, 예를 들어, DNA와 상호작용하거나 이를 개질하는 약제를 포함한다. 세포자멸을 유도하는 약제는 방사선(예를 들어, X-선, 감마선, UV); 종양 괴사 인자(TNF)-관련 인자(예를 들어, TNF 패밀리 수용체 단백질, TNF 패밀리 리간드, TRAIL, TRAIL-R1 또는 TRAIL-R2에 대한 항체); 키나제 저해제(예를 들어, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 키나제 저해제)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 부가적인 항암제는 혈관 성장 인자 수용체(VGFR) 키나제 저해제, 섬유모세포 성장 인자 수용체(FGFR) 키나제 저해제, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 키나제 저해제, 및 Bcr-Abl 키나제 저해제(예컨대 GLEEVEC)); 안티센스 분자; 항체(예를 들어, 허셉틴(HERCEPTIN), 리툭산(RITUXAN), 제발린(ZEVALIN), 및 아바스틴(AVASTIN)); 항-에스트로겐(예를 들어, 랄록시펜 및 타목시펜); 항-안드로겐(예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸, 및 코르티코스테로이드); 사이클로옥시게나제 2(COX-2) 저해제(예를 들어, 셀레콕십, 멜록시캄, NS-398, 및 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)); 항-염증 약물(예를 들어, 부타졸리딘, 데카드론(DECADRON), 델타손(DELTASONE), 덱사메타손, 덱사메타손 인텐솔, 덱손(DEXONE), 헥사드롤(HEXADROL), 하이드록시클로로퀸, 메티코르텐(METICORTEN), 오라덱손(ORADEXON), 오라손(ORASONE), 옥시펜부타존, 페디아프레드(PEDIAPRED), 페닐부타존, 플라퀴닐(PLAQUENIL), 프레드니솔론, 프레드니손, 프렐론(PRELONE), 및 탄데아릴(TANDEARIL)); 및 암 화학요법 약물(예를 들어, 이리노테칸(캄프토사르(CAMPTOSAR)), CPT-11, 플루다라빈(플루다라(FLUDARA)), 다카르바진(DTIC), 덱사메타손, 미톡산트론, 밀로타르그(MYLOTARG), VP-16, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 5-FU, 독소루비신, 겜시타빈, 보르테조밉, 게피티닙, 베바시주맙, 탁소테레(TAXOTERE) 또는 탁솔(TAXOL)); 세포 신호전달 분자; 세라미드 및 사이토카인; 스타우로스포린 등을 포함한다.

또 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 치료 방법은 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태, 및 알킬화제, 대사길항물질, 및 천연 산물(예를 들어, 허브 및 다른 식물 및/또는 동물 유래의 화합물) 중에서 선택된 적어도 하나의 부가적인 항-과증식제 또는 항신생물제를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 방법에 사용하기에 적합한 알킬화제는, 1) 질소 머스타드(예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란(L-사르코리신); 및 클로람부실); 2) 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파); 3) 알킬 설포네이트(예를 들어, 부설판); 4) 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴(BCNU); 로무스틴(CCNU); 세무스틴(메틸-CCNU); 및 스트렙토조신(스트렙토조토신)); 및 5) 트리아젠(예를 들어, 다카르바진(DTIC; 디메틸트리아제노이미드-아졸카르복사미드)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일부 실시 형태에서, 본 방법에 사용하기에 적합한 대사길항물질은, 1) 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트(아메토프테린)); 2) 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실(5-플루오로우라실; 5-FU), 플록스우리딘(플루오로드-옥시우리딘; FudR), 및 사이타라빈(시토신 아라비노시드)); 및 3) 퓨린 유사체(예를 들어, 메르캅토퓨린(6-메르캅토퓨린; 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌; TG), 및 펜토스타틴(2'-데옥시코포르마이신))을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

또 추가의 실시 형태에서, 본 개시의 방법에 사용하기에 적합한 화학요법제는, 1) 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴); 2) 에피포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드); 3) 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 필리카마이신(미트라마이신), 및 미토마이신(미토마이신 C)); 4) 효소(예를 들어, L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론-알파); 6) 백금 배위 착물(예를 들어, 시스플라틴(시스-DDP) 및 카르보플라틴); 7) 안트라센디온(예를 들어, 미톡산트론); 8) 치환된 우레아(예를 들어, 하이드록시우레아); 9) 메틸하이드라진 유도체(예를 들어, 프로카르바진(N-메틸하이드라진; MIH)); 10) 부신피질 억제제(예를 들어, 미토탄(o,p'-DDD) 및 아미노글루테티미드); 11) 아드레노코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손); 12) 프로게스틴(예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 메게스트롤 아세테이트); 13) 에스트로겐(예를 들어, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 14) 항에스트로겐제(예를 들어, 타목시펜); 15) 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 16) 항안드로겐제(예를 들어, 플루타미드): 및 17) 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체(예를 들어, 류프롤리드)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

암 요법 맥락에서 일상적으로 사용되는 임의의 종양용해제(oncolytic agent)는 본 개시의 치료 방법에 유용하다. 예를 들어, 미국 식품 의약품 안전청(FDA)은 미국에서의 사용에 대해 승인된 종양용해제의 처방집을 유지한다. FDA에 대한 국제 대응 기관은 유사한 처방집을 유지한다. 모든 미국 승인 화학요법제 상에 요구되는 "제품 라벨"은 예시적인 약제에 대한 승인된 적응증, 투여 정보, 독성 데이터 등을 기재한다는 것을, 당업자는 인식할 것이다.

항암제는 항암 활성을 가진 것으로 확인된 화합물을 추가로 포함한다. 예는 3-AP, 12-O-테트라데카노일포볼-13-아세테이트, 17AAG, 852A, ABI-007, ABR-217620, ABT-751, ADI-PEG 20, AE-941, AG-013736, AGRO100, 알라노신, AMG 706, 항체 G250, 항신생물제(antineoplastons), AP23573, 아파지쿠온, APC8015, 아티프리모드, ATN-161, 아트라센텐, 아자시티딘, BB-10901, BCX-1777, 베바시주맙, BG00001, 비칼루타미드, BMS 247550, 보르테조밉, 브리오스타틴-1, 부세렐린, 칼시트리올, CCI-779, CDB-2914, 세픽심, 세툭시맙, CG0070, 실렌지티드, 클로파라빈, 콤브레타스타틴 A4 포스페이트, CP-675,206, CP-724,714, CpG 7909, 쿠르쿠민, 데시타빈, DENSPM, 독세르칼시페롤, E7070, E7389, 엑테이나시딘 743, 에파프록시랄, 에플로르니틴, EKB-569, 엔자스타우린, 에를로티닙, 엑시술린드, 펜레티니드, 플라보피리돌, 플루다라빈, 플루타미드, 포테무스틴, FR901228, G17DT, 갈릭시맙, 게피티닙, 제니스타인, 글루포스파미드, GTI-2040, 히스트렐린, HKI-272, 호모하링토닌, HSPPC-96, hu14.18-인터류킨-2 융합 단백질, HuMax-CD4, 일로프로스트, 이미퀴모드, 인플릭시맙, 인터류킨-12, IPI-504, 이로풀벤, 익사베필론, 라파티닙, 레날리도미드, 레스타우르티닙, 류프롤리드, LMB-9 면역독소, 로나파르닙, 루닐릭시맙, 마포스파미드, MB07133, MDX-010, MLN2704, 단클론 항체 3F8, 단클론 항체 J591, 모텍사핀, MS-275, MVA-MUC1-IL2, 닐루타미드, 니트로캄프토테신, 놀라트렉시드 디하이드로클로라이드, 놀바덱스, NS-9, O6-벤질구아닌, 오블리메르센 소듐, ONYX-015, 오레고보맙, OSI-774, 파니투무맙, 파라플라틴, PD-0325901, 페메트렉시드, PHY906, 피오글리타존, 피르페니돈, 픽산트론, PS-341, PSC 833, PXD101, 피라졸로아크리딘, R115777, RAD001, 란피르나제, 레베카마이신 유사체, 류안지오스타틴 단백질, rhuMab 2C4, 로시글리타존, 루비테칸, S-1, S-8184, 사트라플라틴, SB-715992, SGN-0010, SGN-40, 소라페닙, 레고라페닙, SR31747A, ST1571, SU011248, 수베로일아닐리드 하이드록삼산, 수라민, 탈라보스타트, 탈람파넬, 타리퀴다르, 템시롤리무스, TGFa-PE38 면역독소, 탈리도미드, 티말파신, 티피파르닙, 티라파자민, TLK286, 트라벡테딘, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, TroVax, UCN-1, 발프로산, 빈플루닌, VNP40101M, 볼로식시맙, 보리노스타트, VX-680, ZD1839, ZD6474, 질류톤, 및 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

항암제 및 다른 임의의 치료제의 더욱 상세한 설명에 대해, 당업자는 문헌[Physician's Desk Reference] 및 문헌[Goodman and Gilman's "Pharmaceutical Basis of Therapeutics" tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002]을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 다수의 설명 매뉴얼을 참조하도록 한다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 방사선 요법과 조합하여 TG02 다형성 형태를 암 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법은 유형, 양, 또는 환자에게 치료 선량의 방사선을 전달하기 위해 사용되는 전달 및 투여 시스템에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 환자는 광자 방사선요법, 입자 빔 방사선 요법, 다른 유형의 방사선요법, 및 그의 조합을 받을 수 있다. 일부 실시 형태에서는, 선형 가속기를 사용하여 환자에게 방사선을 전달한다. 또 다른 실시 형태에서는, 감마 나이프를 사용하여 방사선을 전달한다.

방사선의 선원은 환자에 대해 외부 또는 내부일 수 있다. 외부 방사선 요법은 가장 통상적이며, 예를 들어, 선형 가속기를 사용하여 피부를 통해 종양 부위에 고에너지 방사선의 빔을 조준하는 단계를 수반한다. 방사선의 빔은 종양 부위에 국소화되지만, 건강한 정상 조직의 피폭을 방지하는 것은 거의 불가능하다. 그러나, 외부 방사선은 통상적으로 환자에 의해 잘 용인된다. 내부 방사선 요법은 암 세포를 특이적으로 표적화하는 전달 시스템의 사용(예를 들어, 암 세포 결합 리간드에 부착된 입자를 사용함)을 포함하여, 신체 내부의 종양 부위 또는 그 주위에 비드, 와이어, 펠렛, 캡슐, 입자 등과 같은 방사선-방출 선원을 이식하는 단계를 수반한다. 이러한 이식물은 치료 후에 제거되거나 비활성으로 신체 내에 잔류할 수 있다. 내부 방사선 요법의 유형은 근접방사선요법, 조직내 조사, 강내 조사, 방사면역요법 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

임의로 환자는 방사선감작제(예를 들어, 메트로니다졸, 미소니다졸, 동맥내 Budr, 정맥내 요오도데옥시우리딘(IudR), 니트로이미다졸, 5-치환된-4-니트로이미다졸, 2H-이소인돌디온, [[(2-브로모에틸)-아미노]메틸]-니트로-1H-이미다졸-1-에탄올, 니트로아닐린 유도체, DNA-친화적 저산소증 선택성 세포독소, 할로겐화 DNA 리간드, 1,2,4 벤조트리아진 옥사이드, 2-니트로이미다졸 유도체, 불소-함유 니트로아졸 유도체, 벤즈아미드, 나코틴아미드, 아크리딘-삽입제, 5-티오트레트라졸 유도체, 3-니트로-1,2,4-트리아졸, 4,5-디니트로이미다졸 유도체, 하이드록실화 텍사프린, 시스플라틴, 미토마이신, 티리파자민, 니트로소우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 블레오마이신, 빈크리스틴, 카르보플라틴, 에피루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 빈데신, 에토포시드, 파클리탁셀, 열(온열요법) 등), 방사선보호제(예를 들어, 시스테아민, 아미노알킬 디하이드로겐 포스포로티오에이트, 아미포스틴(WR 2721), IL-1, IL-6 등)를 받을 수 있다. 방사선감작제는 종양 세포의 살해를 향상시킨다. 방사선보호제는 방사선의 유해 효과로부터 건강한 조직을 보호한다.

허용할 수 없는 부정적 부작용 없이 환자가 방사선의 선량을 용인하는 한, 임의의 유형의 방사선을 환자에게 투여할 수 있다. 적합한 유형의 방사선요법은, 예를 들어, 이온화(전자기) 방사선요법(예를 들어, X-선 또는 감마선) 또는 입자 빔 방사선 요법(예를 들어, 선형 고에너지 방사선)을 포함한다. 이온화 방사선은 이온화, 즉, 전자의 획득 또는 손실을 일으키기에 충분한 에너지를 가진 입자 또는 광자를 포함하는 방사선으로서 정의된다(예를 들어, 원용에 의해 전체적으로 본 명세서에 포함된 제U.S. 5,770,581호에 기재된 바와 같음). 방사선의 효과는 임상의에 의해 적어도 부분적으로 제어될 수 있다. 일 실시 형태에서는, 최대 표적 세포 피폭 및 감소된 독성을 위해 방사선의 선량을 분획화한다.

일 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 방사선의 총 선량은 약 .01 그레이(Gy) 내지 약 100 Gy이다. 다른 실시 형태에서는, 치료 중에 약 10 Gy 내지 약 65 Gy(예를 들어, 약 15 Gy, 20 Gy, 25 Gy, 30 Gy, 35 Gy, 40 Gy, 45 Gy, 50 Gy, 55 Gy, 또는 60 Gy)를 투여한다. 일부 실시 형태에서는 1 일 동안 완전한 선량의 방사선을 투여할 수 있지만, 이상적으로는 총 선량을 분획화하고 수 일에 걸쳐 투여한다. 바람직하게, 방사선요법은 적어도 약 3 일, 예를 들어, 적어도 5, 7, 10, 14, 17, 21, 25, 28, 32, 35, 38, 42, 46, 52, 또는 56 일(약 1-8 주) 동안 투여된다. 따라서, 방사선의 일일 용량은 대략 1-5 Gy(예를 들어, 약 1 Gy, 1.5 Gy, 1.8 Gy, 2 Gy, 2.5 Gy, 2.8 Gy, 3 Gy, 3.2 Gy, 3.5 Gy, 3.8 Gy, 4 Gy, 4.2 Gy, 또는 4.5 Gy), 또는 1-2 Gy(예를 들어, 1.5-2 Gy)를 포함할 것이다. 방사선의 일일 용량은 표적화된 세포의 파괴를 유도하기에 충분해야 한다. 소정 기간에 걸쳐 연장되는 경우, 일 실시 형태에서는, 방사선을 매일 투여하지 않음으로써 동물을 휴식하게 하고 요법의 효과를 실현한다. 예를 들어, 치료의 각각의 주에 대해, 연이은 5 일에 방사선을 바람직하게 투여하고 2 일은 투여하지 않음으로써, 주당 2 일의 휴식을 가능하게 한다. 그러나, 동물의 반응성 및 임의의 잠재적 부작용에 따라, 방사선을 1 일/주, 2 일/주, 3 일/주, 4 일/주, 5 일/주, 6 일/주, 또는 7 일 전부/주 투여할 수 있다. 방사선 요법은 치료 기간 중 임의의 시간에 개시할 수 있다. 일 실시 형태에서, 방사선은 제1주 또는 제2주에 개시되고 치료 기간의 잔여 지속기간 동안 투여된다. 예를 들어 방사선은, 예를 들어 고형 종양을 치료하기 위한 6 주를 포함하는 치료 기간의 제1주-제6주 또는 제2주-제6주에 투여된다. 대안적으로, 5 주를 포함하는 치료 기간의 제1주-제5주 또는 제2주-제5주에 방사선이 투여된다. 그러나, 이들 예시적 방사선요법 투여 일정은 본 명세서에 제공된 방법으로 제한하고자 하는 것이 아니다.

II. 치료 방법

본 명세서에 제공된 치료 방법에서, TG02 다형성 형태 및 임의의 치료제, 예를 들어, 항암제는 상이한 주기성으로, 상이한 지속기간으로, 상이한 농도로, 상이한 투여 경로 등에 의해 하기 조건 중 하나 이상 하에 암 환자에게 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 임의의 치료제 전에, 예를 들어, 임의의 치료제의 투여 전 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18 시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일, 또는 1, 2, 3, 또는 4 주에 투여된다.

일부 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 임의의 치료제 후에, 예를 들어,　임의의 치료제의 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 12, 또는 18 시간, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 일, 또는 1, 2, 3, 또는 4 주에 투여된다.

일부 실시 형태에서, TG02 다형성 형태 및 임의의 치료제는 병행하여, 그러나 상이한 일정으로 투여되며, 예를 들어, TG02 다형성 형태는 매일 투여되는 반면에 면역 관문 저해제는 주 1회, 매 2 주마다 1회, 매 3 주마다 1회, 또는 매 4 주마다 1회 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 일 1회 투여되는 반면에 면역 관문 저해제 및/또는 임의의 치료제는 주 1회, 매 2 주마다 1회, 매 3 주마다 1회, 또는 매 4 주마다 1회 투여된다.

본 명세서에 제공된 치료 방법은 TG02 다형성 형태를 그의 의도된 목적을 달성하기 위해 효과적인 양으로 암 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 개별적인 필요는 변동되지만, 각각의 구성요소의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 전형적으로, TG02 다형성 형태는 약 1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 양으로 투여될 수 있다. 조성물의 투여량은 30-600 mg/일을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 투여량일 수 있다. 특정 용량은 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 및 600 mg/일을 포함한다. 일 실시 형태에서는, 면역 관문 저해제의 투여 전 연이은 3-7 일에 일 1회 TG02 다형성 형태를 투여한다. 다른 실시 형태에서는, 250 mg/일의 TG02 다형성 형태를 투여한다. 다른 실시 형태에서는, 250　mg/일의 TG02 다형성 형태를 주 2회 투여한다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태 투여는 면역 관문 저해제의 일에 계속되며, 질환 진행까지, 또는 TG02 다형성 형태 투여가 더 이상 유익하지 않을 때까지 부가적인 일 동안 계속된다. 이들 투여량은 평균적인 경우를 예시하지만, 더 높거나 더 낮은 투여량이 유리한 개별적인 경우가 존재할 수 있으며, 이는 본 개시의 범위 내에 있다. 실제로, 의사는 개별적인 환자에게 가장 적합한 실제 투여 계획을 결정하며, 이는 특정 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 변동될 수 있다.

TG02 다형성 형태의 단위 경구 용량은 약 0.01 내지 약 1000 mg, 예를 들어, 약 10 내지 약 500 mg의 TG02 다형성 형태를 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, TG02 다형성 형태의 단위 경구 용량은 10　mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120　mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 또는 300 mg이다. 단위 용량은 매일 1회 이상, 예를 들어 하나 이상의 정제 또는 캡슐로서 투여될 수 있다.

미가공 화학물질(raw chemical)로서 TG02 다형성 형태를 투여하는 단계에 부가하여, 약제학적 제제 또는 조성물의 일부로서 그것을 투여할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 제제 또는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및/또는 보조제를 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 담체, 부형제, 및/또는 보조제는 TG02 다형성 형태를 약제학적으로 사용할 수 있는 제제 또는 조성물로 가공하는 것을 용이하게 한다. 제제, 특히 경구 또는 국소 투여될 수 있고, 정제, 당의정, 서방성 로젠지 및 캡슐, 양치액 및 구강 세척제, 겔, 액체 현탁액, 헤어 린스, 헤어 겔, 샴푸와 같은 일 투여 유형에 사용될 수 있는 제제, 및 또한 직장으로 투여될 수 있는 제제, 예컨대 좌제와 더불어 정맥내 주입, 주사에 의해, 국소적으로, 또는 경구적으로 투여하기에 적합한 용액은, 약 0.01 내지 99 퍼센트, 일 실시 형태에서는 약 0.25 내지 75 퍼센트의 활성 화합물(들)을, 하나 이상의 담체, 부형제, 및/또는 보조제와 함께 함유한다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 TG02 다형성 형태의 유익한 효과를 경험할 수 있는 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자 중에서 가장 중요한 것은 포유류, 예를 들어, 인간이지만, 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물을 그렇게 제한하고자 하는 것은 아니다. 다른 환자는 수의 동물(소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 등)을 포함한다.

본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 관용적인 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해, 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 따라서, 활성 화합물을 고형 부형제와 조합하는 단계, 생성되는 혼합물을 임의로 분쇄하는 단계, 및 목적하거나 필요한 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는 단계에 의해 경구 사용을 위한 약제학적 제제를 얻을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "부형제"는 TG02 다형성 형태 이외의 조성물 내의 임의의 성분을 지칭한다. 부형제는 전형적으로 TG02 다형성 형태의 가공, 취급, 투여 등을 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가되는 불활성 물질이다. 유용한 부형제는 보조약, 점착방지제, 결합제, 담체, 붕해제, 충전제, 향미제, 착색제, 희석제, 윤활제, 활택제, 방부제, 흡착제, 용매, 계면활성제, 및 감미제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 조성물은 규화 미세결정질 셀룰로스, 하이프로멜로스 2910, 크로스포비돈, 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 일 실시 형태에서, 조성물은 규화 미세결정질 셀룰로스를 포함한다.

관용적인 약제학적 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있다. 특히, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003)] 및 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)]에 열거된 것들을 포함하여, 매우 다양한 약제학적으로 허용되는 부형제가 TG02의 결정질 다형성 형태와 혼합되어 사용될 수 있음을, 당업자는 인식할 것이다.

적합한 부형제는, 특히 충전제, 예컨대 사카라이드, 예를 들어 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트와 더불어, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용하는 전분 페이스트와 같은 결합제이다. 목적하는 경우, 상기 언급된 전분 및 또한 카르복시메틸-전분, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 소듐 알기네이트와 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 보조제는 적합한 유동 조절제 및 윤활제일 수 있다. 적합한 보조제는, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 당의정 코어는, 목적하는 경우에 위액에 대해 내성인 적합한 코팅과 함께 제공된다. 이 목적을 위해, 농축 사카라이드 용액을 사용할 수 있으며, 이는 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 위액에 대해 내성인 코팅을 제조하기 위해, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로스 제제의 용액을 사용한다. 예를 들어, 식별을 위해, 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위해, 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 색소를 첨가할 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 다른 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐과 더불어, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 밀봉된 연질 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 과립의 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 이는 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및, 임의로, 안정화제와 혼합될 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 일 실시 형태에서 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 또는 액체 파라핀에 용해되거나 현탁된다. 부가적으로, 안정화제를 첨가할 수 있다.

직장으로 사용할 수 있는 가능한 약제학적 제제는, 예를 들어, 활성 화합물 중 하나 이상과 좌제 기제의 조합으로 구성되는 좌제를 포함한다. 적합한 좌제 기제는, 예를 들어, 천연 또는 합성 트리글리세라이드, 또는 파라핀 탄화수소이다. 부가적으로, 활성 화합물과 기제의 조합으로 구성되는 젤라틴 직장 캡슐을 사용하는 것 또한 가능하다. 가능한 기제 재료는, 예를 들어, 액체 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 파라핀 탄화수소를 포함한다.

비경구 투여를 위한 적합한 제형은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액, 예를 들어, 수용성 염 및 알칼라인 용액을 포함한다. 부가적으로, 적절한 오일성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예를 들어, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 포함한다. 수성 주사 현탁액은, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함하는, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.

표준 약제학 실무에 따라 제형화된 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및/또는 면역 관문 저해제 및/또는 임의의 치료제를, 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여한다. 이러한 치료가 적응 대상인지 여부는 개별적인 경우에 의존하며, 존재하는 징후, 증상, 및/또는 기능부전, 특정 징후, 증상, 및/또는 기능부전의 발생 위험, 및 다른 인자를 감안하는 의학적 평가(진단)에 의해 좌우된다.

TG02 다형성 형태, 면역 관문 저해제, 및/또는 임의의 치료제는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구, 협측, 흡입, 설하, 직장, 질, 수조내, 또는 요추 천자를 통한 척추강내, 경요도, 비강, 경피, 즉, 피부경유(transdermal), 또는 비경구(정맥내, 근육내, 피하, 관상동맥내, 피내, 유방내, 복강내, 관절내, 척추강내, 안구후, 폐내 주사, 및/또는 특정 부위에서의 수술적 이식을 포함함) 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 바늘 및 주사기를 사용하거나 고압 기술을 사용하여 수행할 수 있다.

약제학적 조성물은 TG02 다형성 형태, 면역 관문 저해제, 및/또는 임의의 치료제가 그의 의도된 목적을 달성하기 위한 유효량으로 투여되는 것들을 포함한다. 정확한 제형, 투여 경로, 및 투여량은 진단된 병태 또는 질환의 관점에서 개별적인 의사에 의해 결정된다. 투여량 및 간격은 치료 효과를 유지하기에 충분한 TG02, 면역 관문 저해제, COX-2 저해제, 및/또는 임의의 치료제의 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다.

예를 들어, 환자에서 독성을 야기하지 않는 최고 용량으로서 정의되는 화합물의 최대 용인 용량(MTD)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 TG02, 면역 관문 저해제, 및/또는 임의의 치료제의 독성 및 치료 효능이 결정될 수 있다. 최대 용인 용량과 치료 효과(예를 들어, 종양 성장의 저해) 사이의 용량비는 치료 지수이다. 채택되는 투여형 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 투여량이 변동될 수 있다. 치료적 유효량의 결정은, 특히 본 명세서에 제공된 상세한 개시에 비추어, 당업자의 능력 내에 있다.

요법에 사용하기 위해 필요한 TG02 다형성 형태, 면역 관문 저해제, 및/또는 임의의 치료제의 치료적 유효량은 치료하는 병태의 성질, 활성이 필요한 시간의 길이, 및 환자의 연령 및 병태에 따라 변동되며, 궁극적으로 주치의에 의해 결정된다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 유지하기에 충분한 TG02 및 면역 관문 저해제의 혈장 수준을 제공하도록 투여량 및 간격을 개별적으로 조정할 수 있다. 목적하는 용량은 단일 용량으로, 또는 적절한 간격으로 투여되는 다중 용량으로서, 예를 들어 일당 1, 2, 3, 4회, 또는 그 이상의 하위용량으로서 편리하게 투여될 수 있다. 다중 용량이 종종 필요하거나 요구된다. 예를 들어, TG02 다형성 형태 및 면역 관문 저해제는 하기의 빈도로 투여될 수 있다: 일당 1회 용량; 4-일 간격으로 일당 1회 용량으로서 전달되는 4회 용량(q4d x　4); 3-일 간격으로 일당 1회 용량으로서 전달되는 4회 용량(q3d x　4); 5-일 간격으로 일당 전달되는 1회 용량(qd x　5); 3 주 동안 주당 1회 용량(qwk3); 5회의 일일 용량, 2 일의 휴식, 및 추가로 5회의 일일 용량(5/2/5); 또는 상황에 적절한 것으로 결정된 임의의 용량 계획.

면역 관문 저해제는 치료적 유효량으로 투여된다. 면역 관문 저해제가 단클론 항체인 경우, 1-20 mg/kg이 정맥내 주입으로서 매 2-4 주마다 투여된다. 예를 들어, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg, 1200 mg, 1300 mg, 1400 mg, 1500 mg, 1600 mg, 1700 mg, 1800 mg, 1900 mg, 및 2000 mg의 항체가 투여될 수 있다.

예를 들어, 면역 관문 저해제가 항-PD-1 항체 니볼루맙인 경우, 매 2 주마다 3 mg/kg이 정맥내 주입에 의해 60 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 면역 관문 저해제가 항-PD-1 항체 펨브롤리주맙인 경우, 매 2 또는 3 주마다 2 mg/kg이 정맥내 주입에 의해 30 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 면역 관문 저해제가 항-PD-L1 항체 아벨루맙인 경우, 매 2 주의 빈도로 10 mg/kg이 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다(문헌[Disis et al., J. Clin Oncol. 33 (2015) (suppl; abstr 5509)]). 면역 관문 저해제가 항-PD-L1 항체 MPDL3280A인 경우, 매 3 주마다 20 mg/kg이 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다(문헌[Herbst et al., Nature 515:563-80 (2014)]). 면역 관문 저해제가 항-CTLA-4 항체 이필루무맙인 경우, 매 3 주마다 3 mg/kg이 정맥내 주입에 의해 90 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 면역 관문 저해제가 항-CTLA-4 항체 트레멜리무맙인 경우, 매 12주마다 15 mg/kg이 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다(문헌[Naido et al., British Journal of Cancer 111:2214-19 (2014)]; 문헌[Drugs R D, 10:123-32 (2010)]). 면역 관문 저해제가 항-LAG3 항체 GSK2831781인 경우, 매 2-4 주마다 1.5 내지 5 mg/kg이 정맥내 주입에 의해 120 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 면역 관문 저해제가 항-TIM3 항체인 경우, 매 2-4 주마다 1-5 mg/kg이 정맥내 주입에 의해 30-90 분에 걸쳐 투여될 수 있다. 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 경로의 저해제가 테모졸로미드와 조합된 저해제 인독시모드인 경우, 매 5 일마다 200 mg/m²의 테모졸로미드와 함께 27.7 mg/kg/용량 BID로의 증량을 동반하는 18.5 mg/kg/용량 BID의 인독시모드가 투여될 수 있다.

일 실시 형태에서, 면역 관문 저해제는 항체이며, 매 2-4 주마다 1-20　mg/kg이 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 실시 형태에서는, 매 2-4 주마다 50-2000 mg의 항체가 정맥내 주입에 의해 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02는 항체의 투여 전에 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02는 항체의 투여일 전 3-7 일에 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02는 또한 항체가 투여된 날에 투여되고 그 후로 질환 진행까지, 또는 TG02 투여가 더 이상 유익하지 않을 때까지 연이은 날에 투여된다.

일 실시 형태에서, 암 환자는 생물표지자, 예를 들어,　MYC 및/또는 MCL1의 과발현을 동반하는 종양을 가지며, 매 3 주마다 정맥내 주입에 의해 투여되는 2 mg/kg의 펨브롤리주맙, 및 펨브롤리주맙 투여 전에 3-7 일 동안, 펨브롤리주맙 투여일에, 그리고 그 후로 질환 진행까지, 또는 치료 이익이 없을 때까지 투여되는 30-600 mg의 TG02를 받는다.

다른 실시 형태에서, 암 환자는 생물표지자, 예를 들어,　MYC 및/또는 MCL1의 과발현을 동반하는 종양을 가지며, 매 2 주마다 정맥내 주입에 의해 투여되는 3 mg/kg의 니볼루맙, 및 니볼루맙 투여 전에 3-7 일 동안, 니볼루맙 투여일에, 그리고 그 후로 질환 진행까지, 또는 치료 이익이 없을 때까지 경구적으로 투여되는 30-600 mg의 TG02를 받는다.

다른 실시 형태에서, 암 환자는 생물표지자, 예를 들어,　MYC 및/또는 MCL1의 과발현을 동반하는 종양을 가지며, 매 2 주마다 정맥내 주입에 의해 투여되는 3 mg/kg의 니볼루맙, 및 니볼루맙 투여 전에 주 2회, 니볼루맙 투여일에, 그리고 그 후로 질환 진행까지, 또는 치료 이익이 없을 때까지 경구적으로 투여되는 30-600 mg의 TG02를 받는다.

다른 실시 형태에서, 면역 관문 저해제 및 TG02 다형성 형태를 이용하는 암 환자의 치료는 면역 관문 저해제가 단독으로 투여되는 경우보다 더 신속한 항-증식성 반응을 유도한다.

다른 실시 형태에서, COX-2 저해제 및 TG02 다형성 형태를 이용하는 암 환자의 치료는 COX-2 저해제가 단독으로 투여되는 경우보다 더 신속한 항-증식성 반응을 유도한다.

본 개시는 또한, TG02 형태 X(시트레이트) 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 하기 특정 실시 형태를 제공한다.

실시 형태 1. 중량 기준으로

(a) 약 7% 내지 약 70%의 TG02 형태 X(시트레이트);

(b) 약 20% 내지 약 83%의 충전제;

(c) 약 1% 내지 약 10%의 붕해제;

(d) 약 1% 내지 약 10%의 결합제; 및

(e) 약 0.1% 내지 약 1%의 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 2. 실시 형태 1에 있어서, 약 60% 내지 약 65%의 TG02 형태 X(시트레이트)를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 3. 실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, 약 25% 내지 약 30%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 4. 실시 형태 1에 있어서, 약 35% 내지 약 40%의 TG02 형태 X(시트레이트)를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 5. 실시 형태 1 또는 실시 형태 4에 있어서, 약 50% 내지 약 55%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 6. 실시 형태 1에 있어서, 약 5% 내지 약 10%의 TG02 형태 X(시트레이트)를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 7. 실시 형태 1 또는 실시 형태 4에 있어서, 약 80% 내지 약 85%의 충전제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 8. 실시 형태 1 내지 실시 형태 7 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 5%의 붕해제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 9. 실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 5%의 결합제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 10. 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 약 0.5%의 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 11. 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 충전제가 미세결정질 셀룰로스, 규화 미세결정질 셀룰로스, 락토스 모노하이드레이트, 및 만니톨로 구성된 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.

실시 형태 12. 실시 형태 11에 있어서, 충전제가 규화 미세결정질 셀룰로스인 약제학적 조성물.

실시 형태 13. 실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트로 구성된 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.

실시 형태 14. 실시 형태 13에 있어서, 붕해제가 크로스포비돈인 약제학적 조성물.

실시 형태 15. 실시 형태 1 내지 실시 형태 14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 결합제가 하이드록시프로필 메티셀룰로스인 약제학적 조성물.

실시 형태 16. 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트로 구성된 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.

실시 형태 17. 실시 형태 1 내지 실시 형태 15 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 약제학적 조성물.

실시 형태 18. 제1항에 있어서, (a)　약 36.3%의 TG02 형태 X(시트레이트); (b) 약 53.2%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (c) 약 5%의 크로스포비돈; (d) 약 5%의 하이드록시프로필 메티셀룰로스; 및 (e) 약 0.5%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 19. 제1항에 있어서, (a) 약 63.5%의 TG02 형태 X(시트레이트); (b) 약 26%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (c) 약 5%의 크로스포비돈; (d) 약 5%의 하이드록시프로필 메티셀룰로스; 및 (e) 약 0.5%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 20. 제1항에 있어서, (a) 약 7.5%의 TG02 형태 X(시트레이트); (b) 약 82%의 규화 미세결정질 셀룰로스; (c) 약 5%의 크로스포비돈; (d) 약 5%의 하이드록시프로필 메티셀룰로스; 및 (e) 약 0.5%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 21. 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 이를 필요로 하는 대상에게 경구 투여하기 위한 약제학적 조성물.

실시 형태 22. 제22항에 있어서, 캡슐로 경구 투여하기 위한 약제학적 조성물.

실시 형태 23. 제1항 내지 제3항 또는 제8항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내의 단위 용량으로서 약 225 mg 내지 약 230 mg의 TG02 형태 X(시트레이트)를 제공하는 약제학적 조성물.

실시 형태 24. 제1항, 제4항, 제5항, 또는 제8항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내의 단위 용량으로서 약 75 mg 내지 약 80 mg의 TG02 형태 X(시트레이트)를 제공하는 약제학적 조성물.

실시 형태 25. 제1항 또는 제6항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내의 단위 용량으로서 약 13 mg 내지 약 18 mg의 TG02 형태 X(시트레이트)를 제공하는 약제학적 조성물.

III. 생물표지자

본 명세서에 사용되는 용어 "생물표지자"는, 암 환자에서 생체내로, 또는 암 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플에서 검출되고/되거나 정량화될 수 있는 임의의 생물학적 화합물, 예컨대 유전자, 단백질, 단백질의 단편, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 등을 지칭한다. 생물표지자는 온전한 전체 분자일 수 있거나, 그것은 그의 일부 또는 단편일 수 있다. 일 실시 형태에서는, 생물표지자의 발현 수준을 측정한다. 생물표지자의 발현 수준은, 예를 들어, 생물표지자의 단백질 또는 RNA, 예를 들어, mRNA 수준을 검출함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시 형태에서는, 예를 들어, 항체 또는 다른 특이적 결합제에 의해 생물표지자의 일부 또는 단편을 검출하거나 측정할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 생물표지자의 측정가능한 양상은 환자의 주어진 상태, 예컨대 암의 특정 병기와 연계된다. 단백질 또는 RNA 수준에서 검출되는 생물표지자의 경우, 이러한 측정가능한 양상은, 예를 들어, 암 환자, 또는 암 환자로부터 얻어진 생물학적 샘플 내의 생물표지자의 존재, 부재, 또는 농도, 즉 발현 수준을 포함할 수 있다. 핵산 수준에서 검출되는 생물표지자의 경우, 이러한 측정가능한 양상은, 예를 들어, 본 명세서에서 돌연변이 상태로도 지칭되는, 생물표지자의 대립유전자 버전 또는 생물표지자의 돌연변이의 유형, 비율, 및/또는 정도를 포함할 수 있다.

단백질 또는 RNA의 발현 수준에 기초하여 검출되는 생물표지자의 경우, 예를 들어, 상이한 그룹에서 생물표지자의 평균 또는 중위 발현 수준이 통계적으로 유의한 것으로 계산된다면, 상이한 표현형 상태들 사이에서 측정된 발현 수준은 상이한 것으로 간주될 수 있다. 통계적 유의성에 대한 통상의 검정은 특히 t-검정, ANOVA, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis), 윌콕슨(Wilcoxon), 만-휘트니(Mann-Whitney), 마이크로어레이의 유의성 분석(Significance Analysis of Microarrays), 교차비(odds ratio) 등을 포함한다. 단독으로, 또는 조합되어, 생물표지자는 대상이 하나의 표현형 상태 또는 다른 표현형 상태에 속할 상대적 가능성의 측정값을 제공한다. 그러므로, 그들은 특히 질환에 대한 표지자로서, 그리고 특정 요법 치료 계획이 유익한 환자 성과를 유발할 가능성이 있다는 지표로서 유용하다.

생물표지자는 표 1에 열거된 유전자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 생물표지자의 측정가능한 양상은 그의 발현 상태이다. 일 실시 형태에서, 생물표지자의 측정가능한 양상은 그의 돌연변이 상태이다.

유전자	유전자 이명	유전자 설명
A2M	CPAMD5, FWP007, S863-7	알파-2-마크로글로불린
ABCB1	ABC20, CD243, CLCS, GP170, MDR1, P-gp, PGY1	ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 B(MDR/TAP), 구성원 1
ABCC1	GS-X, MRP, MRP1	ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 C(CFTR/MRP), 구성원 1
ABCC2	CMOAT, cMRP, DJS, MRP2	ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 C(CFTR/MRP), 구성원 2
ABCC3	cMOAT2, EST90757, MLP2, MOAT-D, MRP3	ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 C(CFTR/MRP), 구성원 3
ABCC5	EST277145, MOAT-C, MRP5, SMRP	ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 C(CFTR/MRP), 구성원 5
ABCC6	ARA, EST349056, MLP1, MRP6, PXE, URG7	ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 C(CFTR/MRP), 구성원 6
ABCG2	ABCP, BCRP, CD338, EST157481, MXR	ATP-결합 카세트, 서브-패밀리 G(WHITE), 구성원 2(주니어 블러드 그룹(Junior blood group))
ABL1	ABL, c-ABL, JTK7, p150	ABL 원종양유전자 1, 비-수용체 티로신 키나제
ABL2	ABLL, ARG	ABL 원종양유전자 2, 비-수용체 티로신 키나제
ACAP1	CENTB1, KIAA0050	코일드-코일(coiled-coil)을 가진 ArfGAP, 안키린 반복 및 PH 도메인 1
ACLY	ACL, ATPCL, CLATP	ATP 시트레이트 리아제
ACPP	ACP-3, ACP3	산 포스파타제, 전립선
ACVR1B	ActRIB, ACVRLK4, ALK4, SKR2	액티빈 A 수용체, 유형 IB
ACVR2A	ACTRII, ACVR2	액티빈 A 수용체, 유형 IIA
ACVR2B	ActR-IIB	액티빈 A 수용체, 유형 IIB
ADAM9	CORD9, KIAA0021, MCMP, MDC9, Mltng	ADAM 메탈로펩티다제 도메인 9
ADAMTS1	C3-C5, KIAA1346, METH1	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 1
ADAMTS14		트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 14
ADAMTS18	ADAMTS21	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 18
ADAMTS20	GON-1	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 20
ADAMTS3	ADAMTS-4, KIAA0366	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 3
ADAMTS4	ADAMTS-2, ADMP-1, KIAA0688	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 4
ADAMTS5	ADAMTS11, ADMP-2	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 5
ADAMTS6	ADAM-TS6	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 6
ADAMTS8	ADAM-TS8, FLJ41712, METH2	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 8
ADAMTS9	KIAA1312	트롬보스폰딘 유형 1 모티프를 가진 ADAM 메탈로펩티다제, 9
ADM	AM	아드레노메둘린
ADRA1B		아드레날린 수용체 알파 1B
AFP	FETA, HPAFP	알파-태아단백질
AGER	RAGE	고급 글리코실화 최종 산물-특이적 수용체
AHR	bHLHe76	아릴 탄화수소 수용체
AHSG	A2HS, FETUA, HSGA	알파-2-HS-당단백질
AKAP12	AKAP250, SSeCKS	A 키나제(PRKA) 앵커 단백질 12
AKR1B1	ALDR1, AR	알도-케토 리덕타제 패밀리 1, 구성원 B1(알도스 리덕타제)
AKT1	AKT, PKB, PRKBA, RAC	V-akt 쥐과 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 1
AKT2		V-akt 쥐과 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 2
AKT3	PKBG, PRKBG, RAC-감마	V-akt 쥐과 흉선종 바이러스 종양유전자 동족체 3
ALB		알부민
ALCAM	CD166, MEMD	활성화 백혈구 세포 부착 분자
ALDOA		알돌라제 A, 프럭토스-비스포스페이트
ALDOB		알돌라제 B, 프럭토스-비스포스페이트
ALDOC		알돌라제 C, 프럭토스-비스포스페이트
ALPL	HOPS, TNSALP	알칼라인 포스파타제, 간/골/신장
ALPP		알칼라인 포스파타제, 태반
ANG	RNASE5	안지오제닌, 리보뉴클레아제, RNase A 패밀리, 5
ANGPT1	Ang1, KIAA0003	안지오포이에틴 1
ANGPT2	Ang2	안지오포이에틴 2
ANXA1	ANX1, LPC1	아넥신 A1
ANXA11	ANX11	아넥신 A11
ANXA2	ANX2, ANX2L4, CAL1H, LIP2, LPC2D	아넥신 A2
ANXA4	ANX4	아넥신 A4
ANXA7	ANX7	아넥신 A7
AOC3	HPAO, VAP-1, VAP1	구리 함유 아민 옥시다제 3
AP2B1	ADTB2, CLAPB1	어댑터-관련 단백질 복합체 2, 베타 1 서브유닛
APAF1	APAF-1, CED4	세포자멸 펩티다제 활성화 인자 1
APEX1	APE, APE-1, APEN, APEX, APX, HAP1, REF-1, REF1	APEX 뉴클레아제(다중기능성 DNA 복구 효소) 1
APOA1		아포지질단백질 A-I
APOA2		아포지질단백질 A-II
APOC1		아포지질단백질 C-I
APOC3		아포지질단백질 C-III
APOD		아포지질단백질 D
APOE	AD2	아포지질단백질 E
APPBP2	Hs.84084, KIAA0228, PAT1	아밀로이드 베타 전구체 단백질(세포질 꼬리) 결합 단백질 2
AR	AIS, DHTR, HUMARA, NR3C4, SBMA, SMAX1	안드로겐 수용체
AREG	AREGB, SDGF	암피레귤린
ARG2		아르기나제 2
ARNT	bHLHe2, HIF-1베타	아릴 탄화수소 수용체 핵 전이체
ASPH	BAH, CASQ2BP1, HAAH, JCTN	아스파르테이트 베타-하이드록실라제
ATM	ATA, ATC, ATD, ATDC, TEL1, TELO1	ATM 세린/트레오닌 키나제
ATOH1	bHLHa14, HATH1, MATH-1, Math1	무조 동족체 1(드로소필라(Drosophila))
ATP7B	WND	ATPase, Cu++ 수송, 베타 폴리펩티드
AURKA	AIK, ARK1, AurA, BTAK, PPP1R47, STK15, STK6, STK7	오로라 키나제 A
AURKB	Aik2, AIM-1, ARK2, AurB, IPL1, PPP1R48, STK12, STK5	오로라 키나제 B
AZGP1	ZA2G, ZAG	알파-2-당단백질 1, 아연-결합
B2M		베타-2-마이크로글로불린
BAD	BBC2, BCL2L8	세포 사멸의 BCL2-연계 작용제
BAG1		BCL2-연계 아타노겐(athanogene)
BAI1		뇌-특이적 혈관신생 저해제 1
BAX	BCL2L4	BCL2-연계 X 단백질
BCL11A	BCL11A-L, BCL11A-S, BCL11A-XL, CTIP1, EVI9, HBFQTL5, ZNF856	B-세포 CLL/림프종 11A(징크 핑거 단백질)
BCL2	Bcl-2, PPP1R50	B-세포 CLL/림프종 2
BCL2A1	ACC-1, ACC-2, BCL2L5, BFL1, GRS, HBPA1	BCL2-관련 단백질 A1
BCL2L1	Bcl-X, bcl-xL, bcl-xS, BCL2L, BCLX, PPP1R52	BCL2-유사 1
BCL2L2	BCL-W, KIAA0271, PPP1R51	BCL2-유사 2
BCL2L2-PABPN1		BCL2L2-PABPN1 통독
BCL3	BCL4, D19S37	B-세포 CLL/림프종 3
BCL6	BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51	B-세포 CLL/림프종 6
BDNF		뇌-유래 신경영양 인자
BIRC2	API1, c-IAP1, cIAP1, hiap-2, MIHB, RNF48	반복 함유 바큘로바이러스 IAP 2
BIRC3	API2, c-IAP2, cIAP2, hiap-1, MALT2, MIHC, RNF49	반복 함유 바큘로바이러스 IAP 3
BIRC5	API4, EPR-1, 서바이빈	반복 함유 바큘로바이러스 IAP 5
BIRC6	BRUCE	반복 함유 바큘로바이러스 IAP 6
BLK	MGC10442	BLK 원종양유전자, Src 패밀리 티로신 키나제
BLMH	BH	블레오마이신 하이드롤라제
BMI1	PCGF4, RNF51	BMI1 원종양유전자, 폴리콤 링 핑거
BMP2	BMP2A	골 형성 단백질 2
BMP4	BMP2B	골 형성 단백질 4
BNIP3	Nip3	BCL2/아데노바이러스 E1B 19 kDa 상호작용 단백질 3
BNIP3L	BNIP3a, Nix	BCL2/아데노바이러스 E1B 19 kDa 상호작용 단백질 3-유사
BRCA1	BRCC1, PPP1R53, RNF53	유방암 1, 조기 발병
BRCA2	BRCC2, FACD, FAD, FAD1, FANCD, FANCD1	유방암 2, 조기 발병
BRMS1	DKFZP564A063	유방암 전이 억제제 1
BTG2	MGC126063, MGC126064, PC3, TIS21	BTG 패밀리, 구성원 2
C18orf8	HsT2591, MIC-1, MIC1	염색체 18 개방 해독틀 8
C1QBP	gC1Q-R, gC1qR, HABP1, p32, SF2p32	보체 구성요소 1, q 하위구성요소 결합 단백질
C6		보체 구성요소 6
C7		보체 구성요소 7
CA8	CALS, CARP	카르보닉 안하이드라제 VIII
CALCA	CALC1	칼시토닌-관련 폴리펩티드 알파
CALM1	CALML2, CAMI, DD132, PHKD	칼모둘린 1(포스포릴라제 키나제, 델타)
CALM2	CAMII, PHKD	칼모둘린 2(포스포릴라제 키나제, 델타)
CALM3	PHKD	칼모둘린 3(포스포릴라제 키나제, 델타)
CALR	cC1qR, CRT, FLJ26680, RO, SSA	칼레티쿨린
CANX	CNX, IP90, P90	칼넥신
CAPN6	CalpM, CANPX, CAPNX	칼파인 6
CASC3	BTZ, MLN51	암 감수성 후보 3
CASP1	ICE, IL1BC	카스파제 1, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP10	MCH4	카스파제 10, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP2	ICH1, MGC2181, NEDD2, PPP1R57	카스파제 2, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP3	아포파인, CPP32, CPP32B, Yama	카스파제 3, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP4	ICE(rel)II, ICH-2, TX	카스파제 4, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP5	ICE(rel)III	카스파제 5, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP6	MCH2	카스파제 6, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP7	CMH-1, ICE-LAP3, MCH3	카스파제 7, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP8	Casp-8, FLICE, MACH, MCH5	카스파제 8, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CASP9	APAF-3, ICE-LAP6, MCH6, PPP1R56	카스파제 9, 세포자멸-관련 시스테인 펩티다제
CAT		카탈라제
CAV1	CAV	카베올린 1, 카베올라 단백질, 22 kDa
CBL	c-Cbl, CBL2, RNF55	Cbl 원종양유전자, E3 유비퀴틴 단백질 리가제
CCKBR		콜레시스토키닌 B 수용체
CCL11	에오탁신, MGC22554, SCYA11	케모카인(C-C 모티프) 리간드 11
CCL13	CKb10, MCP-4, MGC17134, NCC-1, SCYA13, SCYL1	케모카인(C-C 모티프) 리간드 13
CCL14	CKb1, HCC-1, HCC-3, MCIF, NCC-2, SCYA14, SCYL2	케모카인(C-C 모티프) 리간드 14
CCL16	CKb12, HCC-4, LCC-1, LEC, LMC, Mtn-1, NCC-4, SCYA16, SCYL4	케모카인(C-C 모티프) 리간드 16
CCL18	AMAC-1, CKb7, DC-CK1, DCCK1, MIP-4, PARC, SCYA18	케모카인(C-C 모티프) 리간드 18(폐 및 활성화-조절)
CCL19	CKb11, ELC, 엑소두스-3, MIP-3b, SCYA19	케모카인(C-C 모티프) 리간드 19
CCL2	GDCF-2, HC11, MCAF, MCP-1, MCP1, MGC9434, SCYA2, SMC-CF	케모카인(C-C 모티프) 리간드 2
CCL21	6Ckine, CKb9, ECL, 엑소두스-2, SCYA21, SLC, TCA4	케모카인(C-C 모티프) 리간드 21
CCL23	Ckb-8, CKb8, MIP-3, MPIF-1, SCYA23	케모카인(C-C 모티프) 리간드 23
CCL3	G0S19-1, LD78알파, MIP-1-알파, SCYA3	케모카인(C-C 모티프) 리간드 3
CCL4	Act-2, AT744.1, LAG1, MIP-1-베타, SCYA4	케모카인(C-C 모티프) 리간드 4
CCL5	D17S136E, MGC17164, RANTES, SCYA5, SISd, TCP228	케모카인(C-C 모티프) 리간드 5
CCL7	FIC, MARC, MCP-3, MCP3, NC28, SCYA6, SCYA7	케모카인(C-C 모티프) 리간드 7
CCL8	HC14, MCP-2, SCYA8	케모카인(C-C 모티프) 리간드 8
CCNA1	CT146	사이클린 A1
CCNA2	CCN1, CCNA	사이클린 A2
CCNB1	CCNB	사이클린 B1
CCNB2	HsT17299	사이클린 B2
CCND1	BCL1, D11S287E, PRAD1, U21B31	사이클린 D1
CCND2		사이클린 D2
CCNE1	CCNE	사이클린 E1
CCNE2	CYCE2	사이클린 E2
CCNG1	CCNG	사이클린 G1
CCNG2		사이클린 G2
CCNH	CycH, p34, p37	사이클린 H
CCR10	GPR2	케모카인(C-C 모티프) 수용체 10
CCR7	BLR2, CD197, CDw197, CMKBR7, EBI1	케모카인(C-C 모티프) 수용체 7
CD14		CD14 분자
CD27	S152, TNFRSF7, Tp55	CD27 분자
CD36	FAT, GP3B, GP4, GPIV, SCARB3	CD36 분자(트롬보스폰딘 수용체)
CD38		CD38 분자
CD40	Bp50, p50, TNFRSF5	CD40 분자, TNF 수용체 수퍼패밀리 구성원 5
CD40LG	CD154, CD40L, gp39, hCD40L, HIGM1, IMD3, TNFSF5, TRAP	CD40 리간드
CD44	CD44R, CSPG8, HCELL, IN, MC56, MDU2, MDU3, MIC4, Pgp1	CD44 분자(인디안 블러드 그룹(Indian blood group))
CD46	MCP, MGC26544, MIC10, TLX, TRA2.10	CD46 분자, 보체 조절 단백질
CD52	CDW52	CD52 분자
CD59	16.3A5, EJ16, EJ30, EL32, G344, MIC11, MIN1, MIN2, MIN3, MSK21, p18-20	CD59 분자, 보체 조절 단백질
CD70	CD27L, CD27LG, TNFSF7	CD70 분자
CD74	DHLAG	CD74 분자, 주요 조직적합성 복합체, 부류 II 불변 사슬
CD82	IA4, KAI1, R2, ST6, TSPAN27	CD82 분자
CD9	BA2, MIC3, MRP-1, P24, TSPAN29	CD9 분자
CDC16	ANAPC6, APC6, CUT9	세포 분열 주기 16
CDC20	CDC20A, p55CDC	세포 분열 주기 20
CDC25A		세포 분열 주기 25A
CDC25B		세포 분열 주기 25B
CDC25C	CDC25, PPP1R60	세포 분열 주기 25C
CDC34	E2-CDC34, UBC3, UBE2R1	세포 분열 주기 34
CDC37	P50CDC37	세포 분열 주기 37
CDC6	CDC18L	세포 분열 주기 6
CDH1	CD324, UVO, 우보모룰린	카드헤린 1, 유형 1, E-카드헤린(상피)
CDH17	카드헤린, HPT-1	카드헤린 17, LI 카드헤린(간-장)
CDH5	7B4, CD144	카드헤린 5, 유형 2(혈관 내피)
CDK1	CDC2, CDC28A	사이클린-의존성 키나제 1
CDK2		사이클린-의존성 키나제 2
CDK4	PSK-J3	사이클린-의존성 키나제 4
CDK6	PLSTIRE	사이클린-의존성 키나제 6
CDK7	CAK, CAK1, CDKN7, MO15, STK1	사이클린-의존성 키나제 7
CDKN1A	CAP20, CDKN1, CIP1, P21, p21CIP1, p21Cip1/Waf1, SDI1, WAF1	사이클린-의존성 키나제 저해제 1A(p21, Cip1)
CDKN1C	BWCR, BWS, KIP2, P57	사이클린-의존성 키나제 저해제 1C(p57, Kip2)
CDKN2A	ARF, CDK4I, CDKN2, CMM2, INK4, INK4a, MLM, MTS1, p14, p14ARF, p16, p16INK4a, p19, p19Arf	사이클린-의존성 키나제 저해제 2A
CEACAM5	CD66e, CEA	암배아 항원-관련 세포 부착 분자 5
CEACAM6	CD66c, NCA	암배아 항원-관련 세포 부착 분자 6(비-특이적 교차 반응 항원)
CENPF	hcp-1	중심체 단백질 F, 350/400 kDa
CFHR1	CFHL, CFHL1, CFHL1P, CFHR1P, FHR1, H36-1, H36-2, HFL1, HFL2	보체 인자 H-관련 1
CFLAR	c-FLIP, CASH, CASP8AP1, Casper, CLARP, FLAME, FLIP, I-FLICE, MRIT	CASP8 및 FADD-유사 세포자멸 조절제
CFTR	ABC35, ABCC7, CF, CFTR/MRP, dJ760C5.1, MRP7, TNR-CFTR	낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절제(ATP-결합 카세트 서브-패밀리 C, 구성원 7)
CGA	FSHA, GPHa, GPHA1, HCG, LHA, TSHA	당단백질 호르몬, 알파 폴리펩티드
CGB	CGB3	융모성 고나도트로핀, 베타 폴리펩티드
CGB5	HCG	융모성 고나도트로핀, 베타 폴리펩티드 5
CGB7	CG-베타-a	융모성 고나도트로핀, 베타 폴리펩티드 7
CGB8		융모성 고나도트로핀, 베타 폴리펩티드 8
CHD7	CRG, FLJ20357, FLJ20361, KIAA1416	크로모도메인 헬리카제 DNA 결합 단백질 7
CHEK1	CHK1	관문 키나제 1
CHEK2	bA444G7, CDS1, CHK2, HuCds1, PP1425, RAD53	관문 키나제 2
CHFR	FLJ10796, RNF196	포크헤드 및 링 핑거 도메인을 가진 관문, E3 유비퀴틴 단백질 리가제
CHGA		크로모그라닌 A(부갑상선 분비 단백질 1)
CHI3L1	GP39, YKL40	키티나제 3-유사 1(연골 당단백질-39)
CHP2		칼시뉴린-유사 EF-핸드 단백질 2
CIB2	DFNB48, KIP2, USH1J	칼슘 및 인테그린 결합 패밀리 구성원 2
CKB	CKBB	크레아틴 키나제, 뇌
CKS1B	CKS1, ckshs1	CDC28 단백질 키나제 조절 서브유닛 1B
CKS2		CDC28 단백질 키나제 조절 서브유닛 2
CLDN3	C7orf1, CPE-R2, CPETR2, HRVP1, RVP1	클라우딘 3
CLDN4	CPE-R, CPETR, CPETR1, hCPE-R, WBSCR8	클라우딘 4
CLDN7	CEPTRL2, CPETRL2, Hs.84359	클라우딘 7
CLEC3B	TN, TNA	C-유형 렉틴 도메인 패밀리 3, 구성원 B
CLIC1	NCC27, p64CLCP	클로라이드 세포내 채널 1
CLIP1	CLIP, CLIP-170, CLIP170, CYLN1, RSN	링커 단백질 1을 함유하는 CAP-GLY 도메인
CLSTN1	CDHR12, CSTN1, KIAA0911	칼신테닌 1
CLU	APOJ, CLI, CLU1, CLU2, KUB1, SGP-2, SP-40, TRPM-2	클러스테린
CNN1	Sm-Calp, SMCC	칼포닌 1, 염기성, 평활근
CNTF	HCNTF	섬모 신경영양 인자
COL11A1	CO11A1, COLL6, STL2	콜라겐, 유형 XI, 알파 1
COL17A1	BP180, BPAG2	콜라겐, 유형 XVII, 알파 1
COL18A1	KNO, KNO1, KS	콜라겐, 유형 XVIII, 알파 1
COL1A1	OI4	콜라겐, 유형 I, 알파 1
COL1A2	OI4	콜라겐, 유형 I, 알파 2
COL4A2	DKFZp686I14213, FLJ22259	콜라겐, 유형 IV, 알파 2
COL4A3		콜라겐, 유형 IV, 알파 3(굿파스쳐(Goodpasture) 항원)
COL4A4	CA44	콜라겐, 유형 IV, 알파 4
COL4A5	ASLN, ATS	콜라겐, 유형 IV, 알파 5
COL6A1		콜라겐, 유형 VI, 알파 1
COX17		COX17 사이토크롬 c 옥시다제 구리 샤프롱
CP		세룰로플라스민(페록시다제)
CRABP1	CRABP, CRABP-I, CRABPI, RBP5	세포 레티노산 결합 단백질 1
CRADD	RAIDD	사멸 도메인을 가진 어댑터를 함유하는 CASP2 및 RIPK1 도메인
CREBBP	CBP, KAT3A, RSTS, RTS	CREB 결합 단백질
CRP	PTX1	C-반응성 단백질, 펜트락신-관련
CRYAB	CRYA2, HSPB5	크리스탈린, 알파 B
CSE1L	CAS, CSE1, XPO2	CSE1 염색체 분리 1-유사(효모)
CSF1	M-CSF, MCSF, MGC31930	콜로니 자극 인자 1(대식세포)
CSF1R	C-FMS, CD115, CSFR, FMS	콜로니 자극 인자 1 수용체
CSF2	GM-CSF, GMCSF	콜로니 자극 인자 2(과립구-대식세포)
CSF2RA	CD116, CSF2R	콜로니 자극 인자 2 수용체, 알파, 저-친화도(과립구-대식세포)
CSF3	C17orf33, G-CSF, GCSF, MGC45931	콜로니 자극 인자 3(과립구)
CSN1S1	CASA, CSN1	카세인 알파 s1
CSNK1E	CKIE, CKI엡실론, HCKIE	카세인 키나제 1, 엡실론
CSNK2A1		카세인 키나제 2, 알파 1 폴리펩티드
CSNK2A2	CSNK2A1	카세인 키나제 2, 알파 프라임 폴리펩티드
CSNK2B		카세인 키나제 2, 베타 폴리펩티드
CST3		시스타틴 C
CST6		시스타틴 E/M
CSTA	STF1, STFA	시스타틴 A(스테핀 A)
CSTB	CST6, EPM1, PME, STFB	시스타틴 B(스테핀 B)
CTAG1A	ESO1, LAGE2A	암/고환 항원 1A
CTAG1B	CT6.1, CTAG, CTAG1, ESO1, LAGE2A, LAGE2B, NY-ESO-1	암/고환 항원 1B
CTAG2	CAMEL, CT6.2a, CT6.2b, ESO2, LAGE-1, LAGE-1a, LAGE-1b, LAGE1, MGC138724, MGC3803	암/고환 항원 2
CTGF	CCN2, IGFBP8	결합 조직 성장 인자
CTNNB1	아르마딜로, 베타-카테닌, CTNNB	카테닌(카드헤린-연계 단백질), 베타 1, 88 kDa
CTNNBL1	C20orf33, FLJ21108, NAP, NYD-SP19, P14, P14L	카테닌, 베타 유사 1
CTSB		카텝신 B
CTSD	CLN10, CPSD	카텝신 D
CTSH	ACC-4, ACC-5, CPSB	카텝신 H
CTSL	CTSL1, FLJ31037	카텝신 L
CUL2		쿨린 2
CUL5	VACM-1	쿨린 5
CXCL1	FSP, GRO1, GROa, MGSA, MGSA-a, NAP-3, SCYB1	케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 1(흑색종 성장 자극 활성, 알파)
CXCL10	C7, crg-2, gIP-10, IFI10, INP10, IP-10, mob-1, SCYB10	케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 10
CXCL13	ANGIE, ANGIE2, BCA-1, BLC, BLR1L, SCYB13	케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 13
CXCL2	CINC-2a, GRO2, GROb, MGSA-b, MIP-2a, SCYB2	케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 2
CXCL5	ENA-78, SCYB5	케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 5
CXCL8	3-10C, AMCF-I, b-ENAP, GCP-1, GCP1, IL-8, IL8, K60, LECT, LUCT, LYNAP, MDNCF, MONAP, NAF, NAP-1, NAP1, SCYB8, TSG-1	케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 8
CXCL9	CMK, crg-10, Humig, MIG, SCYB9	케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 9
CXCR1	CD181, CDw128a, CKR-1, CMKAR1, IL8RA	케모카인(C-X-C 모티프) 수용체 1
CXCR2	CD182, CMKAR2, IL8RB	케모카인(C-X-C 모티프) 수용체 2
CXCR4	CD184, D2S201E, 푸신, HM89, HSY3RR, LESTR, NPY3R, NPYR, NPYY3R	케모카인(C-X-C 모티프) 수용체 4
CYB5R3	DIA1	사이토크롬 b5 리덕타제 3
CYP19A1	ARO, ARO1, 아로마타제, CPV1, CYAR, CYP19, P-450AROM	사이토크롬 P450, 패밀리 19, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 1
CYP1A2	CP12, P3-450	사이토크롬 P450, 패밀리 1, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 2
CYP2C19	CPCJ, CYP2C, P450IIC19	사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩티드 19
CYP2E1	CYP2E	사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 E, 폴리펩티드 1
CYP3A4	CYP3A3	사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 4
CYP3A5	CP35, P450PCN3, PCN3	사이토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩티드 5
DAD1	OST2	세포 사멸에 대한 방어자 1
DAPK1	DAPK	사멸-연계 단백질 키나제 1
DAXX	DAP6	사멸-도메인 연계 단백질
DBI	ACBD1, ACBP	디아제팜 결합 저해제(GABA 수용체 조절제, 아실-CoA 결합 단백질)
DCC	IGDCC1, NTN1R1	DCC 네트린 1 수용체
DCDC1		더블코르틴 도메인 함유 1
DCN	DSPG2, SLRR1B	데코린
DDB2	DDBB, FLJ34321, UV-DDB2	손상-특이적 DNA 결합 단백질 2, 48 kDa
DDIT3	CHOP, CHOP10, GADD153	DNA-손상-유도성 전사체 3
DEFA1	DEF1, DEFA2, HNP-1, MRS	디펜신, 알파 1
DEFA1B		디펜신, 알파 1B
DEFA3	DEF3, HNP-3	디펜신, 알파 3, 호중구-특이적
DEK	D6S231E	DEK 원종양유전자
DES	CMD1I, CSM1, CSM2	데스민
DHFR		디하이드로폴레이트 리덕타제
DIAPH3	AN, AUNA1, DRF3, FLJ34705, NSDAN	투명성-관련 포르민 3
DLC1	ARHGAP7, DLC-1, HP, p122-RhoGAP, STARD12	DLC1 Rho GTPase 활성화 단백질
DNAJC2	MPHOSPH11, MPP11, ZRF1, ZUO1, 주오틴	DnaJ(Hsp40) 동족체, 서브패밀리 C, 구성원 2
DST	BP240, BPA, BPAG1, CATX-15, FLJ13425, FLJ21489, FLJ30627, FLJ32235, KIAA0728, MACF2	디스토닌
DUSP1	CL100, HVH1, MKP-1, PTPN10	이중 특이성 포스파타제 1
DUSP14	MKP-L, MKP6	이중 특이성 포스파타제 14
DUSP4	HVH2, MKP-2, TYP	이중 특이성 포스파타제 4
DVL3	KIAA0208	디셰벌드 세그먼트 극성 단백질(Dishevelled segment polarity protein) 3
DYNLL1	DLC1, DLC8, DNCL1, hdlc1, LC8, PIN	다이네인, 경쇄, LC8-유형 1
DYRK2		이중-특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나제 2
E2F1	RBBP3, RBP3	E2F 전사 인자 1
E2F3		E2F 전사 인자 3
E2F5		E2F 전사 인자 5, p130-결합
EBAG9	EB9, RCAS1	에스트로겐 수용체 결합 부위 연계, 항원, 9
EDN1	ET1	엔도텔린 1
EEF2	EEF-2, EF2	진핵생물 번역 신장 인자 2
EFNA1	ECKLG, EPLG1, LERK1, TNFAIP4	에프린-A1
EFNA2	ELF-1, EPLG6, LERK6	에프린-A2
EFNA5	AF1, EPLG7, LERK7	에프린-A5
EFNB1	CFNS, Elk-L, EPLG2, LERK2	에프린-B1
EFNB2	EPLG5, Htk-L, HTKL, LERK5, MGC126226, MGC126227, MGC126228	에프린-B2
EFNB3	EPLG8, LERK-8	에프린-B3
EGF		표피 성장 인자
EGFR	ERBB, ERBB1	표피 성장 인자 수용체
EGR1	AT225, G0S30, KROX-24, NGFI-A, TIS8, ZIF-268, ZNF225	초기 성장 반응 1
EI24	EPG4, PIG8, TP53I8	에토포시드 유도 2.4
EIF3H	eIF3-감마, eIF3-p40, eIF3h, EIF3S3	진핵생물 번역 개시 인자 3, 서브유닛 H
EIF4E	EIF4E1, EIF4EL1, EIF4F	진핵생물 번역 개시 인자 4E
EIF4EBP1	4E-BP1, PHAS-I	진핵생물 번역 개시 인자 4E 결합 단백질 1
EIF4G1	EIF4F, EIF4G, p220, PARK18	진핵생물 번역 개시 인자 4 감마, 1
EIF4H	KIAA0038, WBSCR1, WSCR1	진핵생물 번역 개시 인자 4H
EIF5A	EIF-5A, EIF5A1, MGC104255, MGC99547	진핵생물 번역 개시 인자 5A
ELANE	ELA2, HLE, HNE, NE	엘라스타제, 호중구 발현
ELK3	ERP, NET, SAP2	ELK3, ETS-도메인 단백질(SRF 액세서리 단백질 2)
ENC1	ENC-1, KLHL37, NRPB, PIG10, TP53I10	외배엽-신경 피질(neural cortex) 1(BTB 도메인이 있음)
ENG	CD105, END, HHT1, ORW, ORW1	엔도글린
ENO1	ENO1L1, MBP-1, MPB1, PPH	에놀라제 1,(알파)
ENO2		에놀라제 2(감마, 뉴런성)
ENPP2	ATX, PD-I알파, PDNP2	엑토뉴클레오티드 파이로포스파타제/포스포디에스테라제 2
EPAS1	bHLHe73, HIF2A, HLF, MOP2, PASD2	내피 PAS 도메인 단백질 1
EPCAM	17-1A, 323/A3, CD326, CO-17A, EGP-2, EGP34, EGP40, Ep-CAM, ESA, GA733-2, HEA125, KS1/4, KSA, Ly74, M4S1, MH99, MIC18, MK-1, MOC31, TACST-1, TACSTD1, TROP1	상피 세포 부착 분자
EPHA1	EPH, EPHT, EPHT1	EPH 수용체 A1
EPHA2	ECK	EPH 수용체 A2
EPHA3	ETK, ETK1, HEK, HEK4, TYRO4	EPH 수용체 A3
EPHA4	Hek8, TYRO1	EPH 수용체 A4
EPHA7	Hek11	EPH 수용체 A7
EPHA8	EEK, Hek3	EPH 수용체 A8
EPHB2	DRT, EPHT3, ERK, Hek5, Tyro5	EPH 수용체 B2
EPHB3	ETK2, Hek2, Tyro6	EPH 수용체 B3
EPHB4	HTK, Tyro11	EPH 수용체 B4
EPHX1	EPHX	에폭사이드 하이드롤라제 1, 마이크로좀성(외인성 물질)
EPO	EP	에리트로포이에틴
EPOR		에리트로포이에틴 수용체
ERBB2	CD340, HER-2, HER2, NEU, NGL	V-erb-b2 조류 적혈모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 2
ERBB3	HER3, LCCS2	V-erb-b2 조류 적혈모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 3
ERBB4	ALS19	V-erb-b2 조류 적혈모구성 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 4
ERCC1	RAD10	절제 복구 교차-보완 그룹 1
ERCC2	EM9, MAG, MGC102762, MGC126218, MGC126219, TFIIH, XPD	절제 복구 교차-보완 그룹 2
ERCC3	BTF2, GTF2H, RAD25, TFIIH, XPB	절제 복구 교차-보완 그룹 3
ERCC4	FANCQ, RAD1, XPF	절제 복구 교차-보완 그룹 4
ERCC5	ERCM2, XPGC	절제 복구 교차-보완 그룹 5
ERCC6	ARMD5, CKN2, CSB, RAD26	절제 복구 교차-보완 그룹 6
ESR1	Era, ESR, NR3A1	에스트로겐 수용체 1
ESR2	Erb, NR3A2	에스트로겐 수용체 2(ER 베타)
ETHE1	HSCO, YF13H12	에틸말론산 뇌병증 1
ETV4	E1A-F, E1AF, PEA3	Ets 변이체 4
ETV5	ERM	Ets 변이체 5
EXT1	LGCR, LGS, ttv	엑소스토신 글리코실트랜스페라제 1
EZH2	ENX-1, EZH1, KMT6, KMT6A	제스테 2 폴리콤 억제 복합체 2 서브유닛의 인핸서
EZR	VIL2	에즈린
F13A1	F13A	응고 인자 XIII, A1 폴리펩티드
F13B	FXIIIB	응고 인자 XIII, B 폴리펩티드
F2		응고 인자 II(트롬빈)
F3	CD142	응고 인자 III(트롬보플라스틴, 조직 인자)
FABP1	L-FABP	지방산 결합 단백질 1, 간
FABP2	I-FABP	지방산 결합 단백질 2, 장
FABP4	A-FABP, aP2	지방산 결합 단백질 4, 지방세포
FABP5	E-FABP, KFABP, PA-FABP	지방산 결합 단백질 5(건선-연계)
FADD	GIG3, MORT1	Fas(TNFRSF6)-사멸 도메인을 통해 연계됨
FAF1	CGI-03, hFAF1, HFAF1s, UBXD12, UBXN3A	Fas(TNFRSF6) 연계 인자 1
FAM129A	C1orf24, GIG39, NIBAN	서열 유사성이 있는 패밀리 129, 구성원 A
FAP	DPPIV	섬유모세포 활성화 단백질, 알파
FAS	APO-1, APT1, CD95, FAS1, TNFRSF6	Fas 세포 표면 사멸 수용체
FASLG	APT1LG1, CD178, FasL, TNFSF6	Fas 리간드(TNF 수퍼패밀리, 구성원 6)
FASN	FAS, SDR27X1	지방산 신타제
FBXO6	FBG2, FBS2, FBX6, Fbx6b	F-box 단백질 6
FCER2	CD23, CD23A, CLEC4J, FCE2	IgE의 Fc 단편, 저친화도 II, (CD23)에 대한 수용체
FEN1	FEN-1, MF1, RAD2	플랩 구조-특이적 엔도뉴클레아제 1
FES	FPS	FES 원종양유전자, 티로신 키나제
FGA		피브리노겐 알파 사슬
FGB		피브리노겐 베타 사슬
FGF1	AFGF, ECGF, ECGF-베타, ECGFA, ECGFB, FGF-알파, FGFA, GLIO703, HBGF1	섬유모세포 성장 인자 1(산성)
FGF17	FGF-13	섬유모세포 성장 인자 17
FGF18	FGF-18, ZFGF5	섬유모세포 성장 인자 18
FGF19		섬유모세포 성장 인자 19
FGF2	FGFB	섬유모세포 성장 인자 2(염기성)
FGF23		섬유모세포 성장 인자 23
FGF3	HBGF-3, INT2	섬유모세포 성장 인자 3
FGF4	HBGF-4, HST, HST-1, HSTF1, K-FGF, KFGF	섬유모세포 성장 인자 4
FGF6		섬유모세포 성장 인자 6
FGF7	KGF	섬유모세포 성장 인자 7
FGF8	AIGF	섬유모세포 성장 인자 8(안드로겐-유도)
FGF9		섬유모세포 성장 인자 9
FGFR1	BFGFR, CD331, CEK, FLG, FLT2, H2, H3, H4, H5, KAL2, N-SAM	섬유모세포 성장 인자 수용체 1
FGFR2	BEK, CD332, CEK3, CFD1, ECT1, JWS, K-SAM, KGFR, TK14, TK25	섬유모세포 성장 인자 수용체 2
FGFR3	ACH, CD333, CEK2, JTK4	섬유모세포 성장 인자 수용체 3
FGFR4	CD334, JTK2	섬유모세포 성장 인자 수용체 4
FGG		피브리노겐 감마 사슬
FHIT	AP3Aase, FRA3B	취성 히스티딘 트리아드(Fragile histidine triad)
FIGF	VEGF-D, VEGFD	C-fos 유도 성장 인자(혈관 내피 성장 인자 D)
FKBP5	FKBP51, FKBP54, P54, PPIase, Ptg-10	FK506 결합 단백질 5
FKBP8	FKBP38, FKBPr38	FK506 결합 단백질 8, 38 kDa
FLT1	FLT, VEGFR1	Fms-관련 티로신 키나제 1
FLT4	PCL, VEGFR3	Fms-관련 티로신 키나제 4
FMO5		플라빈 함유 모노옥시게나제 5
FN1	CIG, FINC, GFND2, LETS, MSF	피브로넥틴 1
FOLH1	FOLH, GCP2, GCPII, NAALAD1, NAALAdase, PSM, PSMA	폴레이트 하이드롤라제(전립선-특이적 막 항원) 1
FOS	AP-1, c-fos	FBJ 쥐과 골육종 바이러스 종양유전자 동족체
FOSL1	fra-1	FOS-유사 항원 1
FOXJ1	FKHL13, HFH-4, HFH4	포크헤드 box J1
FOXM1	FKHL16, HFH-11, HNF-3, INS-1, MPHOSPH2, MPP2, TGT3, 트리덴트	포크헤드 box M1
FOXO1	FKH1, FKHR, FOXO1A	포크헤드 box O1
FOXO3	AF6q21, FKHRL1, FOXO2, FOXO3A	포크헤드 box O3
FOXQ1	HFH1	포크헤드 box Q1
FSCN1	FLJ38511, p55, SNL	파신 액틴-다발화 단백질 1
FSHB		난포 자극 호르몬, 베타 폴리펩티드
FST	FS	폴리스타틴
FTH1	FHC, FTH, FTHL6, PIG15, PLIF	페리틴, 중 폴리펩티드 1
FTL	MGC71996, NBIA3	페리틴, 경 폴리펩티드
FZD1	DKFZp564G072	프리즐드 부류 수용체 1
FZD2		프리즐드 부류 수용체 2
G6PD	G6PD1	글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제
GADD45A	DDIT1, GADD45	성장 정지 및 DNA-손상-유도성, 알파
GADD45G	CR6, DDIT2, GADD45감마, GRP17	성장 정지 및 DNA-손상-유도성, 감마
GAS1		성장 정지-특이적 1
GAST	GAS	가스트린
GATA3	HDR	GATA 결합 단백질 3
GCLM	GLCLR	글루타메이트-시스테인 리가제, 개질제 서브유닛
GDF15	MIC-1, MIC1, NAG-1, PDF, PLAB, PTGFB	성장 분화 인자 15
GDNF	ATF1, ATF2, HFB1-GDNF	신경교세포 유래 신경영양 인자
GH1	GH, GH-N, GHN, hGH-N	성장 호르몬 1
GH2	GH-V, GH2, GHL, GHV, hGH-V	성장 호르몬 2
GJA1	CX43, GJAL, ODD, ODDD, ODOD, SDTY3	갭 결합 단백질, 알파 1, 43 kDa
GJB5	CX31.1	갭 결합 단백질, 베타 5, 31.1 kDa
GLO1	GLOD1	글리옥살라제 I
GMNN	Gem	제미닌, DNA 복제 저해제
GNAS	GNAS1, GNASXL, GPSA, NESP, NESP55, SCG6	GNAS 복합 유전자좌
GPA33	A33	당단백질 A33(막횡단)
GPC3	DGSX, OCI-5, SDYS, SGB, SGBS, SGBS1	글리피칸 3
GPI	AMF, NLK	글루코스-6-포스페이트 이소머라제
GPX1		글루타티온 퍼옥시다제 1
GPX2	GSHPX-GI	글루타티온 퍼옥시다제 2(위장)
GRB10		성장 인자 수용체-결합 단백질 10
GRB2	NCKAP2	성장 인자 수용체-결합 단백질 2
GRB7		성장 인자 수용체-결합 단백질 7
GSK3A		글리코겐 신타제 키나제 3 알파
GSN	DKFZp313L0718	겔솔린
GSR		글루타티온 리덕타제
GSTM1	GST1, H-B, MU	글루타티온 S-트랜스페라제 뮤 1
GSTM3	GST5	글루타티온 S-트랜스페라제 뮤 3(뇌)
GSTP1	FAEES3, GST3, GSTP	글루타티온 S-트랜스페라제 파이 1
HDAC10	DKFZP761B039	히스톤 데아세틸라제 10
HDAC2	RPD3, YAF1	히스톤 데아세틸라제 2
HDAC5	FLJ90614, KIAA0600, NY-CO-9	히스톤 데아세틸라제 5
HGF	DFNB39, F-TCF, HGFB, HPTA, SF	간세포 성장 인자(헤파포이에틴 A; 산란 인자)
HGFAC	HGFA, HGFAP	HGF 활성화제
HIF1A	bHLHe78, HIF-1알파, HIF1, MOP1, PASD8	저산소증 유도성 인자 1, 알파 서브유닛(염기성 헬릭스-루프-헬릭스 전사 인자)
HIP1R	FLJ14000, HIP12, HIP3, ILWEQ, KIAA0655	헌팅틴(Huntingtin) 상호작용 단백질 1 관련
HIST1H2AC	H2AFL	히스톤 클러스터 1, H2ac
HK1		헥소키나제 1
HK2		헥소키나제 2
HLA-G		주요 조직적합성 복합체, 부류 I, G
HMGA1	HMGIY	고 이동성 그룹 AT-hook 1
HMGA2	BABL, HMGIC, LIPO	고 이동성 그룹 AT-hook 2
HMOX1	bK286B10, HO-1	헴 옥시게나제(데사이클링) 1
HOXA5	HOX1, HOX1C	호메오박스 A5
HOXA9	HOX1, HOX1G	호메오박스 A9
HP		합토글로빈
HPGD	SDR36C1	하이드록시프로스타글란딘 데하이드로게나제 15-(NAD)
HPN	TMPRSS1	헵신
HRAS	HRAS1	하비 랫트 육종 바이러스 종양유전자 동족체
HSF1	HSTF1	열 충격 전사 인자 1
HSP90AA1	FLJ31884, Hsp89, Hsp90, HSP90N, HSPC1, HSPCA	열 충격 단백질 90 kDa 알파(세포질), 부류 A 구성원 1
HSP90AB1	HSPC2, HSPCB	열 충격 단백질 90 kDa 알파(세포질), 부류 B 구성원 1
HSP90B1	GP96, GRP94, TRA1	열 충격 단백질 90 kDa 베타(Grp94), 구성원 1
HSPA1A	HSP70-1, HSPA1	열 충격 70 kDa 단백질 1A
HSPA1B	HSP70-2	열 충격 70 kDa 단백질 1B
HSPA1L	HSP70-HOM, hum70t	열 충격 70 kDa 단백질 1-유사
HSPA2		열 충격 70 kDa 단백질 2
HSPA4	HS24/P52, HSPH2	열 충격 70 kDa 단백질 4
HSPA8	HSC70, HSC71, HSP73, HSPA10	열 충격 70 kDa 단백질 8
HSPB1	Hs.76067, Hsp25, HSP27, HSP28	열 충격 27 kDa 단백질 1
HSPD1	GROEL, HSP60, SPG13	열 충격 60 kDa 단백질 1(샤프로닌)
HSPE1	CPN10, GROES	열 충격 10 kDa 단백질 1
HSPH1	HSP105A, HSP105B, KIAA0201, NY-CO-25	열 충격 105 kDa/110 kDa 단백질 1
IBSP	BSP, BSP-II, SP-II	인테그린-결합 시알로단백질
ICAM1	BB2, CD54	세포간 부착 분자 1
ID1	bHLHb24, dJ857M17.1.2	DNA 결합의 저해제 1, 우성 음성 헬릭스-루프-헬릭스 단백질
ID2	bHLHb26, GIG8	DNA 결합의 저해제 2, 우성 음성 헬릭스-루프-헬릭스 단백질
ID3	bHLHb25, HEIR-1	DNA 결합의 저해제 3, 우성 음성 헬릭스-루프-헬릭스 단백질
IDO1	IDO, INDO	인돌아민 2,3-디옥시게나제 1
IFNA1	IFL, IFN, IFN-알파, IFN-알파D, IFNA13, IFNA@	인터페론, 알파 1
IFNA13		인터페론, 알파 13
IFNAR1	IFNAR, IFRC	인터페론(알파, 베타, 및 오메가) 수용체 1
IFNAR2	IFNABR	인터페론(알파, 베타, 및 오메가) 수용체 2
IFNB1	IFB, IFF, IFNB	인터페론, 베타 1, 섬유모세포
IFNG		인터페론, 감마
IGF1	IGF-I, IGF1A, IGFI	인슐린-유사 성장 인자 1(소마토메딘 C)
IGF1R	CD221, IGFIR, IGFR, JTK13, MGC18216	인슐린-유사 성장 인자 1 수용체
IGF2	C11orf43, FLJ44734, IGF-II	인슐린-유사 성장 인자 2
IGF2R	CD222, CIMPR, M6P-R, MPR1, MPRI	인슐린-유사 성장 인자 2 수용체
IGFBP2	IBP2	인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 2, 36 kDa
IGFBP3	BP-53, IBP3	인슐린-유사 성장 인자 결합 단백질 3
IL10	CSIF, IL-10, IL10A, TGIF	인터류킨 10
IL11	AGIF, IL-11	인터류킨 11
IL12A	CLMF, IL-12A, NFSK, NKSF1, p35	인터류킨 12A
IL13	ALRH, BHR1, IL-13, MGC116786, MGC116788, MGC116789, P600	인터류킨 13
IL13RA2	CD213a2, CT19, IL-13R, IL13BP	인터류킨 13 수용체, 알파 2
IL15	IL-15, MGC9721	인터류킨 15
IL16	FLJ16806, FLJ42735, HsT19289, IL-16, LCF, prIL-16	인터류킨 16
IL17A	CTLA8, IL-17, IL-17A, IL17	인터류킨 17A
IL17B	IL-17B, IL-20, MGC138900, MGC138901, NIRF, ZCYTO7	인터류킨 17B
IL18	IGIF, IL-18, IL-1g, IL1F4	인터류킨 18
IL1A	IL-1A, IL1, IL1-알파, IL1F1	인터류킨 1, 알파
IL1B	IL-1B, IL1-베타, IL1F2	인터류킨 1, 베타
IL1R1	CD121A, D2S1473, IL1R, IL1RA	인터류킨 1 수용체, 유형 I
IL1R2	CD121b, IL1RB	인터류킨 1 수용체, 유형 II
IL1RN	ICIL-1RA, IL-1RN, IL1F3, IL1RA, IRAP, MGC10430	인터류킨 1 수용체 길항제
IL2	IL-2, TCGF	인터류킨 2
IL24	C49A, FISP, IL-24, IL10B, mda-7, Mob-5, ST16	인터류킨 24
IL2RA	CD25, IDDM10, IL2R	인터류킨 2 수용체, 알파
IL2RB	CD122, IL15RB	인터류킨 2 수용체, 베타
IL2RG	CD132, CIDX, IMD4, SCIDX1	인터류킨 2 수용체, 감마
IL4	BCGF-1, BCGF1, BSF1, IL-4, MGC79402	인터류킨 4
IL4R	CD124	인터류킨 4 수용체
IL5	EDF, IL-5, TRF	인터류킨 5
IL6	BSF2, HGF, HSF, IFNB2, IL-6	인터류킨 6
IL6R	CD126	인터류킨 6 수용체
IL6ST	CD130, GP130	인터류킨 6 신호 전달자
IL7	IL-7	인터류킨 7
IL9	HP40, IL-9, P40	인터류킨 9
ILF3	DRBP76, MPHOSPH4, MPP4, NF90, NFAR-1	인터류킨 인핸서 결합 인자 3, 90 kDa
ILK		인테그린-연결 키나제
INHBA		인히빈, 베타 A
INHBB		인히빈, 베타 B
INS	IDDM1, IDDM2	인슐린
IRF1	MAR	인터페론 조절 인자 1
IRF4	LSIRF, MUM1	인터페론 조절 인자 4
ITGA1	CD49a, VLA1	인테그린, 알파 1
ITGA2	CD49B	인테그린, 알파 2(CD49B, VLA-2 수용체의 알파 2 서브유닛)
ITGA2B	CD41, CD41B, GP2B, PPP1R93	인테그린, 알파 2b(IIb/IIIa 복합체의 혈소판 당단백질 IIb, 항원 CD41)
ITGA3	CD49c, GAP-B3, MSK18, VCA-2, VLA3a	인테그린, 알파 3(항원 CD49C, VLA-3 수용체의 알파 3 서브유닛)
ITGA4	CD49D	인테그린, 알파 4(항원 CD49D, VLA-4 수용체의 알파 4 서브유닛)
ITGA5	CD49e, FNRA	인테그린, 알파 5(피브로넥틴 수용체, 알파 폴리펩티드)
ITGA6	CD49f	인테그린, 알파 6
ITGAM	CD11B, CR3A, MAC-1	인테그린, 알파 M(보체 구성요소 3 수용체 3 서브유닛)
ITGAV	CD51, MSK8, VNRA, VTNR	인테그린, 알파 V
ITGB1	CD29, FNRB, GPIIA, MDF2, MSK12	인테그린, 베타 1(피브로넥틴 수용체, 베타 폴리펩티드, 항원 CD29는 MDF2, MSK12를 포함함)
ITGB3	CD61, GP3A, GPIIIa	인테그린, 베타 3(혈소판 당단백질 IIIa, 항원 CD61)
ITGB4	CD104	인테그린, 베타 4
ITGB5		인테그린, 베타 5
ITGB6		인테그린, 베타 6
ITGB8		인테그린, 베타 8
ITIH4	H4P, IHRP, ITIHL1	인터-알파-트립신 저해제 중쇄 패밀리, 구성원 4
JKAMP	C14orf100, CDA06, HSPC213, HSPC327, JAMP	JNK1/MAPK8-연계 막 단백질
JTB	hJT	도약 전좌 중단점(Jumping translocation breakpoint)
JUN	AP-1, c-Jun	Jun 원종양유전자
JUND	AP-1	Jun D 원종양유전자
JUP	CTNNG, DP3, DPIII, PDGB, PKGB	결합 플라코글로빈
KAT2B	GCN5, GCN5L, P/CAF, PCAF	K(리신) 아세틸트랜스페라제 2B
KDR	CD309, FLK1, VEGFR, VEGFR2	키나제 삽입 도메인 수용체(유형 III 수용체 티로신 키나제)
KIF2A	HK2, KIF2	키네신 중쇄 구성원 2A
KIF2C	CT139, KNSL6, MCAK	키네신 패밀리 구성원 2C
KISS1		KiSS-1 전이-억제제
KIT	C-Kit, CD117, PBT, SCFR	V-kit 하디-주커만(Hardy-Zuckerman) 4 고양이과 육종 바이러스 종양유전자 동족체
KITLG	FPH2, Kitl, KL-1, MGF, SCF, SF	KIT 리간드
KLF4	EZF, GKLF	크루펠-유사 인자 4(소화관)
KLF5	BTEB2, CKLF, IKLF	크루펠-유사 인자 5(장)
KLK10	NES1, PRSSL1	칼리크레인-관련 펩티다제 10
KLK11	PRSS20, TLSP	칼리크레인-관련 펩티다제 11
KLK13	KLK-L4	칼리크레인-관련 펩티다제 13
KLK14	KLK-L6	칼리크레인-관련 펩티다제 14
KLK15	ACO, HSRNASPH, 프로스티노겐	칼리크레인-관련 펩티다제 15
KLK2		칼리크레인-관련 펩티다제 2
KLK3	APS, PSA	칼리크레인-관련 펩티다제 3
KLK4	EMSP, EMSP1, KLK-L1, PRSS17, PSTS	칼리크레인-관련 펩티다제 4
KLK5	KLK-L2, SCTE	칼리크레인-관련 펩티다제 5
KLK6	Bssp, Klk7, 뉴로신, PRSS18, PRSS9	칼리크레인-관련 펩티다제 6
KLK7	PRSS6, SCCE	칼리크레인-관련 펩티다제 7
KLK8	HNP, 뉴롭신, 오바신, PRSS19, TADG14	칼리크레인-관련 펩티다제 8
KLRK1	CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D	살해 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 K, 구성원 1
KRAS	KRAS1, KRAS2	키르스텐 랫트 육종 바이러스 종양유전자 동족체
KRT13	CK13, K13, MGC161462, MGC3781	케라틴 13
KRT14	EBS3, EBS4	케라틴 14
KRT15	CK15, K15, K1CO	케라틴 15
KRT17	PCHC1	케라틴 17
KRT18		케라틴 18
KRT19	CK19, K19, K1CS, MGC15366	케라틴 19
KRT4	CK4, CYK4, K4	케라틴 4
KRT8	CARD2, CK8, CYK8, K2C8, K8, KO	케라틴 8
LALBA	LYZL7	락트알부민, 알파-
LAMB1	CLM	라미닌, 베타 1
LAMC1	LAMB2	라미닌, 감마 1(구 LAMB2)
LCN1	MGC71975, PMFA, TLC, TP, VEGP	리포칼린 1
LDHA		락테이트 데하이드로게나제 A
LEP	OB, OBS	렙틴
LGALS3	GALIG, LGALS2, MAC-2	렉틴, 갈락토사이드-결합, 가용성, 3
LGALS3BP	90K, BTBD17B, CyCAP, gp90, M2BP, MAC-2-BP, TANGO10B	렉틴, 갈락토사이드-결합, 가용성, 3 결합 단백질
LGALS4	GAL4	렉틴, 갈락토사이드-결합, 가용성, 4
LGI1	EPITEMPIN, EPT, ETL1, IB1099	류신-풍부, 비활성화 신경교종 1
LGMN	LGMN1, PRSC1	레구마인
LHB	CGB4, hLHB, LSH-B	황체형성 호르몬 베타 폴리펩티드
LHX1	LIM-1, LIM1	LIM 호메오박스 1
LIF	CDF, DIA, HILDA	백혈병 저해 인자
LIG4		리가제 IV, DNA, ATP-의존성
LIMK1	LIMK	LIM 도메인 키나제 1
LMNA	CMD1A, HGPS, LGMD1B, LMN1, LMNL1, PRO1	라민 A/C
LRP1B	LRP-DIT, LRPDIT	저밀도 지질단백질 수용체-관련 단백질 1B
LRP6	ADCAD2	저밀도 지질단백질 수용체-관련 단백질 6
LTA	LT, TNFB, TNFSF1	림포톡신 알파
LTA4H		류코트리엔 A4 하이드롤라제
LTB	p33, TNFC, TNFSF3	림포톡신 베타(TNF 수퍼패밀리, 구성원 3)
LTBR	D12S370, TNF-R-III, TNFCR, TNFR-RP, TNFR2-RP, TNFRSF3	림포톡신 베타 수용체(TNFR 수퍼패밀리, 구성원 3)
LTF	HLF2	락토트랜스페린
MAD2L1	HSMAD2, MAD2	MAD2 유사분열 정지 결핍-유사 1(효모)
MAD2L2	MAD2B, POLZ2, REV7	MAD2 유사분열 정지 결핍-유사 2(효모)
MAGEA3	CT1.3, HIP8, HYPD, MAGE3, MGC14613	흑색종 항원 패밀리 A, 3
MAGEA4	CT1.4, MAGE-41, MAGE-X2, MAGE4, MAGE4A, MAGE4B, MGC21336	흑색종 항원 패밀리 A, 4
MAGEA6	CT1.6, MAGE6	흑색종 항원 패밀리 A, 6
MAGEB5	CT3.3, MAGE-B5	흑색종 항원 패밀리 B, 5
MAGEB6	CT3.4, FLJ40242, MAGE-B6, MAGEB6A	흑색종 항원 패밀리 B, 6
MAGEC1	CT7, CT7.1, MAGE-C1, MGC39366	흑색종 항원 패밀리 C, 1
MAGEC2	CT10, MAGE-C2, MAGEE1	흑색종 항원 패밀리 C, 2
MAGEC3	CT7.2, HCA2, MAGE-C3	흑색종 항원 패밀리 C, 3
MAGED1	DLXIN-1, NRAGE	흑색종 항원 패밀리 D, 1
MAGED2	11B6, BCG1, HCA10, JCL-1, MAGE-D2, MAGED, MGC8386	흑색종 항원 패밀리 D, 2
MAGI1	AIP3, BAIAP1, BAP1, MAGI-1, TNRC19, WWP3	막 연계 구아닐레이트 키나제, WW 및 PDZ 도메인 함유 1
MAP2K1	MAPKK1, MEK1, PRKMK1	미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 1
MAP2K2	MEK2, PRKMK2	미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 2
MAP2K4	JNKK1, MEK4, MKK4, PRKMK4, SERK1	미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제 4
MAPK1	ERK, ERK2, MAPK2, p41mapk, PRKM1, PRKM2	미토겐-활성화 단백질 키나제 1
MAPK14	CSBP1, CSBP2, CSPB1, Mxi2, p38, PRKM14, PRKM15	미토겐-활성화 단백질 키나제 14
MAPK3	ERK1, p44erk1, p44mapk, PRKM3	미토겐-활성화 단백질 키나제 3
MAPK7	BMK1, ERK5, PRKM7	미토겐-활성화 단백질 키나제 7
MAPK8	JNK, JNK1, PRKM8, SAPK1	미토겐-활성화 단백질 키나제 8
MAPKAPK2		미토겐-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2
MBD1	CXXC3, PCM1	메틸-CpG 결합 도메인 단백질 1
MBD2		메틸-CpG 결합 도메인 단백질 2
MBD4	MED1	메틸-CpG 결합 도메인 단백질 4
MCL1	BCL2L3, Mcl-1	골수 세포 백혈병 1
MCM2	BM28, CCNL1, cdc19, CDCL1, D3S3194, KIAA0030	미니염색체 유지 복합체 구성요소 2
MCM3		미니염색체 유지 복합체 구성요소 3
MCM5	CDC46	미니염색체 유지 복합체 구성요소 5
MCM7	CDC47, MCM2, PPP1R104	미니염색체 유지 복합체 구성요소 7
MDH1		말레이트 데하이드로게나제 1, NAD(가용성)
MDK	FLJ27379, MK, NEGF2	미드카인(신경돌기 성장-촉진 인자 2)
MDM2	HDM2, MGC5370	MDM2 원종양유전자, E3 유비퀴틴 단백질 리가제
MECP2	MRX16, MRX79, RTT	메틸 CpG 결합 단백질 2
MED1	CRSP1, CRSP200, DRIP230, PBP, PPARBP, PPARGBP, RB18A, TRAP220, TRIP2	매개 복합체 서브유닛 1
MET	HGFR, RCCP2	MET 원종양유전자, 수용체 티로신 키나제
MFGE8	BA46, EDIL1, hP47, HsT19888, MFG-E8, OAcGD3S, SED1, SPAG10	유지방구-EGF 인자 8 단백질
MGMT		O-6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스페라제
MIA	CD-RAP	흑색종 저해성 활성
MIF	GIF, GLIF	대식세포 이동 저해 인자(글리코실화-저해 인자)
MKI67	MIB-, PPP1R105	증식의 표지자 Ki-67
MLH1	COCA2, FCC2, HNPCC, HNPCC2	MutL 동족체 1
MLLT11	AF1Q	골수성/림프성 또는 혼합-계통 백혈병(트리토락스 동족체, 드로소필라); 전좌됨, 11
MME	CALLA, CD10, NEP	막 메탈로-엔도펩티다제
MMP1	CLG	매트릭스 메탈로펩티다제 1(조직내 콜라게나제)
MMP10	STMY2	매트릭스 메탈로펩티다제 10(스트로멜리신 2)
MMP11	STMY3	매트릭스 메탈로펩티다제 11(스트로멜리신 3)
MMP12	HME	매트릭스 메탈로펩티다제 12(대식세포 엘라스타제)
MMP13	CLG3	매트릭스 메탈로펩티다제 13(콜라게나제 3)
MMP14	MT1-MMP	매트릭스 메탈로펩티다제 14(막-삽입)
MMP15	MT2-MMP, MTMMP2, SMCP-2	매트릭스 메탈로펩티다제 15(막-삽입)
MMP16	C8orf57, DKFZp761D112, MT3-MMP	매트릭스 메탈로펩티다제 16(막-삽입)
MMP2	CLG4, CLG4A, TBE-1	매트릭스 메탈로펩티다제 2(젤라티나제 A, 72 kDa 젤라티나제, 72 kDa 유형 IV 콜라게나제)
MMP3	STMY, STMY1	매트릭스 메탈로펩티다제 3(스트로멜리신 1, 프로젤라티나제)
MMP7	MPSL1, PUMP-1	매트릭스 메탈로펩티다제 7(마트리리신, 자궁)
MMP8	CLG1	매트릭스 메탈로펩티다제 8(호중구 콜라게나제)
MMP9	CLG4B	매트릭스 메탈로펩티다제 9(젤라티나제 B, 92 kDa 젤라티나제, 92 kDa 유형 IV 콜라게나제)
MPO		마이엘로퍼옥시다제
MRE11A	ATLD, MRE11	MRE11 감수분열 재조합 11 동족체 A(S. 세레비시아(S. cerevisiae))
MSH6	GTBP	MutS 동족체 6
MSLN	CAK1, MPF	메소텔린
MSMB	IGBF, MSP, MSPB, PN44, PRPS, PSP, PSP-94, PSP57, PSP94	마이크로세미노단백질, 베타-
MSR1	CD204, SCARA1	대식세포 청소 수용체 1
MT1A	MT1, MT1S	메탈로티오네인 1A
MT1G	MT1, MT1K	메탈로티오네인 1G
MTA1		전이 연계 1
MUC1	ADMCKD, ADMCKD1, CD227, MCD, MCKD, MCKD1, PEM, PUM	뮤신 1, 세포 표면 연계
MUTYH	MYH	MutY 동족체
MVP	LRP, VAULT1	주요 볼트 단백질
MXI1	bHLHc11, MAD2, MXD2, MXI	MAX 상호작용제(interactor) 1, 이량체화 단백질
MYBL2	B-MYB, BMYB	V-myb 조류 골수모구증 바이러스 종양유전자 동족체-유사 2
MYC	bHLHe39, c-Myc, MYCC	V-myc 조류 골수구종증 바이러스 종양유전자 동족체
MYOCD	MYCD	마이오카르딘
MYOD1	bHLHc1, MYF3, MYOD, PUM	근육 분화 1
MYOG	bHLHc3, MYF4	마이오제닌(근육생성 인자 4)
NAGA	D22S674	N-아세틸갈락토사미니다제, 알파-
NAIP	BIRC1, NLRB1	NLR 패밀리, 세포자멸 저해성 단백질
NAMPT	PBEF, PBEF1	니코틴아미드 포스포리보실트랜스페라제
NAT2	AAC2	N-아세틸트랜스페라제 2(아릴아민 N-아세틸트랜스페라제)
NCAM1	CD56, NCAM	신경 세포 부착 분자 1
NCOA3	ACTR, AIB1, bHLHe42, CAGH16, KAT13B, p/CIP, RAC3, SRC-3, SRC3, TNRC16, TRAM-1	핵 수용체 공동활성화제 3
NDRG1	CAP43, DRG1, NDR1, RTP, TDD5	다운스트림 조절되는 N-myc 1
NEDD8	Nedd-8	발달상 하향-조절되는, 발현되는 신경 전구체 세포 8
NEO1	HsT17534, IGDCC2, NGN, NTN1R2	네오제닌 1
NFKB1	KBF1, NF-카파B, NF-kB1, NF카파B, NFKB-p50, p105, p50	B-세포 내의 카파 경 폴리펩티드 유전자 인핸서의 핵 인자 1
NFKB2	LYT-10, NF-kB2, p105, p52	B-세포 내의 카파 경 폴리펩티드 유전자 인핸서의 핵 인자 2(p49/p100)
NFKBIA	I카파B알파, IKBA, MAD-3, NFKBI	B-세포 내의 카파 경 폴리펩티드 유전자 인핸서의 핵 인자 저해제, 알파
NFKBIE	IKBE	B-세포 내의 카파 경 폴리펩티드 유전자 인핸서의 핵 인자 저해제, 엡실론
NGF	NGFB	신경 성장 인자(베타 폴리펩티드)
NGFR	CD271, p75NTR, TNFRSF16	신경 성장 인자 수용체
NKX3-1	BAPX2, NKX3.1, NKX3A	NK3 호메오박스 1
NME1	NDPKA, NM23, NM23-H1	NME/NM23 뉴클레오시드 디포스페이트 키나제 1
NME2	NDPKB, NM23-H2	NME/NM23 뉴클레오시드 디포스페이트 키나제 2
NOS1	nNOS, NOS	니트릭 옥사이드 신타제 1(뉴런성)
NOS2	HEP-NOS, iNOS, NOS, NOS2A	니트릭 옥사이드 신타제 2, 유도성
NOS3	ECNOS, eNOS	니트릭 옥사이드 신타제 3(내피 세포)
NOTCH1	TAN1	노치 1
NOTCH2		노치 2
NOTCH3	CADASIL, CASIL	노치 3
NQO1	DHQU, DIA4, DTD, NMOR1, QR1	NAD(P)H 데하이드로게나제, 퀴논 1
NR0B1	AHC, AHCH, DAX1, DSS, NR0B1	핵 수용체 서브패밀리 0, 그룹 B, 구성원 1
NRG1	GGF, HGL, HRG, NDF, NRG1-IT2	뉴레귤린 1
NRG2	Don-1, HRG2, NTAK	뉴레귤린 2
NRG3		뉴레귤린 3
NRP1	CD304, NRP, VEGF165R	뉴로필린 1
NRP2	VEGF165R2	뉴로필린 2
NTF3	NGF2	뉴로트로핀 3
NTF4	GLC1O, NT-4/5, NTF5	뉴로트로핀 4
NTHL1	NTH1, OCTS3	Nth 엔도뉴클레아제 III-유사 1(E. 콜라이(E. coli))
NTN1	NTN1L	네트린 1
NTRK1	MTC, TRK, TRKA	신경영양 티로신 키나제, 수용체, 유형 1
NTRK2	TRKB	신경영양 티로신 키나제, 수용체, 유형 2
NTRK3	TRKC	신경영양 티로신 키나제, 수용체, 유형 3
NUDT1	MTH1	Nudix(뉴클레오시드 디포스페이트 연결 부분 X)-유형 모티프 1
NUMB	C14orf41	Numb 동족체(드로소필라)
OGG1	HMMH, HOGG1, MUTM, OGH1	8-옥소구아닌 DNA 글리코실라제
OR51E2	PSGR	후각 수용체, 패밀리 51, 서브패밀리 E, 구성원 2
ORM1		오로소뮤코이드 1
OSM	MGC20461	온코스타틴 M
PAGE4	CT16.7, GAGEC1, PAGE-4	P 항원 패밀리, 구성원 4(전립선 연계)
PAPPA	ASBABP2, DIPLA1, IGFBP-4ase, PAPA, PAPP-A, PAPPA1	임신-연계 혈장 단백질 A, 파파리신 1
PARP1	ADPRT, PARP, PPOL	폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 1
PARVB	CGI-56	파르빈, 베타
PAX5	BSAP	페어드 box 5
PAX8		페어드 box 8
PCNA		증식 세포 핵 항원
PDGFA	PDGF-A, PDGF1	혈소판-유래 성장 인자 알파 폴리펩티드
PDGFB	SIS, SSV	혈소판-유래 성장 인자 베타 폴리펩티드
PDGFRA	CD140a, PDGFR2	혈소판-유래 성장 인자 수용체, 알파 폴리펩티드
PDGFRB	CD140b, JTK12, PDGFR, PDGFR1	혈소판-유래 성장 인자 수용체, 베타 폴리펩티드
PDZD4	FLJ34125, KIAA1444, LU1, PDZK4, PDZRN4L	PDZ 도메인 함유 4
PF4	CXCL4, SCYB4	혈소판 인자 4
PGC		프로가스트리신(펩시노겐 C)
PGF	D12S1900, PGFL, PLGF, PlGF-2, SHGC-10760	태반 성장 인자
PGR	NR3C3, PR	프로게스테론 수용체
PHF20	C20orf104, dJ1121G12.1, TDRD20A	PHD 핑거 단백질 20
PIGR		중합체성 면역글로불린 수용체
PIK3CA	PI3K	포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제, 촉매 서브유닛 알파
PIK3R1	GRB1, p85, p85-알파	포스포이노시티드-3-키나제, 조절 서브유닛 1(알파)
PIK3R2	p85, P85B	포스포이노시티드-3-키나제, 조절 서브유닛 2(베타)
PIK3R3	p55	포스포이노시티드-3-키나제, 조절 서브유닛 3(감마)
PIM1	PIM	Pim-1 원종양유전자, 세린/트레오닌 키나제
PIM2		Pim-2 원종양유전자, 세린/트레오닌 키나제
PIM3		Pim-3 원종양유전자, 세린/트레오닌 키나제
PIN1	dod	펩티딜프롤릴 시스/트랜스 이소머라제, NIMA-상호작용 1
PIP4K2B	PIP5K2B, PIP5KIIB, PIP5KII베타	포스파티딜이노시톨-5-포스페이트 4-키나제, 유형 II, 베타
PKM	OIP3, PK3, PKM2, THBP1	피루베이트 키나제, 근육
PLAT		플라스미노겐 활성화제, 조직
PLAU	UPA, URK	플라스미노겐 활성화제, 유로키나제
PLAUR	CD87, UPAR, URKR	플라스미노겐 활성화제, 유로키나제 수용체
PLG		플라스미노겐
PLK1	PLK	폴로-유사 키나제 1
PLP1	GPM6C, PLP, SPG2	단백지질 단백질 1
PMEPA1	STAG1, TMEPAI	전립선 막횡단 단백질, 안드로겐 유도 1
PML	MYL, RNF71, TRIM19	전골수성 백혈병
PMP22	GAS-3, HNPP, Sp110	말초 마이엘린 단백질 22
PNMT	PENT	페닐에탄올아민 N-메틸트랜스페라제
POMC	ACTH, CLIP, LPH, MSH, NPP, POC	프로오피오멜라노코르틴
PON1	ESA, PON	파라옥소나제 1
POSTN	OSF-2, 페리오스틴, PN	페리오스틴, 골모세포 특이적 인자
POU2F2	OCT2, OTF2	POU 부류 2 호메오박스 2
PPA2	FLJ20459	파이로포스파타제(무기) 2
PPARG	NR1C3, PPARG1, PPARG2, PPAR감마	퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 감마
PPARGC1A	PGC1, PGC1A, PPARGC1	퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 감마, 공동활성화제 1 알파
PPM1D	PP2C-델타, Wip1	단백질 포스파타제, Mg2+/Mn2+ 의존성, 1D
PPP1R15A	GADD34	단백질 포스파타제 1, 조절 서브유닛 15A
PPY	PNP	췌장 폴리펩티드
PRDM13		PR 도메인 함유 13
PRDM16	KIAA1675, MEL1, MGC166915, PFM13	PR 도메인 함유 16
PRDX2	MGC4104, NKEFB, PRP, PRX2, PRXII, TDPX1, TSA	퍼옥시레독신 2
PRDX4	AOE37-2	퍼옥시레독신 4
PRKCA	PKCA	단백질 키나제 C, 알파
PRKCB	PKCB, PRKCB1, PRKCB2	단백질 키나제 C, 베타
PRKCE		단백질 키나제 C, 엡실론
PRKCH	PKC-L, PKCL, PRKCL	단백질 키나제 C, 에타
PRKCI	DXS1179E, PKCI	단백질 키나제 C, 이오타
PRKCQ		단백질 키나제 C, 세타
PRKDC	DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, p350, XRCC7	단백질 키나제, DNA-활성화, 촉매 폴리펩티드
PRL		프로락틴
PROC		단백질 C(응고 인자 Va 및 VIIIa의 비활성화제)
PRSS1	TRY1	프로테아제, 세린, 1(트립신 1)
PSCA		전립선 줄기 세포 항원
PSMD4	AF, AF-1, Rpn10, S5A	프로테아좀(프로좀, 마크로파인) 26S 서브유닛, 비-ATPase, 4
PTCH1	BCNS, NBCCS, PTCH	패치드 1
PTCH2		패치드 2
PTGS1	COX1, PGHS-1, PTGHS	프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 1(프로스타글란딘 G/H 신타제 및 사이클로옥시게나제)
PTGS2	COX2	프로스타글란딘-엔도퍼옥사이드 신타제 2(프로스타글란딘 G/H 신타제 및 사이클로옥시게나제)
PTH	PTH1	부갑상선 호르몬
PTHLH	HHM, PLP, PTHR, PTHRP	부갑상선 호르몬-유사 호르몬
PTK2	FADK, FAK, FAK1, PPP1R71	단백질 티로신 키나제 2
PTN	HBGF8, HBNF, NEGF1	플레이오트로핀
PTPRO	GLEPP1, NPHS6, PTP-oc, PTP-U2, PTPU2	단백질 티로신 포스파타제, 수용체 유형, O
PTTG1	EAP1, HPTTG, PTTG, 세쿠린, TUTR1	뇌하수체 종양-형질전환 1
PURA	PUR-알파, PUR1, PUR알파	퓨린-풍부 요소 결합 단백질 A
PZP	CPAMD6	임신대 단백질
RAB11FIP3	에페린, KIAA0665, Rab11-FIP3	RAB11 패밀리 상호작용 단백질 3(부류 II)
RAB18		RAB18, 구성원 RAS 종양유전자 패밀리
RAB25	CATX-8	RAB25, 구성원 RAS 종양유전자 패밀리
RAC1	p21-Rac1, Rac-1, TC-25	Ras-관련 C3 보툴리눔 독소 기질 1(rho 패밀리, 작은 GTP 결합 단백질 Rac1)
RAD23A	HHR23A, MGC111083	RAD23 동족체 A(S. 세레비시아)
RAD23B	HHR23B, HR23B, P58	RAD23 동족체 B(S. 세레비시아)
RAD51	BRCC5, HsRad51, HsT16930, RAD51A, RECA	RAD51 리콤비나제
RAD51D	HsTRAD, R51H3, RAD51L3, Trad	RAD51 파라로그 D
RAD52		RAD52 동족체(S. 세레비시아)
RAD54B	RDH54	RAD54 동족체 B(S. 세레비시아)
RAF1	c-Raf, CRAF, Raf-1	Raf-1 원종양유전자, 세린/트레오닌 키나제
RARA	NR1B1, RAR	레티노산 수용체, 알파
RARB	HAP, NR1B2, RRB2	레티노산 수용체, 베타
RARG	NR1B3, RARC	레티노산 수용체, 감마
RASA1	CM-AVM, GAP, p120GAP, p120RASGAP, RASA	RAS p21 단백질 활성화제(GTPase 활성화 단백질) 1
RB1	OSRC, PPP1R130, RB	망막모세포종 1
RBBP4	lin-53, NURF55, RbAp48	망막모세포종 결합 단백질 4
RBL1	cp107, p107, PRB1	망막모세포종-유사 1
RBL2	p130, Rb2	망막모세포종-유사 2
RBM6	3G2, DEF-3, DEF3, g16, NY-LU-12	RNA 결합 모티프 단백질 6
RBP4		레티놀 결합 단백질 4, 혈장
REL	c-Rel, I-Rel	V-rel 조류 세망내피증 바이러스 종양유전자 동족체
RELA	NFKB3, p65	V-rel 조류 세망내피증 바이러스 종양유전자 동족체 A
RELB	REL-B	V-rel 조류 세망내피증 바이러스 종양유전자 동족체 B
RET	CDHF12, CDHR16, HSCR1, MEN2A, MEN2B, MTC1, PTC, RET51	Ret 원종양유전자
RHOA	ARH12, ARHA, Rho12, RhoA, RHOH12	Ras 동족체 패밀리 구성원 A
RHOB	ARH6, ARHB, MST081, RhoB, RHOH6	Ras 동족체 패밀리 구성원 B
RHOC	ARH9, ARHC, RhoC	Ras 동족체 패밀리 구성원 C
RPA2		복제 단백질 A2, 32 kDa
RPL27	L27	리보솜 단백질 L27
RPS3	FLJ26283, FLJ27450, MGC87870, S3	리보솜 단백질 S3
RPS6KA1	HU-1, RSK, RSK1	리보솜 단백질 S6 키나제, 90 kDa, 폴리펩티드 1
RPS6KA3	CLS, HU-3, MRX19, RSK, RSK2	리보솜 단백질 S6 키나제, 90 kDa, 폴리펩티드 3
RXRA	NR2B1	레티노이드 X 수용체, 알파
RXRB	H-2RIIBP, NR2B2, RCoR-1	레티노이드 X 수용체, 베타
RXRG	NR2B3	레티노이드 X 수용체, 감마
S100A1	S100-알파, S100A	S100 칼슘 결합 단백질 A1
S100A2	CAN19, S100L	S100 칼슘 결합 단백질 A2
S100A4	18A2, 42A, CAPL, FSP1, MTS1, P9KA, PEL98	S100 칼슘 결합 단백질 A4
S100A6	2A9, CABP, CACY, PRA	S100 칼슘 결합 단백질 A6
S100A7	PSOR1, S100A7c	S100 칼슘 결합 단백질 A7
S100A8	60B8AG, CAGA, CFAG, CGLA, MRP8, P8	S100 칼슘 결합 단백질 A8
S100A9	60B8AG, CAGB, CFAG, CGLB, LIAG, MAC387, MIF, MRP14, NIF, P14	S100 칼슘 결합 단백질 A9
S100B	S100베타	S100 칼슘 결합 단백질 B
S1PR1	CD363, D1S3362, edg-1, EDG1	스핑고신-1-포스페이트 수용체 1
SAA1	PIG4, SAA, TP53I4	혈청 아밀로이드 A1
SAA2		혈청 아밀로이드 A2
SART1	Ara1, SNRNP110, Snu66	T 세포에 의해 인식되는 편평상피 세포 암종 항원
SCGB1A1	CC10, CC16, CCSP, UGB	세크레토글로빈, 패밀리 1A, 구성원 1(우테로글로빈)
SCGB1D2	LIPB, LPHB	세크레토글로빈, 패밀리 1D, 구성원 2
SCGB2A1	LPHC, MGB2, MGC71973, UGB3	세크레토글로빈, 패밀리 2A, 구성원 1
SCGB2A2	MGB1, MGC71974, UGB2	세크레토글로빈, 패밀리 2A, 구성원 2
SDC1	CD138, SDC, SYND1, 신데칸	신데칸 1
SELE	CD62E, ELAM, ELAM1, ESEL	셀렉틴 E
SELL	CD62L, hLHRc, LAM-1, LAM1, Leu-8, LNHR, LSEL, Lyam-1, LYAM1, PLNHR	셀렉틴 L
SELP	CD62, CD62P, GMP140, GRMP, PADGEM, PSEL	셀렉틴 P(과립 막 단백질 140 kDa, 항원 CD62)
SEMA3B	LUCA-1, SemA, sema5, SEMAA, semaV	Sema 도메인, 면역글로불린 도메인(Ig), 짧은 염기성 도메인, 분비됨, (세마포린) 3B
2-Sep	DIFF6, hNedd5, KIAA0158, NEDD5, Pnutl3	셉틴 2
SERPINA1	A1A, A1AT, AAT, 알파-1-항트립신, 알파1AT, PI, PI1	세르핀 펩티다제 저해제, 클레이드 A(알파-1 항프로테이나제, 항트립신), 구성원 1
SERPINA3	AACT, ACT, 알파-1-항키모트립신	세르핀 펩티다제 저해제, 클레이드 A(알파-1 항프로테이나제, 항트립신), 구성원 3
SERPINA5	PAI3, PCI, PLANH3, PROCI	세르핀 펩티다제 저해제, 클레이드 A(알파-1 항프로테이나제, 항트립신), 구성원 5
SERPINB2	HsT1201, PAI2, PLANH2	세르핀 펩티다제 저해제, 클레이드 B(난백 알부민), 구성원 2
SERPINB3	HsT1196, SCC, SCCA1, T4-A	세르핀 펩티다제 저해제, 클레이드 B(난백 알부민), 구성원 3
SERPINB4	LEUPIN, PI11, SCCA-2, SCCA1, SCCA2	세르핀 펩티다제 저해제, 클레이드 B(난백 알부민), 구성원 4
SERPINE1	PAI, PAI1, PLANH1	세르핀 펩티다제 저해제, 클레이드 E(넥신, 플라스미노겐 활성화제 저해제 유형 1), 구성원 1
SERPINF1	EPC-1, PEDF, PIG35	세르핀 펩티다제 저해제, 클레이드 F(알파-2 항플라스민, 색소 상피 유래 인자), 구성원 1
SFN	YWHAS	스트라티핀
SHBG	ABP, MGC126834, MGC138391, TEBG	성 호르몬-결합 글로불린
SIRT2	SIR2L	시르투인 2
SKP2	FBL1, FBXL1, p45	S-기 키나제-연계 단백질 2, E3 유비퀴틴 단백질 리가제
SLC19A1	FOLT	용질 담체 패밀리 19(폴레이트 수송체), 구성원 1
SLC2A1	DYT18, GLUT, GLUT1, HTLVR	용질 담체 패밀리 2(촉진된 글루코스 수송체), 구성원 1
SLC3A2	4F2, 4F2HC, 4T2HC, CD98, CD98HC, MDU1, NACAE	용질 담체 패밀리 3(아미노산 수송체 중쇄), 구성원 2
SLPI	ALK1, ALP, BLPI, HUSI, HUSI-I, WAP4, WFDC4	분비 백혈구 펩티다제 저해제
SMAD1	JV4-1, MADH1, MADR1	SMAD 패밀리 구성원 1
SMAD2	JV18-1, MADH2, MADR2	SMAD 패밀리 구성원 2
SMAD3	HsT17436, JV15-2, MADH3	SMAD 패밀리 구성원 3
SMAD4	DPC4, MADH4	SMAD 패밀리 구성원 4
SMYD3	KMT3E, ZMYND1, ZNFN3A1	SET 및 MYND 도메인 함유 3
SOD1	ALS, ALS1, IPOA	수퍼옥사이드 디스뮤타제 1, 가용성
SOD2		수퍼옥사이드 디스뮤타제 2, 미토콘드리아
SOX1		SRY(성 결정 영역 Y)-box 1
SOX9	CMD1, CMPD1, SRA1	SRY(성 결정 영역 Y)-box 9
SP1		Sp1 전사 인자
SPARC	ON	분비 단백질, 산성, 시스테인-풍부(오스테오넥틴)
SPARCL1	MAST9	SPARC-유사 1(헤빈)
SPINK1	PCTT, PSTI, Spink3, TATI	세린 펩티다제 저해제, 카잘 유형 1
SPINT1	HAI, MANSC2	세린 펩티다제 저해제, 쿠니츠 유형 1
SPINT2	HAI-2, Kop	세린 펩티다제 저해제, 쿠니츠 유형, 2
SPP1	BNSP, BSPI, ETA-1, OPN	분비 인단백질 1
SPRR1B	GADD33, SPRR1	작은 프롤린-풍부 단백질 1B
SPRR3		작은 프롤린-풍부 단백질 3
SPRY1	hSPRY1	스프라우티 동족체 1, FGF 신호전달의 길항제(드로소필라)
SRC	ASV, c-src, SRC1	SRC 원종양유전자, 비-수용체 티로신 키나제
SRD5A1		스테로이드-5-알파-리덕타제, 알파 폴리펩티드 1(3-옥소-5 알파-스테로이드 델타 4-데하이드로게나제 알파 1)
SRD5A2		스테로이드-5-알파-리덕타제, 알파 폴리펩티드 2(3-옥소-5 알파-스테로이드 델타 4-데하이드로게나제 알파 2)
SST	SMST	소마토스타틴
SSX2	CT5.2a, HD21, HOM-MEL-40, MGC119055, MGC15364, MGC3884, SSX	활막 육종, X 중단점 2
SSX2B	CT5.2b	활막 육종, X 중단점 2B
ST14	HAI, MT-SP1, PRSS14, SNC19, TMPRSS14	종양원성의 억제 14(결장 암종)
STARD3	es64, MLN64	StAR-관련 지질 전달(START) 도메인 함유 3
STAT4		전사의 신호 전달자 및 활성화제 4
STAT5A	MGF, STAT5	전사의 신호 전달자 및 활성화제 5A
STEAP1	PRSS24, STEAP	전립선의 6개 막횡단 상피 항원 1
STMN1	C1orf215, FLJ32206, Lag, LAP18, OP18, PP17, PP19, PR22, SMN	스타스민 1
STRAP	MAWD, pt-wd, UNRIP	세린/트레오닌 키나제 수용체 연계 단백질
STT3A	ITM1, MGC9042, STT3-A, TMC	STT3A, 올리고사카릴트랜스페라제 복합체의 서브유닛(촉매)
SULT1E1	EST, STE	설포트랜스페라제 패밀리 1E, 에스트로겐-선호, 구성원 1
TAGLN	DKFZp686P11128, SM22, SMCC, TAGLN1, WS3-10	트랜스겔린
TDRD6	bA446F17.4, CT41.2, NY-CO-45, SPATA36	튜더 도메인 함유 6
TEK	CD202b, TIE-2, TIE2, VMCM, VMCM1	TEK 티로신 키나제, 내피
TERT	EST2, hEST2, TCS1, TP2, TRT	텔로머라제 역전사효소
TF	PRO1557, PRO2086	트랜스페린
TFAP2B	AP2-B	전사 인자 AP-2 베타(활성화 인핸서 결합 단백질 2 베타)
TFDP1	Dp-1, DP1, DRTF1	전사 인자 Dp-1
TFDP2	Dp-2	전사 인자 Dp-2(E2F 이량체화 파트너 2)
TFF1	BCEI, D21S21, HP1.A, HPS2, pNR-2, pS2	트레포일 인자 1
TFF2	SML1	트레포일 인자 2
TFF3	HITF, ITF	트레포일 인자 3(장)
TFRC	CD71, p90, TFR1	트랜스페린 수용체
TG	AITD3, TGN	티로글로불린
TGFA		형질전환 성장 인자, 알파
TGFB1	CED, DPD1, TGFB, TGF베타	형질전환 성장 인자, 베타 1
TGFB2		형질전환 성장 인자, 베타 2
TGFB3	ARVD, ARVD1	형질전환 성장 인자, 베타 3
TGFBR3	베타글리칸, BGCAN	형질전환 성장 인자, 베타 수용체 III
TGM4	TGP	트랜스글루타미나제 4
TGM7	TGMZ	트랜스글루타미나제 7
THBS1	THBS, THBS-1, TSP, TSP-1, TSP1	트롬보스폰딘 1
THBS2	TSP2	트롬보스폰딘 2
THBS4		트롬보스폰딘 4
THPO	MGDF, MPLLG, TPO	트롬보포이에틴
THRA	AR7, EAR-7.1/EAR-7.2, ERBA, ERBA1, NR1A1, THRA1, THRA2, THRA3	갑상선 호르몬 수용체, 알파
THRB	ERBA-베타, ERBA2, GRTH, NR1A2, PRTH, THR1, THRB1, THRB2	갑상선 호르몬 수용체, 베타
TIE1	JTK14, TIE	면역글로불린-유사 및 EGF-유사 도메인이 있는 티로신 키나제 1
TIMP1	CLGI, EPO, TIMP	TIMP 메탈로펩티다제 저해제 1
TIMP2	CSC-21K	TIMP 메탈로펩티다제 저해제 2
TIMP3	SFD	TIMP 메탈로펩티다제 저해제 3
TK1		티미딘 키나제 1, 가용성
TMF1	ARA160, TMF	TATA 요소 조절 인자 1
TMPRSS2	PRSS10	막횡단 프로테아제, 세린 2
TMPRSS3	DFNB10, DFNB8	막횡단 프로테아제, 세린 3
TNC	DFNA56, HXB, MGC167029, TN	테나신 C
TNF	DIF, TNF-알파, TNFA, TNFSF2	종양 괴사 인자
TNFAIP2	B94, EXOC3L3	종양 괴사 인자, 알파-유도 단백질 2
TNFAIP3	A20, OTUD7C	종양 괴사 인자, 알파-유도 단백질 3
TNFRSF10A	Apo2, CD261, DR4, TRAILR-1	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 10a
TNFRSF10B	CD262, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2A, TRICKB	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 10b
TNFRSF10C	CD263, DcR1, LIT, TRAILR3, TRID	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 10c, 세포내 도메인이 없는 디코이
TNFRSF10D	CD264, DcR2, TRAILR4, TRUNDD	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 10d, 절단된 사멸 도메인이 있는 디코이
TNFRSF11B	OCIF, OPG, TR1	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 11b
TNFRSF12A	CD266, FN14, TweakR	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 12A
TNFRSF14	ATAR, CD270, HVEA, HVEM, LIGHTR, TR2	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 14
TNFRSF1A	CD120a, TNF-R, TNF-R-I, TNF-R55, TNFAR, TNFR1, TNFR60	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 1A
TNFRSF1B	CD120b, p75, TNF-R-II, TNF-R75, TNFBR, TNFR2, TNFR80	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 1B
TNFRSF4	ACT35, CD134, OX40, TXGP1L	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 4
TNFRSF8	CD30, D1S166E, KI-1	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 8
TNFRSF9	4-1BB, CD137, ILA	종양 괴사 인자 수용체 수퍼패밀리, 구성원 9
TNFSF10	Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL	종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 구성원 10
TNFSF11	CD254, ODF, OPGL, RANKL, TRANCE	종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 구성원 11
TNFSF13	APRIL, CD256	종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 구성원 13
TNFSF13B	BAFF, BLYS, CD257, TALL-1, TALL1, THANK, TNFSF20	종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 구성원 13b
TNFSF4	CD252, gp34, OX-40L, TXGP1	종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 구성원 4
TNFSF8	CD153, CD30LG	종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 구성원 8
TNK2	ACK, ACK1, p21cdc42Hs	티로신 키나제, 비-수용체, 2
TOP2A	TOP2	토포이소머라제(DNA) II 알파 170 kDa
TP53	LFS1, p53	종양 단백질 p53
TP53BP2	53BP2, ASPP2, PPP1R13A	종양 단백질 p53 결합 단백질 2
TPD52	D52, hD52, N8L	종양 단백질 D52
TPI1		트리오스포스페이트 이소머라제 1
TPM1	C15orf13, CMH3	트로포미오신 1(알파)
TPM2	AMCD1, DA1, NEM4	트로포미오신 2(베타)
TPX2	C20orf1, C20orf2, DIL-2, p100	TPX2, 미세소관-연계
TRAF1	EBI6	TNF 수용체-연계 인자 1
TRAF2	TRAP3	TNF 수용체-연계 인자 2
TRAF4	CART1, MLN62, RNF83	TNF 수용체-연계 인자 4
TRIM25	EFP, RNF147, ZNF147	트리파르타이트 모티프 함유 25
TRIP4	HsT17391, ZC2HC5	갑상선 호르몬 수용체 상호작용제 4
TRO	KIAA1114, MAGE-D3, MAGED3	트로피닌
TSG101	TSG10, VPS23	종양 감수성 101
TSPAN8	CO-029, TM4SF3	테트라스파닌 8
TSPO	BZRP, DBI, IBP, MBR, mDRC, PBR, pk18, PKBS	전이체 단백질(18 kDa)
TTR	CTS, CTS1, HsT2651, PALB	트랜스티레틴
TUSC2	C3orf11, FUS1, PAP, PDAP2	종양 억제제 후보 2
TWIST1	ACS3, bHLHa38, BPES2, BPES3, CRS, CRS1, H-트위스트, SCS, TWIST	트위스트 패밀리 bHLH 전사 인자 1
TXLNA	DKFZp451J0118	탁실린 알파
TYMP	ECGF1, MNGIE	티미딘 포스포릴라제
TYMS	HsT422, TMS, TS, Tsase	티미딜레이트 합성효소
TYRO3	Brt, Dtk, RSE, Sky, Tif	TYRO3 단백질 티로신 키나제
UBA1	A1S9T, CFAP124, GXP1, POC20, UBE1, UBE1X	유비퀴틴-유사 개질제 활성화 효소 1
UBE2C	UBCH10	유비퀴틴-접합 효소 E2C
UBE2I	UBC9	유비퀴틴-접합 효소 E2I
UBE2N	MGC8489, UBC13, UbcH-ben	유비퀴틴-접합 효소 E2N
UGT1A10	UGT1J	UDP 글루쿠로노실트랜스페라제 1 패밀리, 폴리펩티드 A10
UGT1A3	UGT1C	UDP 글루쿠로노실트랜스페라제 1 패밀리, 폴리펩티드 A3
UGT1A4	HUG-BR2, UGT1D	UDP 글루쿠로노실트랜스페라제 1 패밀리, 폴리펩티드 A4
UGT1A8	UGT1H	UDP 글루쿠로노실트랜스페라제 1 패밀리, 폴리펩티드 A8
UGT1A9	HLUGP4, LUGP4, UGT1AI	UDP 글루쿠로노실트랜스페라제 1 패밀리, 폴리펩티드 A9
USH1C	AIE-75, DFNB18, 하모닌, NY-CO-37, NY-CO-38, PDZ-73, PDZ73, PDZD7C	어셔 증후군 1C(상염색체 열성, 중증)
VAMP3	CEB	베시클-연계 막 단백질 3
VCAM1	CD106	혈관 세포 부착 분자 1
VEGFA	VEGF, VEGF-A, VPF	혈관 내피 성장 인자 A
VEGFB	VEGFL, VRF	혈관 내피 성장 인자 B
VEGFC	VRP	혈관 내피 성장 인자 C
VHL	VHL1	폰 히펠-린다우 종양 억제제, E3 유비퀴틴 단백질 리가제
VIL1	D2S1471, VIL	빌린 1
VIP		혈관작용 장 펩티드
VTN	VN	비트로넥틴
VWF	F8VWF	폰 빌레브란트 인자
WEE1		WEE1 G2 관문 키나제
WFDC2	dJ461P17.6, EDDM4, HE4, WAP5	WAP 4-디설파이드 코어 도메인 2
WISP1	CCN4	WNT1 유도성 신호전달 경로 단백질 1
WNT1	INT1	무익(Wingless)-유형 MMTV 통합 부위 패밀리, 구성원 1
WNT2	INT1L1, IRP	무익-유형 MMTV 통합 부위 패밀리 구성원 2
WRN	RECQ3, RECQL2	베르너 증후군, RecQ 헬리카제-유사
WT1	AWT1, GUD, WAGR, WIT-2	윌름 종양 1
XBP1	XBP2	X-box 결합 단백질 1
XIAP	API3, BIRC4, hILP	세포자멸의 X-연결 저해제
XPA	XP1, XPAC	색소성 건피증, 보완 그룹 A
XPC	RAD4, XPCC	색소성 건피증, 보완 그룹 C
XRCC2		중국 햄스터 세포 내의 X-선 복구 보완 결핍성 복구 2
XRCC3		중국 햄스터 세포 내의 X-선 복구 보완 결핍성 복구 3
XRCC4		중국 햄스터 세포 내의 X-선 복구 보완 결핍성 복구 4
XRCC5	KARP-1, KU80, Ku86, KUB2	중국 햄스터 세포 내의 X-선 복구 보완 결핍성 복구 5(이중-가닥-절단-재결합)
XRCC6	D22S671, D22S731, G22P1, KU70, ML8	중국 햄스터 세포 내의 X-선 복구 보완 결핍성 복구 6
YBX1	BP-8, CSDA2, CSDB, DBPB, MDR-NF1, NSEP-1, NSEP1, YB-1, YB1	Y box 결합 단백질 1
YWHAB	YWHAA	티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 베타
YWHAE	FLJ45465	티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 엡실론
YWHAH	YWHA1	티로신 3-모노옥시게나제/트립토판 5-모노옥시게나제 활성화 단백질, 에타
ZBTB16	PLZF, ZNF145	징크 핑거 및 BTB 도메인 함유 16
ZMAT3	FLJ12296, MGC10613, PAG608, WIG-1, WIG1	징크 핑거, 마트린-유형 3

일 실시 형태에서, 생물표지자는 MYC이다. 일 실시 형태에서, MYC의 측정가능한 양상은 그의 발현 상태이다. 일 실시 형태에서, 생물표지자는 MYC의 과발현이다.

따라서, 본 개시의 소정의 태양에서 생물표지자는 MYC이며, 이는 다른 표현형 상태, 예를 들어, 정상의 무질환 대상 또는 과발현 MYC가 없는 암을 가진 환자와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상, 예를 들어, 암, 예를 들어, 간세포 암종(HCC), 신경교아종(GBM), 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 또는 결장직장암을 가진 환자에 차별적으로 존재한다.

일 실시 형태에서, 생물표지자는 MCL1이다. 일 실시 형태에서, MCL1의 측정가능한 양상은 그의 발현 상태이다. 일 실시 형태에서, 생물표지자는 MCL1의 과발현이다.

그룹들 사이에서 생물표지자의 평균 또는 중위 발현 또는 돌연변이 수준이 상이한 것으로, 즉 더 높거나 더 낮은 것으로 계산된다면, 생물표지자는 상이한 표현형 상태 그룹들 사이에 차별적으로 존재한다. 따라서, 생물표지자는 대상, 예를 들어, 암 환자가 하나의 표현형 상태 또는 다른 표현형 상태에 속한다는 지표를 제공한다.

따라서, 본 개시의 소정의 태양에서 생물표지자는 MCL1이며, 이는 다른 표현형 상태, 예를 들어, 무질환 환자 또는 과발현 MCL1이 없는 암 환자와 비교하여 하나의 표현형 상태의 대상, 예를 들어, 암, 예를 들어, 간세포 암종(HCC), 신경교아종(GBM), 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 결장직장암, 수모세포종, 또는 일반적 뇌 종양을 가진 환자에서 차별적으로 존재하며, 즉, 과발현된다.

개별적인 생물학적 화합물, 예를 들어, MYC 또는 MCL1에 부가하여, 본 명세서에 사용되는 용어 "생물표지자"는 다중의 생물학적 화합물의 그룹, 세트, 또는 어레이를 포함하고자 한다. 예를 들어, MYC와 MCL1의 조합은 생물표지자를 포함할 수 있다. 용어 "생물표지자"는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30개, 또는 그 이상의 생물학적 화합물을 포함할 수 있다.

환자에서 생물표지자의 발현 수준 또는 돌연변이 상태의 결정은 당업계에 알려진 다수의 방법 중 임의의 것을 사용하여 수행할 수 있다. 환자 또는 생물학적 샘플에서 특이적 단백질을 정량화하고/하거나 MYC 및/또는 MCL1 발현 또는 임의의 다른 생물표지자의 발현 또는 돌연변이 수준을 검출하기 위한 당업계에 알려진 임의의 방법을 본 개시의 방법에 사용할 수 있다. 예는 PCR(폴리머라제 연쇄 반응), 또는 RT-PCR, 노던 블롯, 웨스턴 블롯, ELISA(효소 결합 면역흡착 검정), RIA(방사면역검정), RNA 발현의 유전자 칩 분석, 면역조직화학, 또는 면역형광을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998)]을 참조한다. 본 개시의 소정의 실시 형태는 생물표지자 RNA 발현(전사)을 결정하는 방법을 포함한다. 본 개시의 다른 실시 형태는 생물학적 샘플 내의 단백질 발현을 결정하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988)] 및 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995)]을 참조한다. 노던 블롯 또는 RT-PCR 분석의 경우, 무 RNAse 기술을 사용하여 종양 조직 샘플로부터 RNA를 단리한다. 이러한 기술은 당업계에 통상적으로 알려져 있다.

본 개시의 일 실시 형태에서는, 환자로부터 생물학적 샘플을 얻고 생물표지자 발현 또는 돌연변이 상태의 결정을 위해 생검물 내의 세포를 검정한다.

본 개시의 일 실시 형태에서는, PET 영상화를 사용하여 생물표지자 발현을 결정한다.

본 개시의 다른 실시 형태에서는, 종양 세포 샘플 내의 생물표지자 전사의 노던 블롯 분석을 수행한다. 노던 분석은 샘플 내의 mRNA 수준의 검출 및/또는 정량화를 위한 표준 방법이다. 처음에, 노던 블롯 분석을 사용하여 검정할 샘플로부터 RNA를 단리한다. 분석에서, 변성 조건 하에 아가로스 겔에서 전기영동을 통해 RNA 샘플을 크기에 의해 먼저 분리한다. 이어서, RNA를 막에 이전하고, 가교결합시키고, 표지된 탐침과 혼성화시킨다. 전형적으로, 노던 혼성화는 방사성표지되거나 비동위원소적으로 표지된 DNA를 시험관내에서 중합하는 단계, 또는 혼성화 탐침으로서의 올리고뉴클레오티드의 생성을 수반한다. 전형적으로, RNA 샘플을 유지하는 막을 탐침 혼성화 전에 사전혼성화하거나 차단하여, 탐침이 막을 코팅하는 것을 방지하고, 따라서 비-특이적 배경 신호를 감소시킨다. 혼성화 후에, 전형적으로, 완충제의 몇몇 교환 중에 세척에 의해 혼성화되지 않은 탐침을 제거한다. 세척의 엄격성 및 혼성화 조건은 당업자에 의해 설계되고 선택되고 시행될 수 있다. 검출가능하게 표지된 탐침 및 적합한 검출 방법을 사용하여 검출을 수행한다. 방사성표지된 탐침 및 비-방사성표지된 탐침 및 그들의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 검정되는 생물표지자의 존재 및 또는 발현의 상대적 수준은, 예를 들어, 밀도계측법을 사용하여 정량화할 수 있다.

본 개시의 다른 실시 형태에서는, RT-PCR을 사용하여 생물표지자 발현 및/또는 돌연변이 상태를 결정한다. RT-PCR은 실시간으로 표적 유전자의 PCR 증폭의 진행의 검출을 가능하게 한다. 본 개시의 생물표지자의 발현 및/또는 돌연변이 상태를 검출하기 위해 필요한 프라이머 및 탐침의 설계는 당업자의 기술 범위 내에 있다. RT-PCR를 사용하여 종양 조직 샘플에서 본 개시의 생물표지자를 암호화하는 RNA의 수준을 결정할 수 있다. 본 개시의 실시 형태에서는, 무 RNAse 조건 하에 생물학적 샘플로부터 RNA를 단리한 후, 역전사효소로 처리함으로써 DNA로 전환한다. RNA로부터 DNA로의 역전사효소 전환 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. PCR의 설명은 하기 참고문헌에 제공되어 있다: 문헌[Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1986)]; 제EP 50,424호; 제EP 84,796호; 제EP 258,017호; 제EP 237,362호; 제EP 201,184호; 미국 특허 제4,683,202호; 제4,582,788호; 제4,683,194호.

RT-PCR 탐침은 PCR에 사용되는 DNA 폴리머라제가 표적 앰플리콘(생물표지자 유전자)에 혼성화되는 올리고뉴클레오티드를 가수분해하는 5'-3' 뉴클레아제 활성에 의존한다. RT-PCR 탐침은 5' 단부에 부착된 형광 리포터 염료 및 3' 단부에 커플링된 소광제 부분을 가진(또는 그의 역) 올리고뉴클레오티드이다. 이들 탐침은 PCR 생성물의 내부 영역에 혼성화되도록 설계된다. 혼성화되지 않은 상태에서는, 플루오르와 소광 분자의 근접도가 탐침으로부터의 형광 신호의 검출을 방지한다. PCR 증폭 중에, RT-PCR 탐침이 결합된 주형을 폴리머라제가 복제할 경우, 폴리머라제의 5'-3' 뉴클레아제 활성이 탐침을 분해한다. 이는 형광과 소광 염료를 디커플링하고 FRET가 더 이상 발생하지 않는다. 따라서, 탐침 분해량에 비례하는 방식으로 각각의 주기에 형광이 증가한다. 일상적이고 관용적인 기술을 사용하는 구매가능한 장비를 사용하여 반응으로부터 방출되는 형광 신호를 측정하거나 시간에 따라 추적할 수 있다.

본 개시의 다른 실시 형태에서는, 웨스턴 블롯 분석에 의해 생물표지자에 의해 암호화되는 단백질의 발현을 검출한다. 웨스턴 블롯(면역블롯으로도 알려짐)은 조직 균질물 또는 추출물의 주어진 샘플에서 단백질을 검출하는 방법이다. 그것은 겔 전기영동을 사용하여 변성된 단백질을 질량에 따라 분리한다. 이어서, 단백질을 겔로부터 막(예를 들어, 니트로셀룰로스 또는 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)) 상으로 이전하며, 여기에서 단백질에 특이적으로 결합하는 1차 항체를 사용하여 그들을 검출한다. 이어서, 결합된 항체는 검출가능한 표지(예를 들어, 비오틴, 호스래디쉬 퍼옥시다제 또는 알칼라인 포스파타제)와 접합된 2차 항체에 의해 검출될 수 있다. 2차 표지 신호의 검출은 단백질의 존재를 나타낸다.

본 개시의 다른 실시 형태에서는, 생물표지자에 의해 암호화되는 단백질의 발현을 효소-결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 검출한다. 본 개시의 일 실시 형태에서, "샌드위치 ELISA"는 포획 항체로 플레이트를 코팅하는 단계; 샘플을 첨가하며, 여기에서 존재하는 임의의 항원이 포획 항체에 결합하는 단계; 항원에도 결합하는 검출 항체를 첨가하는 단계; 검출 항체에 결합하는 효소-결합 2차 항체를 첨가하는 단계; 및 2차 항체 상의 효소에 의해 검출가능한 형태로 전환되는 기질을 첨가하는 단계를 포함한다. 2차 항체로부터의 신호의 검출은 생물표지자 항원 단백질의 존재를 나타낸다.

본 개시의 다른 실시 형태에서는, 유전자 칩 또는 마이크로어레이의 사용에 의해 생물표지자의 발현을 평가한다. 이러한 기술은 당업계에 유지되는 통상의 기술 범위 내에 있다.

본 개시는 또한, 생물표지자에 관한 하기 특정 실시 형태를 제공한다:

실시 형태 I. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 다른 표현형 상태의 대상으로부터 채취한 생물학적 샘플과 비교하여 환자로부터 채취한 생물학적 샘플 내에 표 1에 열거된 유전자 중 하나 이상이 차별적으로 존재하는, 암을 가진 환자를 치료하는 치료 방법.

실시 형태 II. 실시 형태 I에 있어서, 환자로부터 채취한 샘플 내에 MYC 과발현이 존재하는 방법.

실시 형태 III. 실시 형태 I 또는 실시 형태 II에 있어서, 환자로부터 채취한 샘플 내에 MCL1 과발현이 존재하는 방법.

실시 형태 IV. 실시 형태 I 내지 실시 형태 III 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 치료적 유효량의 면역 관문 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 V. 실시 형태 IV에 있어서, TG02 다형성 형태가 면역 관문 저해제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 VI. 실시 형태 IV에 있어서, TG02 다형성 형태가 면역 관문 저해제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 VII. 실시 형태 IV에 있어서, TG02 다형성 형태가 면역 관문 저해제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 VIII. 실시 형태 IV 내지 실시 형태 VII 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 면역 관문 저해제가 PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA-4 저해제, LAG3 저해제, TIM3 저해제, 및 cd47 저해제로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 IX. 실시 형태 VIII에 있어서, 면역 관문 저해제가 PD-1 저해제인 방법.

실시 형태 X. 실시 형태 IX에 있어서, PD-1 저해제가 항-PD-1 항체인 방법.

실시 형태 XI. 실시 형태 X에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 및 STI-1110으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 XII. 실시 형태 VIII에 있어서, 면역 관문 저해제가 PD-L1 저해제인 방법.

실시 형태 XIII. 실시 형태 XII에 있어서, PD-L1 저해제가 항-PD-L1 항체인 방법.

실시 형태 XIV. 실시 형태 XII에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 STI-1014로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 XV. 실시 형태 VIII에 있어서, 면역 관문 저해제가 항-CTLA-4 저해제인 방법.

실시 형태 XVI. 실시 형태 XV에 있어서, CTLA-4 저해제가 항-CTLA-4 항체인 방법.

실시 형태 XVII. 실시 형태 XVI에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 XVIII. 실시 형태 VIII에 있어서, 면역 관문 저해제가 LAG3 저해제인 방법.

실시 형태 XIX. 실시 형태 XVII에 있어서, LAG3 저해제가 항-LAG3 항체인 방법.

실시 형태 XX. 실시 형태 XIX에 있어서, 항-LAG3 항체가 GSK2831781인 방법.

실시 형태 XXI. 실시 형태 XX에 있어서, 면역 관문 저해제가 TIM3 저해제인 방법.

실시 형태 XXII. 실시 형태 XXI에 있어서, TIM3 저해제가 항-TIM3 항체인 방법.

실시 형태 XXIII. 실시 형태 I 내지 실시 형태 III 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 치료적 유효량의 알킬화제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 XXIV. 실시 형태 XXIII에 있어서, TG02 다형성 형태가 알킬화제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXV. 실시 형태 XXIII에 있어서, TG02 다형성 형태가 알킬화제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXVI. 실시 형태 XXIII에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 알킬화제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXVII. 실시 형태 XXIII 내지 실시 형태 XXVI 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 알킬화제가 테모졸리미드인 방법.

실시 형태 XXVIII. 실시 형태 I 내지 실시 형태 III 중 어느 한 실시 형태에 있어서 치료적 유효량의 단백질 키나제 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 XXIX. 실시 형태 XXVIII에 있어서, TG02 다형성 형태가 단백질 키나제 저해제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXX. 실시 형태 XXVIII에 있어서, TG02 다형성 형태가 단백질 키나제 저해제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXXI. 실시 형태 XXVIII에 있어서, 치료적 유효량의 TG02가 단백질 키나제 저해제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXXII. 실시 형태 XXVIII 내지 실시 형태 XXXI 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 단백질 키나제 저해제가 소라페닙인 방법.

실시 형태 XXXIII. 실시 형태 I 내지 실시 형태 III 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 치료적 유효량의 프로테아좀 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 XXXIV. 실시 형태 XXXIII에 있어서, TG02 다형성 형태가 프로테아좀 저해제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXXV. 실시 형태 XXXIII에 있어서, TG02 다형성 형태가 프로테아좀 저해제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXXVI. 실시 형태 XXXIII에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 프로테아좀 저해제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XXXVII. 실시 형태 XXXIII 내지 실시 형태 XXXVI 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 프로테아좀 저해제가 보르테조밉인 방법.

실시 형태 XXXVIII. 실시 형태 XXXIII 내지 실시 형태 XXXVI 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 프로테아좀 저해제가 카르필리조밉인 방법.

실시 형태 XXXIX. 실시 형태 I 내지 실시 형태 III 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 치료적 유효량의 토포이소머라제 II 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 XL. 실시 형태 XXXIX에 있어서, TG02 다형성 형태가 토포이소머라제 II 저해제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XLI. 실시 형태 XXXIX에 있어서, TG02 다형성 형태가 토포이소머라제 II 저해제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XLII. 실시 형태 XXXIX에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 토포이소머라제 II 저해제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XLIII. 실시 형태 XXXIX 내지 실시 형태 XLII 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 토포이소머라제 II 저해제가 독소루비신인 방법.

실시 형태 XLIV. 실시 형태 I 내지 실시 형태 III 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 치료적 유효량의 백금 배위 착물을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 XLV. 실시 형태 XLIV에 있어서, TG02 다형성 형태가 백금 배위 착물 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XLVI. 실시 형태 XLIV에 있어서, TG02 다형성 형태가 백금 배위 착물 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XLVII. 실시 형태 XLIV에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 백금 배위 착물과 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XLVIII. 실시 형태 XLIV 내지 실시 형태 XLVII 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 백금 배위 착물이 시스플라틴인 방법.

실시 형태 XLIX. 실시 형태 I 내지 실시 형태 III 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 치료적 유효량의 레날리도미드를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 L. 실시 형태 XLIX에 있어서, TG02 다형성 형태가 레날리도미드 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LI. 실시 형태 XLIX에 있어서, TG02 다형성 형태가 레날리도미드 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LII. 실시 형태 XLIX에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 레날리도미드와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LIII. 실시 형태 I 내지 실시 형태 III 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 치료적 유효량의 방사선요법을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 LIV. 실시 형태 LIII에 있어서, TG02 다형성 형태가 방사선요법 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LV. 실시 형태 LIII에 있어서, TG02 다형성 형태가 방사선요법 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LVI. 실시 형태 LIII에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 방사선요법과 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LVII. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 면역 관문 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 LVIII. 실시 형태 LVII에 있어서, TG02 다형성 형태가 면역 관문 저해제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LIX. 실시 형태 LVII에 있어서, TG02 다형성 형태가 면역 관문 저해제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LX. 실시 형태 LVII에 있어서, TG02 다형성 형태가 면역 관문 저해제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXI. 실시 형태 LVII 내지 실시 형태 LX 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 면역 관문 저해제가 PD-1 저해제, PD-L1 저해제, CTLA-4 저해제, LAG3 저해제, 및 TIM3 저해제로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 LXII. 실시 형태 LXI에 있어서, 면역 관문 저해제가 PD-1 저해제인 방법.

실시 형태 LXIII. 실시 형태 LXII에 있어서, PD-1 저해제가 항-PD-1 항체인 방법.

실시 형태 LXIV. 실시 형태 LXIII에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 및 STI-1110으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 LXV. 실시 형태 LXI에 있어서, 면역 관문 저해제가 PD-L1 저해제인 방법.

실시 형태 LXVI. 실시 형태 LXV에 있어서, PD-L1 저해제가 항-PD-L1 항체인 방법.

실시 형태 LXVII. 실시 형태 LXVI에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 STI-1014로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 LXVIII. 실시 형태 LXI에 있어서, 면역 관문 저해제가 항-CTLA-4 저해제인 방법.

실시 형태 LXIX. 실시 형태 LXVIII에 있어서, CTLA-4 저해제가 항-CTLA-4 항체인 방법.

실시 형태 LXX. 실시 형태 LXIX에 있어서, 항-CTLA-4 항체가 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 LXXI. 실시 형태 LXI에 있어서, 면역 관문 저해제가 LAG3 저해제인 방법.

실시 형태 LXXII. 실시 형태 LXXI에 있어서, LAG3 저해제가 항-LAG3 항체인 방법.

실시 형태 LXXIII. 실시 형태 LXXII에 있어서, 항-LAG3 항체가 GSK2831781인 방법.

실시 형태 LXXIV. 실시 형태 LXI에 있어서, 면역 관문 저해제가 TIM3 저해제인 방법.

실시 형태 LXXV. 실시 형태 LXXIV에 있어서, TIM3 저해제가 항-TIM3 항체인 방법.

실시 형태 LXXVI. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 알킬화제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 LXXVII. 실시 형태 LXXVI에 있어서, TG02 다형성 형태가 알킬화제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXXVIII. 실시 형태 LXXVI에 있어서, TG02 다형성 형태가 알킬화제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXXIX. 실시 형태 LXXVI에 있어서, TG02 다형성 형태가 알킬화제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXXX. 실시 형태 LXXVI 내지 실시 형태 LXXIX 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 알킬화제가 테모졸리미드인 방법.

실시 형태 LXXXI. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 단백질 키나제 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 LXXXII. 실시 형태 LXXXI에 있어서, TG02 다형성 형태가 단백질 키나제 저해제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXXXIII. 실시 형태 LXXX에 있어서, TG02 다형성 형태가 단백질 키나제 저해제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXXXIV. 실시 형태 LXXX에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 단백질 키나제 저해제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXXXV. 실시 형태 LXXXI 내지 실시 형태 LXXXIV 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 단백질 키나제 저해제가 소라페닙인 방법.

실시 형태 LXXXVI. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 프로테아좀 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 LXXXVII. 실시 형태 LXXXVI에 있어서, TG02 다형성 형태가 프로테아좀 저해제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXXXVIII. 실시 형태 LXXXVI에 있어서, TG02 다형성 형태가 프로테아좀 저해제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 LXXXIX. 실시 형태 LXXXVI에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 프로테아좀 저해제과 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XC. 실시 형태 LXXXVI 내지 실시 형태 LXXXIX 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 프로테아좀 저해제가 보르테조밉인 방법.

실시 형태 XCI. 실시 형태 LXXXVI 내지 실시 형태 LXXXIX 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 프로테아좀 저해제가 카르필리조밉인 방법.

실시 형태 XCII. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 토포이소머라제 II 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 XCIII. 실시 형태 XCII에 있어서, TG02 다형성 형태가 토포이소머라제 II 저해제 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XCIV. 실시 형태 XCII에 있어서, TG02 다형성 형태가 토포이소머라제 II 저해제 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XCV. 실시 형태 XCII에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 토포이소머라제 II 저해제와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XCVI. 실시 형태 XCII 내지 실시 형태 XCV 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 토포이소머라제 II 저해제가 독소루비신인 방법.

실시 형태 XCVII. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 백금 배위 착물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 XCVIII. 실시 형태 XCVII에 있어서, TG02 다형성 형태가 백금 배위 착물 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 XCIX. 실시 형태 XCVII에 있어서, TG02 다형성 형태가 백금 배위 착물 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 C. 실시 형태 XCVII에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 백금 배위 착물과 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 CI. 실시 형태 XCVII 내지 실시 형태 C 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 백금 배위 착물이 시스플라틴인 방법.

실시 형태 CII. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 레날리도미드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CIII. 실시 형태 CII에 있어서, TG02 다형성 형태가 레날리도미드 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 CIV. 실시 형태 CII에 있어서, TG02 다형성 형태가 레날리도미드 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 CV. 실시 형태 CII에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 레날리도미드와 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 CVI. 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 방사선요법을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CVII. 실시 형태 CVI에 있어서, TG02 다형성 형태가 방사선요법 전에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 CVIII. 실시 형태 CVI에 있어서, TG02 다형성 형태가 방사선요법 후에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 CIX. 실시 형태 CVI에 있어서, 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태가 방사선요법과 동시에 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 CX. 실시 형태 I 내지 실시 형태 CIX 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.

실시 형태 CXI. 실시 형태 I 내지 실시 형태 CIX 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 혈액암인 방법.

실시 형태 CXII. 실시 형태 I 내지 실시 형태 CIX 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인 방법.

실시 형태 CXIII. 실시 형태 CXII에 있어서, 암이 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 및 결장직장암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 CXIV. 실시 형태 CXII에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.

실시 형태 CXV. 실시 형태 I 내지 실시 형태 CXIV 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 관용적인 치료에 대해 내성이 된 방법.

실시 형태 CXVI. TG02 다형성 형태 및 면역 관문 저해제, 알킬화제, 단백질 키나제 저해제, 프로테아좀 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, 백금 배위 착물, 또는 레날리도미드, 및 암을 가진 환자에게 TG02 다형성 형태 및 면역 관문 저해제, 알킬화제, 단백질 키나제 저해제, 프로테아좀 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, 백금 배위 착물, 또는 레날리도미드를 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.

실시 형태 CXVII: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 환자의 세포는 생물표지자를 함유하고, 생물표지자는 MCL-1의 과발현, MYC의 과발현, 또는 MCL-1 및 MYC의 동시-과발현인, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXVIII:

(a) 환자로부터의 생물학적 샘플에서 MCL-1, MYC, 또는 MCL-1 및 MYC의 발현 수준을 결정하는 단계, 및 발현 수준이 대조군 샘플, 예를 들어, 정상인 무질환 환자 또는 MCL-1, MYC, 또는 MCL-1 및 MYC의 과발현 없이 암을 가진 환자로부터의 샘플의 것보다 더 높은 것으로 결정되는 경우,

(b) 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXIX: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 MCL-1, MYC, 또는 MCL-1 및 MYC를 과발현하는 암을 치료하는 방법.

실시 형태 CXX:

(a) 환자로부터 생물학적 샘플을 얻는 단계;

(b) 생물학적 샘플이 MCL-1 및 MYC를 공동-과발현하는지 여부를 결정하는 단계; 및

(c) 생물학적 샘플이 MCL-1 및 MYC의 공동-과발현을 나타내는 경우에 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXI:

(a) TG02 다형성 형태를 대상에게 투여하기 전에 환자로부터 수집한 생물학적 샘플 내의 MCL-1 발현 수준을 측정하는 단계;

(b) MCL-1 발현 수준이 예정된 역치 표준보다 더 높은지 여부를 결정하는 단계; 및

(c) MCL-1 발현 수준이 예정된 역치 표준보다 더 높은 경우에 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및, 임의로, MCL-1 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXII:

(a) TG02 다형성 형태를 대상에게 투여하기 전에 환자로부터 수집한 생물학적 샘플 내의 MYC 발현 수준을 측정하는 단계;

(b) MYC 발현 수준이 예정된 역치 표준보다 더 높은지 여부를 결정하는 단계; 및

(c) MYC 발현 수준이 예정된 역치 표준보다 더 높은 경우에 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및, 임의로, MYC 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXIII: 실시 형태 CXVII 내지 실시 형태 CXXII 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 적어도 하나의 부가적인 항암제가 환자에게 투여되는 방법.

실시 형태 CXXIV: 실시 형태 CXXIII에 있어서, 적어도 하나의 부가적인 항암제가 항-PD-1 항체인 방법.

실시 형태 CXXV: 실시 형태 CXXIII에 있어서, 적어도 하나의 부가적인 항암제가 방사선인 방법.

실시 형태 CXXVI: 실시 형태 CXXIII에 있어서, 적어도 하나의 부가적인 항암제가 테모졸로미드인 방법.

실시 형태 CXXVII: 실시 형태 CXVII 내지 실시 형태 CXXVI 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 신경교아종, 간세포 암종, 비-소세포 및 소-세포 폐암, 두경부암, 결장직장 암종, 및 3중-음성 유방암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 CXXVIII: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 항-PD-1 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경교아종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXIX: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 방사선을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경교아종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXX: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 테모졸로미드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경교아종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXI: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 간세포 암종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXII: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 보르테조밉, 카르필조밉, 또는 레날리도미드를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 다발성 골수종을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXIII: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 이브루티닙 또는 이델라리십을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 림프구성 백혈병을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXIV: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 사이타라빈(Ara-C)을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 골수성 백혈병을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXV: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 독소루비신을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 3중-음성 유방암을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXVI: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태 및 시플라틴을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 소-세포 폐암을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXVII: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXVIII: 치료적 유효량의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 백혈병, 다발성 골수종, 신경교아종, 간세포 암종, 비-소세포 암, 소-세포 폐암, 두경부암, 결장직장 암종, 또는 3중-음성 유방암을 가진 인간 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 CXXXVIX: 실시 형태 I 내지 실시 형태 CXXXVIII 중 어느 한 실시 형태에 있어서, TG02 다형성 형태가 TG02 형태 X(시트레이트)인 방법.

본 개시는 또한 하기 특정 실시 형태에 관한 것이다.

실시 형태 1. 하기로 구성된 그룹 중에서 선택되는 TG02 다형성 형태:

15.2, 15.5, 21.7, 22.1, 23.0, 26.2, 및 29.9 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 X(시트레이트);

6.077, 17.675, 17.994, 18.475, 19.135, 및 19.727 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 I(FB);

8.238, 11.607, 16.683, 17.153, 및 19.073 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 II(FB);

6.236, 17.674, 17.769, 19.056, 19.082, 21.631, 및 25.596 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 III(FB);

8.484, 17.409, 18.807, 19.299, 및 22.616 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 IV(FB);

7.151, 14.299, 19.114, 19.185, 및 21.495 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 V(FB);

8.055, 12.695, 15.868, 16.664, 18.460, 19.392, 22.103, 24.552, 및 25.604 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 VI(HCl);

6.601, 12.691, 13.364, 21.785, 23.554, 및 27.007 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 VII(HCl); 및

12.994, 16.147, 22.211, 23.305, 및 24.586 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 형태 VIII(HCl).

실시 형태 2. 실시 형태 1에 있어서, 형태 X(시트레이트)인 TG02 다형성 형태.

실시 형태 3. 실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, 평균 입자 크기 분포가 약 10 ㎛ 이하인 TG02 다형성 형태.

실시 형태 4. 실시 형태 3에 있어서, 평균 입자 크기 분포가 약 1 ㎛ 이하인 TG02 다형성 형태.

실시 형태 5. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태의 TG02 다형성 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 6. 실시 형태 5에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 중 적어도 하나가 규화 미세결정질 셀룰로스, 하이프로멜로스 2910, 크로스포비돈, 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된 그룹 중에서 선택되는 조성물.

실시 형태 7. 실시 형태 6에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 중 적어도 하나가 규화 미세결정질 셀룰로스인 조성물.

실시 형태 8. 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 9. 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태의 TG02 다형성 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서 다른 표현형 상태의 대상과 비교하여 MYC 과발현, MCL1 과발현, 또는 MYC 및 MCL1 과발현이 환자에 차별적으로 존재하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

실시 형태 10. 실시 형태 9에 있어서, 환자로부터 채취한 샘플 내에 MYC 과발현이 차별적으로 존재하는 방법.

실시 형태 11. 실시 형태 9에 있어서, 환자로부터 채취한 샘플 내에 MCL1 과발현이 차별적으로 존재하는 방법.

실시 형태 12. 실시 형태 9에 있어서, 환자로부터 채취한 생물학적 샘플 내에 MYC 및 MCL1 과발현이 차별적으로 존재하는 방법.

실시 형태 13. 실시 형태 8 내지 실시 형태 12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 치료적 유효량의 제2 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

실시 형태 14. 실시 형태 13에 있어서, 제2 치료제가 테모졸로미드, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 발루비신, 시스플라틴, 보르테조밉, 카르필조밉, 레날리도미드, 소라페닙, 및 방사선요법으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 15. 실시 형태 13에 있어서, 제2 치료제가 면역 관문 저해제인 방법.

실시 형태 16. 실시 형태 15에 있어서, 면역 관문 저해제가 PD-1 저해제 또는 PD-L1 저해제인 방법.

실시 형태 17. 실시 형태 16에 있어서, PD-1 저해제가 항-PD-1 항체인 방법.

실시 형태 18. 실시 형태 17에 있어서, 항-PD-1 항체가 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 및 STI-1110으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 19. 실시 형태 16에 있어서, PD-L1 저해제가 항-PD-L1 항체인 방법.

실시 형태 20. 실시 형태 19에 있어서, 항-PD-L1 항체가 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 STI-1014로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 21. 실시 형태 8 내지 실시 형태 20 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 고형 종양인 방법.

실시 형태 22. 실시 형태 8 내지 실시 형태 20 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 혈액암인 방법.

실시 형태 23. 실시 형태 8 내지 실시 형태 20 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인 방법.

실시 형태 24. 실시 형태 23에 있어서, 암이 다발성 골수종, 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 및 결장직장암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

실시 형태 25. 실시 형태 8 내지 실시 형태 24 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암이 관용적인 치료에 대해 내성이 된 방법.

실시 형태 26. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 TG02 다형성 형태.

실시 형태 27. 암이 고형 종양인, 실시 형태 26의 용도를 위한 TG02 다형성 형태.

실시 형태 28. 암이 혈액암인, 실시 형태 26의 용도를 위한 TG02 다형성 형태.

실시 형태 29. 암이 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, 실시 형태 26의 용도를 위한 TG02 다형성 형태.

실시 형태 30. 암이 다발성 골수종, 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 및 결장직장암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는, 실시 형태 26의 용도를 위한 TG02 다형성 형태.

실시 형태 31. 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태의 TG02 다형성 형태의 용도.

실시 형태 32. 실시 형태 31에 있어서, 암이 고형 종양인, TG02 다형성 형태의 용도.

실시 형태 33. 실시 형태 31에 있어서, 암이 혈액암인, TG02 다형성 형태의 용도.

실시 형태 34. 실시 형태 31에 있어서, 암이 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인, TG02 다형성 형태의 용도.

실시 형태 35. 실시 형태 31에 있어서, 암이 다발성 골수종, 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 및 결장직장암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는, TG02 다형성 형태의 용도.

실시 형태 36. 실시 형태 4에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.

실시 형태 37. 실시 형태 36에 있어서, 암이 고형 종양인 약제학적 조성물.

실시 형태 38. 실시 형태 36에 있어서, 암이 혈액암인 약제학적 조성물.

실시 형태 39. 실시 형태 36에 있어서, 암이 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인 약제학적 조성물.

실시 형태 40. 실시 형태 36에 있어서, 암이 다발성 골수종, 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 및 결장직장암으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.

실시 형태 41. 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태의 TG02 다형성 형태, 및 TG02 다형성 형태를 암을 가진 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.

실시 형태 42. 실시 형태 41에 있어서, 면역 관문 저해제 또는 알킬화제를 추가로 포함하는 키트.

실시 형태 43. 실시 형태 42에 있어서, 면역 관문 저해제 또는 알킬화제를 환자에게 투여하기 위한 설명서를 추가로 포함하는 키트.

실시 형태 44. TG02 다형성 형태와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 실시 형태 5의 조성물의 제조 방법.

실시 형태 45. 실시 형태 44에 있어서, TG02 다형성 형태가 형태 X(시트레이트)인 방법.

실시 형태 46.

(a) 에탄올 중의 시트르산의 용액을 DMSO/에탄올 중의 TG02 유리 염기의 용액과 조합하는 단계;

(b) (a)의 용액을 약 70 ℃에서 적어도 약 15 분 동안 가열하여 TG02 시트레이트를 포함하는 용액을 제공하는 단계;

(c) TG02 시트레이트를 포함하는 (b)의 용액을 약 5 ℃로 냉각시켜 결정질 고체를 제공하는 단계; 및

(d) (c)의 결정질 고체를 단리하여 TG02 형태 X(시트레이트)를 제공하는 단계를 포함하는, 실시 형태 2의 TG02 형태 X(시트레이트)의 제조 방법.

실시 형태 47. 실시 형태 13에 있어서, 제2 치료제가 레고라페닙인 방법.

V. 정의

본 명세서에 사용되는 용어 "TG02"는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔을 지칭한다.

용어 "TG02 유리 염기" 또는 "TG02 FB"는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔의 유리 염기를 지칭한다.

용어 "TG02 산 부가 염" 또는 "TG02 염"은 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하기 위해 채택될 수 있는 산의 예는 무기산, 예컨대 질산, 붕산, 염산, 브롬산, 황산, 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 석신산, 및 시트르산을 포함한다. TG02의 염의 비제한적인 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 글리세롤포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 이세티오네이트, 살리실레이트, 메탄설포네이트, 메시틸렌설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠 설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

용어 "TG02 시트레이트" 또는 "TG02 CA"는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔의 시트레이트 염을 지칭한다. 이는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔 - 시트르산으로도 알려져 있다.

용어 "TG02 HCl"은 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16, 21,23-데카엔의 염산 염을 지칭한다. 이는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔 - 염산으로도 알려져 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "TG02 다형성 형태"는 TG02 유리 염기 및 TG02 산 부가 염의 결정질 다형성 형태를 지칭한다. TG02　다형성 형태는 TG02 형태 I(FB), TG02　형태　II(FB), TG02 형태 III(FB), TG02 형태 IV(FB), TG02 형태 V(FB), TG02 형태 VI(HCl), TG02 형태 VII(HCl), TG02 형태 VIII(HCl), 또는 TG02 형태 X(시트레이트) 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 TG02 형태 X(시트레이트)이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 생물표지자, 예컨대 MYC 및/또는 MCL1 발현 상태를 검출하기에 적합한 환자로부터의 임의의 조직 또는 유체를 지칭한다. 유용한 생물학적 샘플의 예는 생검 조직 및/또는 세포, 예를 들어, 고형 종양, 림프선, 염증 조직, 병태 또는 질환에 수반되는 조직 및/또는 세포, 혈액, 혈장, 장액, 뇌척수액, 타액, 소변, 림프, 뇌 척수 유체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 관련 기술분야의 당업자에게는 다른 적합한 생물학적 샘플이 익숙할 것이다. 생물학적 샘플은 당업계에 알려진 임의의 기술을 사용하여 생물표지자 발현 및/또는 돌연변이에 대해 분석할 수 있으며 의료인의 통상의 지식 범위 내에 있는 기술을 사용하여 얻을 수 있다. 본 개시의 일 실시 형태에서, 생물학적 샘플은 혈구를 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 본 개시의 기재에 관련하여(특히 청구범위에 관련하여) 용어 "a", "an", "the", 및 유사한 지시대상은 단수형 및 복수형 양자 모두를 망라하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위의 인용은, 본 명세서에 달리 지시되지 않는 한, 그 범위 내에 들어가는 각각의 별도의 값을 개별적으로 지칭하는 것의 약식 방법으로 작용하도록 단순히 의도되며, 각각의 별도의 값은 그것이 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에 제공된 임의의, 그리고 모든 예, 또는 예시적 언어, 예를 들어, "예컨대,"의 사용은, 본 개시를 더 잘 설명하고자 의도된 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 개시의 범위에 대한 제한이 아니다. 본 명세서 내의 어떤 언어도 청구되지 않은 임의의 요소를 본 개시의 실시에 본질적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 명세서에 사용되는 용어 "약"은 인용된 수 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.

특정 TG02 다형성 형태에 관련하여 본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 순수한"은 다형성 형태가 중량 기준으로 약 10% 이하, 예를 들어, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1% 이하의 임의의 다른 물리적, 예를 들어, 결정질 및/또는 비정질 형태의 TG02를 포함함을 의미한다.

특정 TG02 다형성 형태에 관련하여 본 명세서에 사용되는 용어 "순수한"은 다형성 형태가 중량 기준으로 약 1% 이하, 예를 들어, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 또는 약 0.1% 이하의 임의의 다른 물리적 형태의 TG02를 포함함을 의미한다. 일 실시 형태에서, "순수한" 다형성 형태는 PXRD-검출가능한 양의 임의의 다른 물리적 형태의 TG02를 함유하지 않는다.

본 명세서에 사용되는 용어 "비정질"은 결정의 장거리 규칙성 특징이 결여된 고체 형태의 TG02를 지칭하며, 즉, 고체는 비-결정질이다.

PXRD 피크 위치 및 상대적 강도에 관련하여 본 명세서에 사용되는 용어 "본질적으로 동일한"은 PXRD 회절도를 비교할 때 피크 위치 및 강도 가변성을 감안함을 의미한다. PXRD 피크 위치는 ± 0.2°에 달하는 장치간 가변성을 나타내며 "본질적으로 동일"할 수 있다. 상대적 피크 강도 또한 결정도, 배향, 제조된 샘플 표면, 및 당업자에게 알려진 다른 인자로 인한 장치간 가변성을 나타낼 수 있으며, 정성적 측정값으로서만 취해야 한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "미세화"는 입자 집단의 크기가 전형적으로 미크론 스케일(scale)까지 감소되는 공정 또는 방법을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "미크론" 또는 "㎛"는 "마이크로미터"를 지칭하며, 이는 1　x　10^-6 미터이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "평균 입자 크기 분포" 또는 "D₅₀"은, Malvern Master Sizer Microplus 장비 또는 그의 등가물을 사용하는 레이저 회절에 의해 결정되는 바와 같이, 50 질량-%의 입자는 더 큰 등가 직경을 나타내고 다른 50 질량-%는 더 작은 등가 직경을 나타내는 직경이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치료하다", "치료하기", "치료" 등은 질환 또는 병태, 및/또는 이와 연계된 증상을 제거하거나 감소시키거나 완화하는 것을 지칭한다. 불가능한 것은 아니지만, 질환 또는 병태의 치료는 질환, 병태, 또는 이와 연계된 증상이 완전히 제거되는 것을 필요로 하지는 않는다. 그러나, 일 실시 형태에서, TG02 다형성 형태 및/또는 면역 관문 저해제의 투여는 암의 완전 관해를 유발한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 장애의 하나 이상의 증상의 완화를 유발하거나, 장애의 진행을 방지하거나, 장애의 회기를 야기하기에 충분한 치료제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 암의 치료에 관련하여, 일 실시 형태에서, 치료적 유효량은 적어도 약 2% 만큼의 치료 반응, 예를 들어, 혈구 수치(blood counts)의 정상화, 종양 성장 속도의 감소, 종양 질량의 감소, 전이 수의 감소, 종양 진행까지의 시간의 증가, 및/또는 환자 생존 시간의 증가를 야기하는 치료제의 양을 지칭할 것이다. 다른 실시 형태에서, 치료적 유효량은 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100% 이상의 치료 반응을 야기하는 치료제의 양을 지칭할 것이다.

용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 비히클"은 표준 약제학적 담체, 용매, 계면활성제, 또는 비히클 중 임의의 것을 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 비히클은 수성 비히클 및 비수성 비히클을 포함한다. 표준 약제학적 담체 및 그의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995]에 기재되어 있다.

용어 "컨테이너"는 약제학적 제품의 저장, 운송, 조제, 및/또는 취급에 적합한 임의의 용기 및 마개를 의미한다.

용어 "삽입물"은 의사, 약사, 및 환자가 제품의 사용에 관하여 고지에 입각한 결정을 내리는 것을 가능하게 하기 위해 필요한 안전성 및 효능 데이터와 함께, 제품을 투여하는 방법의 설명을 제공하는, 약제학적 제품에 첨부된 정보를 의미한다. 포장 삽입물은 일반적으로 약제학적 제품에 대한 "라벨(label)"로 간주된다.

"병행 투여", "조합하여 투여되는", "동시 투여", 및 유사한 구문은 치료하는 대상에게 2개 이상의 약제를 병행하여 투여함을 의미한다. "병행하여"는 각각의 약제가 동시에, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여됨을 의미한다. 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우, 그들이 목적하는 치료 효과를 제공하고 호응하여 작용하도록 시간적으로 충분히 근접하여 순서적으로 개체에게 투여됨을 의미한다. 예를 들어, TG02 다형성 형태는 면역 관문 저해제 및/또는 임의의 치료제와 동시에, 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. TG02 다형성 형태 및 면역 관문 저해제 및/또는 임의의 치료제는 임의의 적절한 형태로, 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 별도로 투여될 수 있다. TG02 다형성 형태 및 면역 관문 저해제 및/또는 임의의 치료제가 병행하여 투여되지 않는 경우, 그들은 임의의 순서로 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, TG02 다형성 형태는 면역 관문 저해제 전에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2　시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2　주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전에), 면역 관문 저해제와 병행하여, 또는 면역 관문 저해제 후에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후에) 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, TG02 다형성 형태 및 면역 관문 저해제는 1 분 간격으로, 10 분 간격으로, 30 분 간격으로, 1 시간 미만의 간격으로, 1 시간 간격으로, 1 시간 내지 2 시간 간격으로, 2 시간 내지 3 시간 간격으로, 3 시간 내지 4 시간 간격으로, 4 시간 내지 5 시간 간격으로, 5 시간 내지 6 시간 간격으로, 6 시간 내지 7 시간 간격으로, 7 시간 내지 8 시간 간격으로, 8 시간 내지 9 시간 간격으로, 9 시간 내지 10 시간 간격으로, 10 시간 내지 11 시간 간격으로, 11 시간 내지 12 시간 간격으로, 24 시간 이하의 간격으로, 또는 48 시간 이하의 간격으로 투여된다. 일 실시 형태에서, 병용 요법의 구성요소는 약 1 분 내지 약 24 시간 간격으로 투여된다. 일 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 면역 관문 저해제가 투여되는 날 전 3-7 일에 투여된다. 다른 실시 형태에서, TG02 다형성 형태는 또한 면역 관문 저해제가 투여되는 날에 투여되고 질환 진행까지, 또는 TG02 요법이 더 이상 유익하지 않을 때까지 계속 투여된다.

실시예

일반적 기기 및 방법론 상세사항

X-선 분말 회절

X-선 분말 회절(XRPD 또는 PXRD) 회절도는 Bruker AXS C2 GADDS, Bruker AXS DB Advance, PANalytical Empyrean, 또는 Cu Kα 방사선을 사용하는 유사한 회절계 상에서 수집되었다.

Bruker AXS C2 GADDS 회절계

Cu Kα 방사선(40 kV, 40 rnA)을 사용하는 Bruker AXS C2 GADDS 회절계, 자동화 XYZ 스테이지, 자동-샘플 위치설정을 위한 레이저 비디오 현미경, 및 Vantec-500 2-차원 면적 검출기 상에서 XRPD 회절도를 수집하였다. X-선 광학계는 0.3 mm의 핀홀 시준기와 커플링된 단일 고벨(Govel) 다층 거울로 구성된다.

빔 발산, 즉, 샘플 상의 X-선 빔의 유효 크기는 대략 4 mm였다. 20 ecm의 샘플 검출기 거리로 Θ-Θ 연속 스캔 모드를 채택하였으며, 이는 1.5° - 32.5°의 유효 2Θ 범위를 제공한다. 전형적으로, 샘플을 120 초 동안 X-선 빔에 노출시켰다. 데이터 수집 및 분석에 사용된 소프트웨어는 각각 Win7/XP의 경우에 GADDS 및 Diffrac Plus EVA였다.

주위 조건 하에 실행된 샘플은 분쇄 없이 수령한 상태의 분말을 사용하는 평판 시편으로서 제조되었다. 샘플은 유리 슬라이드 또는 유리 프릿 상에서 제조되고 분석되었다. 샘플을 유리 슬라이드 상에 가볍게 압착하여 분석을 위한 편평한 표면을 얻었다. 소량의 현탁액을 유리 프릿에 직접 첨가한 후에 가벼운 진공 하에 여과함으로써 유리 프릿 필터 블록을 사용하여 현탁액으로부터 고체를 단리하고 분석하였다.

가변 온도(VT) 실험의 경우, 주위 조건에서 Anton Paar DHS 900 고온 스테이지 상에 샘플을 마운팅하였다. 이어서, 20 ℃/min으로 적절한 온도까지 샘플을 가열한 후, 데이터 수집을 개시하기 전에 1 분 동안 등온으로 유지하였다. 열-전도 화합물을 사용하는 고온 스테이지에 마운팅된 규소 웨이퍼 상에서 샘플을 제조하고 분석하였다.

Bruker AXS DB Advance 회절계

Cu Kα 방사선(40 kV, 40 rnA)을 사용하는 Bruker D8 회절계 및 aGe 단색기와 적합된 8-28 측각기 상에서 XRPD 회절도를 수집하였다. 입사 빔은 2.0 mm 발산 슬릿에 이어서 0.2 mm 산란 방지 슬릿 및 나이프 엣지를 통과한다. 회절된 빔은 2.5° 솔러 슬릿을 가진 8.0 mm 수광 슬릿에 이어서 Lynxeye 검출기를 통과한다. 데이터 수집 및 분석에 사용된 소프트웨어는 각각 Diffrac Plus XRD Commander 및 Diffrac Plus EVA였다.

샘플은 수령한 상태의 분말을 사용하는 평판 시편으로서 주위 조건 하에 실행하였다. 경면연마된 제로-백그라운드(510) 규소 웨이퍼 상에서 편평한 표면 상에 온화하게 압착하거나 절단 공동(cut cavity) 내로 패킹함으로써 샘플을 제조하였다. 샘플을 그 자체의 평면 내에서 회전시켰다.

표준 데이터 수집 방법의 상세 사항은 하기와 같다: 각 범위: 2 내지 42° 2Θ; 단계 크기: 0.05° 2 Θ; 및 수집 시간: 0.5 s/단계(총 수집 시간: 6.40 min).

PANalytical Empyrean 회절계

Cu Kα 방사선(45 kV, 40 rnA)을 사용하는 PANalytical Empyrean 회절계 상에서 투과 기하형태로 XRPD 회절도를 수집하였다. 0.5° 슬릿, 4 mm 마스크, 및 집속 거울을 가진 0.04 rad 솔러 슬릿을 입사 빔 상에 사용하였다. 회절된 빔 상에 위치하는 PIXcel^3D 검출기를 수광 슬릿 및 0.04 rad 솔러 슬릿과 적합시켰다. 데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Operator Interface를 사용하는 X'Pert Data Collector였다. Diffrac Plus EVA 또는 HighScore Plus를 사용하여 데이터를 분석하고 제공하였다.

금속 또는 Millipore 96 웰-플레이트에서 투과 모드로 샘플을 제조하고 분석하였다. 금속 웰-플레이트 상의 금속 시트들 사이에 X-선 투명 필름을 사용하였으며 분말(대략 1 - 2 mg)은 수령한 상태로 사용하였다. 소량의 현탁액을 플레이트에 직접 첨가한 후에 가벼운 진공 하에 여과함으로써 Millipore 플레이트를 사용하여 현탁액으로부터 고체를 단리하고 분석하였다.

금속 플레이트의 경우에 스캔 모드는 고닉(gonic) 스캔 축을 사용한 반면에, Millipore 플레이트의 경우에는 28 스캔을 이용하였다.

표준 스크리닝 데이터 수집 방법의 상세사항은 하기와 같다: 각 범위: 2.5 내지 32.0° 2Θ; 단계 크기: 0.0130° 2Θ; 및 수집 시간: 12.75 s/단계(2.07 min의 총 수집 시간).

데이터 수집에 사용된 소프트웨어는 X'Pert Data Collector였으며, Diffrac Plus EVA 또는 Highscore Plus를 사용하여 데이터를 분석하고 제공하였다.

샘플은 Anton Paar 크롬 도금 샘플 홀더에서 제조하고 분석하였다.

핵 자기 공명(NMR)

¹H NMR 스펙트럼은 오토-샘플러가 장착되고 DRX400 콘솔에 의해 제어되는 Bruker 400 MHz 기기 상에서 수집하였다. 달리 언급되지 않는 한, 샘플은 DMSO-d6 용매 중에 제조하였다. 표준 Bruker 로딩된 실험(¹H, ¹³C {¹H}, DEPT135)을 사용하여, Topspin 소프트웨어 내의 ICON-NMR 구성을 사용하여 자동화 실험을 습득하였다. ACD Spectrus Processor를 사용하여 오프-라인 분석을 수행하였다.

시차 주사 열량법(DSC)

50 위치 오토-샘플러가 장착된 TA Instruments Q2000 상에서 DSC 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 핀-홀이 있는 알루미늄 팬 내의 0.5 - 1.5 mg의 각각의 샘플을 2 ℃/min 또는 10 ℃/min으로 25 ℃로부터 250 ℃까지 가열하였다. 샘플 위에 건조 질소의 퍼지를 50 ml/min으로 유지하였다. 기기 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series 및 Thermal Advantage였으며, 데이터는 Universal Analysis 또는 TRIOS를 사용하여 분석하였다.

열-중량 분석(TGA)

16 위치 오토-샘플러가 장착된 TA Instruments Q500 TGA 상에서 TGA 데이터를 수집하였다. 전형적으로, 사전에 중량을 잰 알루미늄 DSC 팬 상에 3 - 6 mg의 각각의 샘플을 로딩하고 10 ℃/min으로 주위 온도로부터 350 ℃까지 가열하였다. 샘플 위에 질소 퍼지를 60 ml/min으로 유지하였다.

기기 제어 소프트웨어는 Advantage for Q Series 및 Thermal Advantage였으며, 데이터는 Universal Analysis 또는 TRIOS를 사용하여 분석하였다.

편광 현미경법(PLM)

영상 포획용 디지털 비디오 카메라를 가진 Leica LM/DM 편광 현미경 상에서 샘플을 분석하였다. 침지 오일의 존재 또는 부재 하에 소량의 각각의 샘플을 유리 슬라이드 상에 놓고 유리 슬립으로 덮었다. λ 위색(false-colour) 필터에 커플링된, 부분 편광 및 적절한 배율로 샘플을 관찰하였다. StudioCapture 또는 Image ProPlus 소프트웨어를 사용하여 영상을 포획하였다.

중량 증기 수착(GVS)

DVS Intrinsic Control 소프트웨어에 의해 제어되는 SMS DVS Intrinsic 수분 수착 분석기를 사용하여 수착 등온선을 얻었다. 기기 제어에 의해 샘플 온도를 25 ℃로 유지하였다. 200 ml/min의 총 유속으로 건조 및 습윤 질소의 스트림을 혼합함으로써 습도를 제어하였다. 샘플 주위에 위치하는 보정된 Rotronic 탐침(1.0 - 100 %RH의 동적 범위)에 의해 상대 습도를 측정하였다. % RH의 함수로서의 샘플의 중량 변화(질량 완화(mass relaxation))를 미세저울(정확도 ±0.005 mg)에 의해 지속적으로 모니터링하였다.

전형적으로, 주위 조건 하에 중량을 잰 메쉬 스테인리스강 바스켓에 5 - 30 mg의 샘플을 넣었다. 샘플은 40% RH 및 25 ℃(전형적인 실내 조건)에서 로딩하고 언로딩하였다. 하기 약술한 바와 같이 수분 수착 등온선을 수행하였다(완전 주기당 2회의 스캔). 표준 등온선은 25 ℃에서 10% RH 간격으로 0 - 90% RH 범위에 걸쳐 수행하였다. 전형적으로, 이중 주기(4회 스캔)를 실행하였다. DVS Analysis Suite를 사용하여 Microsoft Excel 내에서 데이터 분석을 실행하였다.

등온선의 완료 후에 샘플을 회수하고 XRPD에 의해 재분석하였다.

칼 피셔 적정(KF: Karl Fischer Titration)에 의한 수분 측정

Hydranal Coulomat AG 오븐 시약(oven reagent) 및 질소 퍼지를 사용하는 851 Titrano Coulometer로 150 ℃에서 Metrohm 874 Oven Sample Processor 상에서 각각의 샘플의 물 함량을 측정하였다. 칭량된 고체 샘플을 밀봉된 샘플 바이알 내로 도입하였다. 적정당 대략 10 mg의 샘플을 사용하였으며, 이중실험 결정을 실행하였다. 달리 언급되지 않는 한, 이들 결과의 평균을 제공한다. Tiamo 소프트웨어를 사용하여 데이터 수집 및 분석을 수행하였다.

열역학적 수성 용해도

충분한 화합물을 적절한 매질에 현탁하여 화합물의 모 유리형태의 10 mg/ml 이상의 최대 최종 농도를 제공함으로써 수성 용해도를 결정하였다. 750 rpm으로 설정된 Heidolph 플레이트 진탕기 상에서 24 시간 동안 현탁액을 25 ℃로 평형화하였다. 이어서, 포화 용액의 pH를 측정하고, 유리 섬유 C 필터(입자 포집 1.2 ㎛)를 통해 현탁액을 여과하고 적절하게 희석하였다. DMSO 중의 대략 0.15 mg/ml의 표준 용액을 참조하여 HPLC에 의해 정량화하였다. 상이한 부피의 표준, 희석, 및 비희석 샘플 용액을 주입하였다. 표준 주입에서의 주요 피크와 동일한 체류 시간에 확인되는 피크의 적분에 의해 결정된 피크 면적을 사용하여 용해도를 계산하였다.

광 안정성 시험

Atlas CPS+ 라이트 박스를 사용하여 가속 스트레스 조건에 고체 및 액체 샘플을 노출시켰다. 액체 샘플의 경우에는 폐쇄 뚜껑이 있는 투명 유리 바이알에서, 그리고 고체 샘플의 경우에는 개방된 바이알에서 이중실험으로 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 바이알 중 2개를 광 조건에 노출시키고, 다른 바이알은 참조 재료로서 작용하도록 알루미늄 포일에 포장하였다. 고체 샘플의 샘플 두께는 ~3 mm 이하이었다.

시험 샘플에 대한 UV 광의 효과를 감소시키기 위해 단일 석영 유리 필터와 2개의 윈도우 유리 필터의 조합에 의해 광에 대한 노출이 이루어졌다. 라이트 박스에 냉각 장치를 부착함으로써 샘플에 대한 온도 효과를 감소시켰다. 샘플의 분석은 HPLC에 의해 수행하였다.

실시예 1

TG02 유리 염기 다형성 형태의 제조

형태 I(FB)

제조: TG02·2HCl 및 DCM을 함유하는 혼합물에 NaHCO₃(aq)을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 분리된 유기층을 거의 건조될 때까지 농축하여 TG02 형태 I(FB)을 제공하였다.

특성화: TG02 형태 I(FB)의 PXRD를 도 3에 나타낸다. 표　3은 TG02 형태　I(FB)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	6.077	14.53102	100.0%
2	8.840	9.99553	0.8%
3	10.404	8.49596	2.2%
4	13.368	6.61832	2.0%
5	14.031	6.30672	3.7%
6	14.628	6.05083	7.0%
7	17.675	5.01390	11.6%
8	17.994	4.92580	6.5%
9	18.475	4.79867	38.5%
10	19.135	4.63446	7.2%
11	19.727	4.49685	10.1%
12	19.913	4.45515	5.4%
13	21.698	4.09257	3.9%
14	22.460	3.95543	3.1%
15	24.749	3.59448	1.9%
16	25.456	3.49626	5.3%
17	25.833	3.44601	2.2%
18	26.209	3.39751	3.6%
19	26.527	3.35744	4.0%
20	26.882	3.31396	0.8%
21	28.004	3.18361	1.6%
22	28.625	3.11602	0.5%
23	28.857	3.09142	0.7%
24	29.725	3.00315	1.9%
25	30.305	2.94692	0.4%
26	31.009	2.88160	0.3%
27	31.689	2.82135	0.8%
28	32.160	2.78109	0.6%
29	33.741	2.65431	0.5%
30	34.293	2.61283	0.4%
31	35.029	2.55957	0.5%

형태 II(FB)

제조: TG02·HCI 및 MeOH를 함유하는 용액에 40-60 ℃에서 K₂CO₃(aq)을 첨가하여 pH를 8-9로 조정하였다. 생성물을 여과하고 건조시켜 TG02 형태 II(FB)를 제공하였다.

특성화: TG02 형태 II(FB)의 PXRD를 도 4에 나타낸다. 표　4는　TG02 형태　II(FB)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	6.025	14.65812	1.4%
2	6.954	12.70150	7.9%
3	8.238	10.72461	100.0%
4	10.036	8.80626	0.7%
5	11.607	7.61760	25.9%
6	14.563	6.07746	1.0%
7	15.299	5.78667	0.5%
8	16.683	5.30984	22.1%
9	17.153	5.16540	26.0%
10	18.064	4.90672	1.6%
11	18.546	4.78043	10.1%
12	19.073	4.64946	40.0%
13	21.013	4.22436	2.5%
14	21.294	4.16916	4.6%
15	22.342	3.97608	12.7%
16	23.516	3.78001	4.5%
17	24.029	3.70051	0.5%
18	24.518	3.62784	1.5%
19	25.204	3.53068	4.6%
20	26.225	3.39544	2.7%
21	26.509	3.35968	3.0%
22	26.954	3.30524	2.5%
23	27.212	3.27451	1.2%
24	27.755	3.21161	1.5%
25	28.047	3.17886	1.2%
26	29.133	3.06275	1.2%
27	31.644	2.82522	1.5%
28	32.026	2.79241	1.8%
29	33.634	2.66252	0.6%
30	38.906	2.31296	0.4%

형태 III(FB)

제조: DCM 중의 TG02 유리 염기의 용액을 톨루엔으로 교체하였다. 20-30 ℃로 냉각시킨 후에, 생성물을 여과하고 건조시켜 TG02 형태 III(FB)을 제공하였다.

특성화: TG02 형태 III(FB)의 PXRD를 도 5에 나타낸다. 표　5는 TG02 형태　III(FB)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	6.236	14.16204	100.0%
2	10.734	8.23523	10.4%
3	12.791	6.91506	3.7%
4	13.957	6.34010	14.8%
5	14.987	5.90674	9.4%
6	15.053	5.88077	10.9%
7	15.486	5.71739	26.2%
8	15.599	5.67617	29.6%
9	16.650	5.32029	1.3%
10	17.674	5.01413	89.8%
11	17.769	4.98765	93.6%
12	18.162	4.88050	13.2%
13	18.649	4.75417	25.4%
14	18.726	4.73479	27.5%
15	19.056	4.65350	37.8%
16	19.082	4.64721	38.9%
17	19.676	4.50833	22.2%
18	19.619	4.52115	23.3%
19	21.718	4.08873	22.6%
20	21.000	4.22691	7.8%
21	21.536	4.12288	26.5%
22	21.594	4.11207	29.9%
23	21.631	4.10514	30.9%
24	23.109	3.84567	4.7%
25	24.800	3.58719	25.1%
26	25.596	3.47737	44.3%
27	26.589	3.34973	13.0%
28	27.675	3.22071	11.4%
29	27.857	3.20014	11.8%
30	27.981	3.18625	9.7%
31	29.046	3.07175	7.8%
32	29.288	3.04691	4.0%

형태 IV(FB)

제조: TG02 유리 염기 및 DMF를 함유하는 가온된 용액을 20-30 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 TG02 형태 IV(FB)를 제공하였다.

특성화: TG02 형태 IV(FB)의 PXRD를 도 6에 나타낸다. 표　6은 TG02 형태　IV(FB)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	7.143	12.36611	14.9%
2	7.184	12.29422	13.7%
3	8.484	10.41370	67.9%
4	11.850	7.46220	42.0%
5	14.826	5.97050	9.4%
6	15.597	5.67675	4.0%
7	15.933	5.55779	3.3%
8	16.957	5.22453	31.4%
9	17.169	5.16040	21.5%
10	17.409	5.08997	61.1%
11	17.573	5.04269	17.0%
12	18.311	4.84106	10.5%
13	18.807	4.71465	93.2%
14	19.299	4.59553	48.3%
15	19.773	4.48636	11.0%
16	21.337	4.16085	16.2%
17	21.519	4.12623	27.5%
18	22.616	3.92843	100.0%
19	23.749	3.74353	7.5%
20	24.791	3.58845	15.6%
21	25.126	3.54135	8.3%
22	25.448	3.49736	11.3%
23	26.468	3.36482	12.1%
24	26.729	3.33250	13.9%
25	27.180	3.27825	23.7%
26	27.970	3.18744	4.7%
27	29.384	3.03719	6.3%
28	30.310	2.94650	3.3%
29	31.344	2.85159	8.2%
30	31.867	2.80594	9.4%
31	38.475	2.33792	4.7%

형태 V(FB)

제조: TG02 유리 염기 및 DMSO/아세톤 또는 NMP/아세톤 또는 DMF/EtOAc를 함유하는 가온된 용액을 20-30 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 건조시켜 TG02 형태 V(FB)를 제공하였다.

특성화: TG02 형태 V(FB)의 PXRD를 도 7에 나타낸다. 표　7은　TG02 형태　V(FB)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	7.087	12.46270	12.1%
2	7.151	12.35255	100.0%
3	8.271	10.68141	2.0%
4	8.416	10.49824	4.0%
5	10.245	8.62705	0.4%
6	11.657	7.58525	1.3%
7	11.739	7.53278	2.9%
8	14.053	6.29687	0.3%
9	14.299	6.18933	6.1%
10	15.478	5.72033	0.7%
11	16.858	5.25516	2.7%
12	17.163	5.16220	1.2%
13	17.336	5.11121	2.1%
14	18.751	4.72848	1.8%
15	19.114	4.63953	5.9%
16	19.185	4.62256	7.4%
17	21.259	4.17594	0.9%
18	21.495	4.13071	9.7%
19	21.867	4.06121	0.2%
20	22.414	3.96346	0.5%
21	23.607	3.76576	1.4%
22	24.185	3.67699	0.2%
23	24.711	3.59998	1.1%
24	25.351	3.51045	0.2%
25	26.345	3.38018	2.7%
26	26.558	3.35357	0.3%
27	27.092	3.28875	0.6%
28	27.334	3.26010	0.2%
29	29.159	3.06012	0.4%
30	31.202	2.86423	0.6%
31	36.149	2.48278	1.2%
32	36.238	2.47691	0.6%

실시예 2

TG02 HCl 다형성 형태의 제조

형태 VI(HCl)

제조: TG02·HCl(10 g), EtOH(184 mL), 및 물(16 mL)을 함유하는 용액을 환류로 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 1　h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 90% EtOH(aq)로 세척하고 건조시켜 TG02 형태 VI(HCl)을 제공하였다.

특성화: TG02 형태 VI(HCl)의 PXRD를 도 8에 나타낸다. 표　8은 TG02 형태　VI(HCl)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	6.593	13.39617	41.8%
2	8.055	10.96766	90.8%
3	8.309	10.63284	45.6%
4	9.300	9.50212	65.4%
5	9.527	9.27630	69.2%
6	10.843	8.15308	16.7%
7	12.695	6.96730	96.1%
8	12.917	6.84816	40.2%
9	13.594	6.50861	19.1%
10	14.505	6.10155	70.5%
11	14.799	5.98113	18.4%
12	15.868	5.58066	83.0%
13	15.979	5.54199	58.7%
14	16.289	5.43722	41.3%
15	16.491	5.37121	47.4%
16	16.664	5.31561	71.7%
17	17.409	5.09002	21.2%
18	17.845	4.96641	34.5%
19	18.460	4.80252	74.6%
20	19.392	4.57378	100.0%
21	20.553	4.31777	32.1%
22	22.103	4.01853	49.9%
23	22.290	3.98509	42.9%
24	22.832	3.89183	31.6%
25	23.197	3.83142	30.9%
26	23.565	3.77237	56.2%
27	24.552	3.62281	67.2%
28	24.796	3.58772	63.8%
29	25.353	3.51019	30.5%
30	25.604	3.47630	63.7%
31	26.981	3.30197	18.5%

형태 VII(HCl)

제조 방법 A: TG02·2HCl(20 g), 피리딘(60　mL), 및 H₂O(120 mL)를 함유하는 용액을 80 ℃에서 1-3 h 동안 가열하였다. 혼합물을 20-30 ℃로 냉각시키고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H₂O로 세척하고 건조시켜 TG02 형태 VII(HCl)을 제공하였다.

제조 방법 B: TG02·2HCl(50 g), 피리딘(150　mL), 및 EtOAc(300 mL)를 함유하는 용액을 80 ℃에서 2-3 h 동안 가열하였다. 혼합물을 20-30 ℃로 냉각시키고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O로 세척하고 건조시켜 TG02 형태 VII(HCl)을 제공하였다.

제조 방법 C: TG02·HCl(5.7 g), EtOH(74.5 mL), 및 H₂O(8 mL)를 함유하는 용액을 환류로 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하고 건조시켜 TG02 형태 VII(HCl)을 제공하였다.

제조 방법 D: TG02·HCl(9.3 g), EtOH(284 mL), 및 H₂O(22　mL)를 함유하는 용액을 환류로 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하고 건조시켜 TG02 형태 VII(HCl)을 제공하였다.

특성화: TG02 형태 VII(HCl)의 PXRD를 도 9에 나타낸다. 표　9는 TG02 형태　VII(HCl)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	6.601	13.37949	100.0%
2	9.152	9.65532	3.4%
3	12.691	6.96956	15.3%
4	13.364	6.62027	16.9%
5	13.598	6.50683	6.3%
6	14.802	5.98006	14.5%
7	14.952	5.92026	2.1%
8	16.061	5.51407	8.5%
9	17.457	5.07590	2.4%
10	18.555	4.77810	2.9%
11	18.809	4.71417	6.5%
12	19.548	4.53753	2.6%
13	20.191	4.39445	3.3%
14	20.549	4.31868	3.0%
15	21.259	4.17601	2.7%
16	21.025	4.22208	3.8%
17	21.785	4.07639	10.2%
18	22.084	4.02178	5.5%
19	23.554	3.77407	61.2%
20	24.135	3.68456	14.4%
21	24.914	3.57101	8.1%
22	25.287	3.51924	1.9%
23	26.904	3.31123	5.1%
24	27.007	3.29892	11.7%
25	27.792	3.20747	4.4%
26	28.179	3.16424	3.6%
27	30.091	2.96742	1.2%
28	31.007	2.88184	1.2%
29	31.632	2.82632	3.7%
30	33.498	2.67297	0.8%

형태 VIII(HCl)

제조: TG02·HCl(77.1 g), EtOH(2340 mL), 및 H₂O(185 mL)를 함유하는 용액을 환류로 0.5 h 동안 가열하였다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각시키고 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하고 건조시켜 TG02 형태 VIII(HCl)을 제공하였다. 시간에 따라 TG02 형태 VIII(HCl)은 점진적으로 TG02 형태 VI(HCl)으로 전환되었다.

특성화: TG02 HCl 형태 VIII의 PXRD를 도 10에 나타낸다. 표　10은 TG02 형태 VII(HCl)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	8.351	10.57951	29.3%
2	9.402	9.39909	12.9%
3	12.994	6.80778	61.4%
4	16.147	5.48485	100.0%
5	16.386	5.40540	31.3%
6	16.807	5.27097	17.7%
7	17.977	4.93024	51.8%
8	18.624	4.76041	24.8%
9	19.441	4.56226	51.2%
10	20.933	4.24024	46.9%
11	22.152	4.00961	36.1%
12	22.211	3.99909	62.3%
13	23.190	3.83254	41.3%
14	23.305	3.81384	73.4%
15	24.305	3.65916	27.5%
16	24.317	3.65736	23.9%
17	24.586	3.61800	72.3%
18	24.679	3.60450	63.2%
19	25.407	3.50293	33.0%
20	25.513	3.48852	39.5%
21	27.804	3.20607	23.7%
22	33.775	2.65168	11.3%

실시예 3

TG02 형태 X(시트레이트)의 제조

제조: 방법 A: 약 70 ℃로 가열하여 TG02 유리 염기를 용해시킴으로써 DMSO/에탄올(94/6　v/v) 중에 TG02 유리 염기의 12.2% w/v 용액을 제조하였다. TG02 유리 염기에 비해 2% 몰 과량의 시트르산을 함유하는 에탄올 중의 시트르산의 별도의 용액(10% w/v)을 제조하였다. 시트르산/에탄올 용액의 부피는 TG02 유리 염기 용액에 비해 약 64%였다. 시트르산/에탄올 용액(약 70 ℃에서)을 TG02 유리 염기 용액에 이전하여 TG02 시트레이트를 형성하고, 용액을 적어도 30 분 동안 교반하였다. 가온된 에탄올(이전의 시트르산/TG02 유리 염기 용액에 대해 1.5 부피 당량)을 첨가하고 용액을 적어도 1 시간 동안 약 70 ℃에서 교반하였다. 용액을 약 5 ℃로 냉각시켰다. 냉각시에 TG02 시트레이트가 결정화되었다. 여과에 의해 TG02 시트레이트를 수집하고, 에탄올로 세척하고 건조시켜 TG02 형태 X(시트레이트)를 88-93% 수율로 제공하였다.

방법 B: TG02 형태 X(시트레이트), 제US 9,120,815호의 TG02 시트레이트 패턴 1, 및 제US 9,120,815호의 TG02 시트레이트 패턴 2의 균질한 혼합물을 용매(20 vol.)로 처리하고 4 일 동안 상이한 온도(5 ℃, 25 ℃, 및 50 ℃)에서 교반하였다. 회수된 고체를 공기 건조시키고 XRPD에 의해 분석하였다. 표 11에 요약된 바와 같이, 몇몇 용매가 TG02 형태 X(시트레이트)의 회수를 유발하였다.

용매	온도	TG02(시트레이트) 다형체 1
IPA	5 ℃	형태 X
아세톤		형태 X
TBME		패턴 2 + 형태 X
EtOAc		패턴 2 + 형태 X
H2O		패턴 2
THF:H2O(9:1)		패턴 2
DCM:H2O(9:1)		패턴 2 + 형태 X
아세톤:H2O(9:1)		패턴 2
IPA	25 ℃	형태 X
아세톤		형태 X
TBME		패턴 2 + 형태 X
EtOAc		형태 X
H2O		패턴 2
THF:H2O(9:1)		패턴 2
DCM:H2O(9:1)		패턴 2
아세톤:H2O(9:1)		패턴 2
IPA	50 ℃	형태 X
아세톤		형태 X
TBME		형태 X
EtOAc		형태 X
H2O		패턴 2
THF:H2O(9:1)		패턴 2
DCM:H2O(9:1)		형태 X
아세톤:H2O(9:1)		패턴 2

¹ 패턴 2의 논의에 대해서는 실시예 4를 참조한다

특성화: 형태 X(시트레이트)는 TG02 시트레이트의 비-용매화된 비-흡습성 결정질 형태이며, 이는 상승된 온도 및 상대 습도 수준(40 ℃ / 75% RH, 25 ℃ / 97% RH, 및 60 ℃ / 주위 RH)에서 28 일 후의 저장 후에 XRPD에 의해 변화하지 않고 유지되었다. 양성자 NMR은 제시된 구조와 일치하였다. 그러나, 시트르산의 메틸렌 양성자가 D₆-DMSO 참조 피크와 중첩되었으므로, 시트레이트산의 화학양론적 당량이 약간 상쇄된다. 열 중량 분석에 의해 190 - 230 ℃ 사이에서 샘플 손실 29.8% w/w가 밝혀졌으며, 이는 염의 해리로 인한 것일 가능성이 있다. 시차 주사 열량법 열 이벤트는 204.5 ℃에서 넓은 단일 흡열을 포함하였다(366.9 J/g). 2개의 상이한 가열 속도(2 ℃ 및 10 ℃)에서 모니터링된 열 이벤트의 분석에 의해 용융 온도 및 엔탈피 양자 모두(192.1 ℃, 336.2 J/g 및 205.3 ℃, 378.2　J/g)의 유의적인 변화가 밝혀졌다. 이러한 발견은 관찰된 흡열이 순수한 용융(열역학적)이 아니고 동역학적 구성요소인 아마도 시트레이트의 해리로도 구성됨을 시사한다. HPLC 순도 분석은 97.6%의 순도 판독을 유발하였다. GVS 분석에 의해 재료는 비-흡습성인 것으로 나타났으며, 0 - 90% RH 사이에서 흡수는 0.13%였고, 40 - 60% RH 사이에서 이력의 최대 차이는 0.04%였다. 샘플은 GVS 분석 후의 XRPD에 의해 변화하지 않고 유지되었다. 열역학적 용해도 결정은 수성 매질에서 0.64 mg/ml의 용해도 판독을 생성하였다.

형태 X(시트레이트)의 XRPD는 도 11에 나타낸다. 표　12는 TG02 형태　X(시트레이트)의 피크 위치, d 값, 및 상대 피크 강도를 열거한다.

지표	각 (2-세타 °)	d 값 (Å)	상대 강도
1	8.6	10.3	10.7%
2	9.4	9.4	12.8%
3	11.9	7.4	13.0%
4	12.5	7.1	8.6%
5	14.3	6.2	9.8%
6	15.2	5.8	33.4%
7	15.5	5.7	47.7%
8	16.1	5.5	14.6%
9	16.4	5.4	6.9%
10	17.0	5.2	22.3%
11	17.4	5.1	18.4%
12	17.9	5.0	7.6%
13	19.0	4.7	8.6%
14	19.6	4.5	13.2%
15	20.3	4.4	9.0%
16	20.6	4.3	9.1%
17	21.2	4.2	5.3%
18	21.7	4.1	33.5%
19	22.1	4.0	31.4%
20	23.0	3.9	100.0%
21	23.5	3.8	5.6%
22	23.9	3.7	7.4%
23	24.2	3.7	5.1%
24	24.8	3.6	9.1%
25	26.2	3.4	21.9%
26	27.3	3.3	7.1%
27	28.0	3.2	8.3%
28	29.9	3.0	21.1%

실시예 4

제US 9,120,815호의 TG02 시트레이트 패턴

제US 9,120,815호의 TG02 시트레이트 패턴 1("패턴 1")은 TG02 시트레이트의 비-용매화된 약간 흡습성 결정질 형태이며, 이는 상승된 온도 및 상대 습도(40 ℃ / 75% RH, 25 ℃ / 97% RH, 및 60 ℃ / 주위 RH)에서 28 일 동안의 저장 후의 XRPD에 의해 변화하지 않고 유지되었다. 시트레이트의 메틸렌 양성자와 D₆-DMSO 참조 피크의 중첩이 있었지만, 양성자 NMR 분석은 제시된 구조와 일치하였다. 열 중량 분석에 의해 180 - 240 ℃ 사이에서 29.6% w/w의 중량 손실이 나타났으며, 이는 시트레이트의 손실로 인한 것일 가능성이 있다. 시차 주사 열량법에 의해 196.6 ℃에서 단일 흡열 이벤트가 밝혀졌다(327.7 J/g). 2개의 상이한 가열 속도(2 ℃ 및 10 ℃)에서 재료의 DSC 프로파일을 비교한 결과, 개시 온도 및 엔탈피의 큰 차이가 나타났다. 이러한 관찰은 흡열이 재료의 용융(열역학적) 및 시트레이트의 손실(동역학적) 양자 모두로 인한 것일 가능성이 있음을 시사한다. HPLC 순도 분석은 97.7%의 순도 판독을 유발하였다. GVS　분석에 의해 재료는 약간-흡습성인 것으로 나타났으며, 0 - 90% RH 사이에서 흡수는 1.0%였고, 40 - 50% RH 사이에서 최대 이력은 0.2%였다. 샘플은 GVS 분석 후의 XRPD에 의해 변화하지 않고 유지되었다. 열역학적 용해도 결정은 수성 매질에서 0.33 mg/ml의 용해도 판독을 생성하였다. 열역학적 용해도 분석 후의 XRPD에 의해 TG02 시트레이트 패턴 1으로부터 TG02 시트레이트 패턴 2로의(양자 모두 제US 9,120,815호) 형태 변화가 밝혀졌다. 패턴 1의 XRPD는 도 1에 나타낸다.

제US 9,120,815호의 TG02 시트레이트 패턴 2("패턴 2")는 TG02 시트레이트의 수화된 흡습성 결정질 형태로서 정의되었으며, 이는 상승된 온도 및 상대 습도(40 ℃ / 75% RH 및 25 ℃ / 97% RH)에서 28 일 동안의 저장 후의 XRPD에 의해 변화하지 않고 유지되었다. 그러나, 60 ℃ / 주위 RH에서의 저장은 7 일 후에 XRPD 회절도에 존재하는 부가적인 피크를 유발하였다. 이들 부가적인 피크는 28 일 저장 기간 전체에 걸쳐 유지되었다. 이는 수화물의 탈수에 의해 야기될 수 있다. 시트레이트의 메틸렌 양성자와 D₆-DMSO 참조 피크의 중첩이 있었지만, 양성자 NMR 분석은 제시된 구조와 일치하였다. 열 중량 분석에 의해 하기 2개의 중량 손실이 나타났다: 물의 손실로 인한 것일 가능성이 있는 25 - 115 ℃ 사이의 3.1% w/w의 중량 손실에 이어서, 시트레이트의 해리로 인한 것일 가능성이 있는 180 - 240 ℃ 사이의 29.5% w/w의 중량 손실. 시차 주사 열량법은 25 - 115 ℃ 사이의 넓은 비대칭 흡열(70.2 J/g)에 이어서 186.0 ℃에서의 큰 흡열(313.4 J/g)로 구성되었으며, 이는 샘플 용융 및 염의 해리로 인한 것일 가능성이 있다. HPLC 순도 분석은 97.7%의 순도 판독을 유발하였다. GVS 분석에 의해 재료는 흡습성인 것으로 나타났으며, 0 - 90% RH 사이에서 흡수는 3.84%였고, 10 - 30% RH 사이에서 최대 이력은 1.4%였다. 샘플은 GVS 분석 후의 XRPD에 의해 변화하지 않고 유지되었다. 물 함량은 칼 피셔 분석에 의해 3.3%인 것으로 결정되었으며, 이는 1 몰 당량의 물과 동등하다. 열역학적 용해도 결정은 수성 매질에서 0.23　mg/ml의 용해도 판독을 생성하였으며 XRPD에 의해 변화하지 않고 유지되었다. 패턴 2의 XRPD는 도 2에 나타낸다.

실시예 5

광안정성

광 노출이 물질 변화를 유발하는지 여부를 결정하기 위해 제US　9,120,815호의 패턴 1 및 패턴 2, 및 형태 X(시트레이트)의 광안정성을 조사하였다.

패턴 1, 패턴 2, 및 형태 X(시트레이트)의 박층(≤ 3 mm)을 투명한 유리 HPLC 바이알에 넣었다. 이들 샘플은 이중실험으로 제조하였으며; 하나의 세트는 암소에 보관하기 위한 것이고(알루미늄 포일에 포장됨) 다른 하나는 광에 노출되었다. 광 노출 전 및 후에 HPLC 바이알의 영상을 촬영하였다. 샘플은 6.9 h 동안 조사(765 W/m2)에 노출시켰으며, 이는 1 주의 마이애미 일광과 동등하다.

각각의 샘플의 외관, XRPD, 또는 순도의 시각적 변화가 인지되지 않았다.

실시예 6

약제학적 조성물

젤라틴 캡슐에 사용하기 위한 TG02 형태 X(시트레이트)에 대한 부형제를 선택하기 위해 상용성 실험을 수행하였다. 부형제와 TG02　형태 X(시트레이트)의 이성분 혼합물(1:1)을 제조하고, 혼합하고, 40°/75% RH에서 개방 및 폐쇄 컨테이너에 4 주 동안 저장하였다. 개방 및 폐쇄 구성 양자 모두에서 4 주의 저장 후에 얻어진 블렌드 외관 및 HPLC 시험 결과(크로마토그래피 순도 및 검정)를 초기 결과에 비교하였다(표 13 및 표 14). 연구 중에 유의적인 외관 변화가 인지되지 않았다. 상용성 및 비상용성 부형제의 목록은 표 15에 제공되어 있다.

부형제 상용성 결과, 40 ℃/ 75% RH, 개방 구성

부형제	초기		4 주
	순도(%)	검정(%)	순도(%)	검정(%)
아비셀	96.06	100.92	96.69	99.99
프로솔브	96.48	101.04	96.66	101.24
만니톨	96.67	100.91	96.65	99.06
락토스 모노하이드레이트	96.65	100.27	96.69	99.89
HPMC	96.66	101.85	96.67	98.41
PVP	96.67	100.75	96.67	98.81
PRUV	96.41	83.93	96.13	71.01
Mg 스테아레이트	96.65	90.42	96.67	99.92
크로스카멜로스	96.36	73.46	96.36	76.23
엑스플로탑	96.58	91.95	96.60	92.77
크로스포비돈	96.64	98.61	96.67	98.88
아비셀 + SLS	96.67	100.29	96.65	100.32
대조군	96.66	100.96	96.68	98.29

부형제 상용성 결과, 40 ℃/ 75% RH, 폐쇄 구성

부형제	초기		4 주
	순도(%)	검정(%)	순도(%)	검정(%)
아비셀	96.06	100.92	96.70	103.27
프로솔브	96.48	101.04	96.68	100.34
만니톨	96.67	100.91	96.62	96.84
락토스 모노하이드레이트	96.65	100.27	96.63	98.71
HPMC	96.66	101.85	96.60	95.40
PVP	96.67	100.75	96.64	97.55
PRUV	96.41	83.93	96.24	72.60
Mg 스테아레이트	96.65	90.42	96.68	96.10
크로스카멜로스	96.36	73.46	96.29	69.92
엑스플로탑	96.58	91.95	96.58	93.96
크로스포비돈	96.64	98.61	96.67	100.14
아비셀 + SLS	96.67	100.29	96.62	102.09
대조군	96.66	100.96	96.66	94.38

표 15: TG02 형태 X(시트레이트) 부형제 상용성의 결과 요약

부형제 기능	상용성인 부형제	잠재적으로 비상용성인 부형제
충전제	미세결정질 셀룰로스 규화 미세결정질 셀룰로스 락토스 모노하이드레이트 만니톨
결합제	크로스포비돈 하이드록시프로필 메티셀룰로스
붕해제	크로스포비돈 소듐 전분 글리콜레이트	크로스카멜로스 소듐
윤활제	마그네슘 스테아레이트 소듐 스테오릴 푸마레이트(PRUV)
습윤제	소듐 라우릴 설페이트
캡슐 쉘	젤라틴

대표적인 TG02 형태 X(시트레이트) 제형 조성은 표 16에 제공되어 있다. 캡슐은 50 mg 및 150 mg의 2개의 강도로 제공되는 즉시 방출 투여형이다. 캡슐 충전은 TG02 형태 X(시트레이트) 및 부형제의 건조 분말 제형화 블렌드이다. TG02 형태 X(시트레이트) 캡슐의 표지된 강도는 TG02 염기에 관한 것인 반면에, 배치 조성은 TG02 형태 X(시트레이트) 염에 관한 것이다. 예를 들어, 50 mg 강도의 TG02 형태 X(시트레이트) 캡슐은 약물 물질 총 질량의 시트르산 함량을 감안하여 약 76 mg의 TG02 형태 X(시트레이트)를 함유한다. 부가적인 조성은 표 17에 제공되어 있다.

TG02 형태 X(시트레이트) 캡슐에 대한 제형 조성

	강도: 명칭:	50 mg TG02		150-mg TG02
	캡슐 크기	2		0
	캡슐 색	스웨디쉬 오렌지		담청색
성분	기능	조성(mg/캡슐)
TG02 시트레이트	활성	76.23		228.6
규화 미세결정질 셀룰로스, NF	충전제	111.72		93.6
크로스포비돈, Ph.Eur., NF, JP	붕해제	10.50		18.0
하이프로멜로스 2910, Ph.Eur., USP, JP	결합제	10.50		18.0
마그네슘 스테아레이트, NF	윤활제	1.05		1.8
총 충전 중량(mg):			210.0		360.0

TG02 형태 X(시트레이트) 캡슐에 대한 제형 조성

성분	강도(mg)
	10 mg	10 mg	150 mg
TG02 시트레이트	15.6	15.6	234.0
규화 미세결정질 셀룰로스, NF	172.3	172.3	106.2
크로스포비돈, NF	10.5	10.5	19.0
하이프로멜로스 2910, USP	10.5	10.5	19.0
마그네슘 스테아레이트, NF	1.1	---	1.8
소듐 스테아릴 푸마레이트, NF(PRUV)	---	1.1	---

이제 본 명세서에 방법, 화합물, 및 조성물을 완전히 기재했으므로, 본 명세서 또는 그의 임의의 실시 형태에 제공된 방법, 화합물, 및 조성물의 범위를 침범하지 않으면서 조건, 제형, 및 다른 파라미터의 넓고 등가인 범위 내에서 이를 수행할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물은 원용에 의해 본 명세서에 전체적으로 완전히 포함된다.

Claims (20)

15.2, 15.5, 21.7, 22.1, 23.0, 26.2, 및 29.9 도 2Θ에서 피크를 가진 분말 x-선 회절 패턴을 나타냄을 특징으로 하는 (16E)-14-메틸-20-옥사-5,7,14,26-테트라아자테트라사이클로[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]헵타코사-1(25),2(26),3,5,8(27),9,11,16,21,23-데카엔의 시트레이트 염의 다형성 형태(TG02 형태 X(시트레이트)).

제1항에 있어서,
평균 입자 크기 분포가 약 10 ㎛ 이하인 TG02 형태 X(시트레이트).

제2항에 있어서,
평균 입자 크기 분포가 약 1 ㎛ 이하인 TG02 형태 X(시트레이트).

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 TG02 형태 X(시트레이트) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

제4항에 있어서,
중량 기준으로
(a) 약 7% 내지 약 70%의 TG02 형태 X(시트레이트);
(b) 약 20% 내지 약 83%의 충전제;
(c) 약 1% 내지 약 10%의 붕해제;
(d) 약 1% 내지 약 10%의 결합제;및
(e) 약 0.1% 내지 약 1%의 윤활제를 포함하는 약제학적 조성물.

치료적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 TG02 형태 X(시트레이트)를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가진 환자를 치료하는 방법.

제6항에 있어서,
다른 표현형 상태의 대상과 비교하여 환자에서 MYC 과발현, MCL1 과발현, 또는 MYC 및 MCL1 과발현이 차별적으로 존재하는 방법.

제6항 또는 제7항에 있어서,
치료적 유효량의 제2 치료제를 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 고형 종양인 방법.

제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 혈액암(hematological malignancy)인 방법.

제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 표 2의 암 중 임의의 하나 이상인 방법.

제11항에 있어서,
암이 다발성 골수종, 간세포 암종, 신경교아종, 폐암, 유방암, 두경부암, 전립선암, 흑색종, 결장직장암, 및 미만성 뇌간 신경교종(diffuse pontine glioma)으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 방법.

제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 관용적인 치료에 대해 내성이 된 방법.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
암의 치료에 사용하기 위한 TG02 형태 X(시트레이트).

암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 TG02 형태 X(시트레이트)의 용도

제4항 또는 제5항에 있어서,
암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.

제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 TG02 형태 X(시트레이트), 및 TG02 다형성 형태를 암을 가진 환자에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트.

제17항에 있어서,
면역 관문 저해제(immune checkpoint inhibitor) 또는 알킬화제를 추가로 포함하는 키트.

TG02 형태 X(시트레이트)와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 제4항의 약제학적 조성물의 제조 방법.

(a) 에탄올 중의 시트르산의 용액을 DMSO/에탄올 중의 TG02 유리 염기의 용액과 조합하는 단계;
(b) (a)의 용액을 약 70 ℃에서 적어도 약 15 분 동안 가열하여 TG02 시트레이트를 포함하는 용액을 제공하는 단계;
(c) TG02 시트레이트를 포함하는 (b)의 용액을 약 5 ℃로 냉각시켜 결정질 고체를 제공하는 단계; 및
(d) (c)의 결정질 고체를 단리하여 TG02 형태 X(시트레이트)를 제공하는 단계를 포함하는, 제1항의 TG02 형태 X(시트레이트)의 제조 방법.

Images