CN111363802A - 指示健康衰老关键通路的circRNA小分子标志物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种指示健康衰老关键通路的circRNA小分子标志物及应用，所述的健康衰老关键通路包括3大类8个关键通路，所述circRNA小分子标志物包括40个circRNA，其核苷酸序列如SEQ ID NO.1‑40所示，可直接应用于指示普通老龄人当前状态下健康衰老相关通路变化的变化，从机制上评价健康衰老状态。

Description

指示健康衰老关键通路的circRNA小分子标志物及应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体地说，涉及一种指示健康衰老关键通路的circRNA小分子标志物及应用。

背景技术

目前中国人口老龄化问题极为迫切和严峻，老龄化问题衍生出的赡养问题和高额的老年性疾病医疗保障费用，对个人和国家来说都是一项沉重无比的负担。因此，针对老年性疾病的防治和健康衰老的研究，是其中非常重要的一项工作。通过对健康衰老相关功能通路的预测和评估，进一步指示老龄人口的内在健康衰老状态，是健康衰老科学研究工作中重要的基础之一。

健康衰老的研究当下主要还是从单个基因的角度来开展，但该过程是个多因素调控的复杂生物学过程。目前除了长寿基因FOXO3及APOE基因等相关机制研究外，还没有从一个或多个关键通路的角度来衡量健康衰老状态的技术手段。近年来的健康衰老研究已发现了大量能促进健康衰老的关键通路。这些通路包括：DNA损伤修复(DNA repair),核糖体(Ribosome)，选择性剪接(Alternative splicing)，蛋白酶体(Proteasome)，能量代谢(Energy metabolism)，等。以目前技术手段，评估每一个通路变化的技术手段都非常复杂，涉及到大量精确的实验手段，无法进行产业化和流程化运行。因此，有必要提供一种新的指示健康衰老的关键通路、circRNA小分子标志物。

发明内容

有鉴于此，本发明针对上述的问题，提供了一种指示健康衰老关键通路的circRNA小分子标志物及应用。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种基于circRNA小分子标志物的健康衰老的关键通路，包括：

a)、DNA损伤修复3个通路：错配修复，碱基切除修复，核苷酸切除修复；

b)、蛋白质合成与质量控制3个通路：核糖体，剪接体，蛋白酶体；

c)、能量代谢2个通路：氧化磷酸化，柠檬酸循环。

本发明还公开了一种指示上述的健康衰老的关键通路的circRNA小分子标志物，包括hsa_circ_0008336，hsa_circ_0006322，hsa_circ_0122600，hsa_circ_0001541，hsa_circ_0001635，hsa_circ_0003553，hsa_circ_0052963，hsa_circ_0008234，hsa_circ_0000396，hsa_circ_0003496，hsa_circ_0078150，hsa_circ_0000259，hsa_circ_0000277，hsa_circ_0004372，hsa_circ_0000497，hsa_circ_0005899，hsa_circ_0001313，hsa_circ_0001811，hsa_circ_0003472，hsa_circ_0007552，hsa_circ_0001317，hsa_circ_0000362，hsa_circ_0000754，hsa_circ_0003179，hsa_circ_0001346，hsa_circ_0001684，hsa_circ_0003784，hsa_circ_0003296，hsa_circ_0001485，hsa_circ_0130677，hsa_circ_0004368，hsa_circ_0004826，hsa_circ_0004587，hsa_circ_0001661，hsa_circ_0033144，hsa_circ_0001392，hsa_circ_0069399，hsa_circ_0072547，hsa_circ_0000231，hsa_circ_0008362。

可选地，其核苷酸序列如SEQ ID NO.1-40所示。

本发明还公开了一种上述的circRNA小分子标志物在制备健康衰老早期诊断产品中的应用，所述诊断产品包含检测所述一种或多种标志物的试剂，所述试剂通过检测受试者体内所述一种或多种标志物的表达值来判断受试者是否具有健康衰老的可能。

可选地，具体是检测受试者血液中的一种或多种标志物的表达值。

可选地，所述诊断产品是试剂盒、芯片或检测平台。

本发明还公开了一种健康衰老诊断试剂盒，该试剂盒用于检测健康衰老老人中的hsa_circ_0008336，hsa_circ_0006322，hsa_circ_0122600，hsa_circ_0001541，hsa_circ_0001635，hsa_circ_0003553，hsa_circ_0052963，hsa_circ_0008234，hsa_circ_0000396，hsa_circ_0003496，hsa_circ_0078150，hsa_circ_0000259，hsa_circ_0000277，hsa_circ_0004372，hsa_circ_0000497，hsa_circ_0005899，hsa_circ_0001313，hsa_circ_0001811，hsa_circ_0003472，hsa_circ_0007552，hsa_circ_0001317，hsa_circ_0000362，hsa_circ_0000754，hsa_circ_0003179，hsa_circ_0001346，hsa_circ_0001684，hsa_circ_0003784，hsa_circ_0003296，hsa_circ_0001485，hsa_circ_0130677，hsa_circ_0004368，hsa_circ_0004826，hsa_circ_0004587，hsa_circ_0001661，hsa_circ_0033144，hsa_circ_0001392，hsa_circ_0069399，hsa_circ_0072547，hsa_circ_0000231，hsa_circ_0008362。

与现有技术相比，本发明可以获得包括以下技术效果：

本发明通过比较分析百岁老人circRNA分子特征，发掘能指示健康衰老关键通路的变化的circRNA小分子，可直接应用于指示普通老龄人当前状态下健康衰老相关通路变化的变化，从机制上评价健康衰老状态。

当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步说明，实施例不应解释为进一步限制。参选以下本发明的实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。

作为健康衰老的天然模型的百岁老人，其寿命不但远长于普通人群，还能延缓甚至规避衰老相关重大疾病的困扰，因此是通过对我国百岁老人的不同特征的研究，可以发现真正指示促进健康衰老的关键通路的标志物。本发明正是基于这一点，通过比较分析百岁老人circRNA分子特征，发掘能指示健康衰老关键通路的变化的circRNA小分子，本发明可直接应用于指示普通老龄人当前状态下健康衰老相关通路变化的变化，从机制上评价健康衰老状态，其社会影响及潜在经济价值巨大。

其中，世界卫生组织将健康衰老定义为：在老年阶段，能够维持一系列功能能力(包括可自我满足自身需求；可以学习并作出决定；可以活动、建立和维持人际关系，能够对社会有所贡献)而使自身得到有价值的生活的过程(https://www.who.int/ageing/healthy-ageing/en/)。

要达到健康衰老，最基本的是在衰老过程中，能够规避老年性疾病(老年疾病[M].科学出版社，2011年1月1日)以及重大疾病(2007年4月3日起开始实施的《重大疾病保险的疾病定义使用规范》中所定义的)，以很少患病、住院率极低的状态度过老年阶段。

实施例1基于circRNA小分子标志物的健康衰老的关键通路以及指示所述的健康衰老的关键通路的circRNA小分子标志物

通过对我国海南长寿老人外周血细胞Total RNA进行全转录组测序，使用CIRCexplorer软件对数据进行circRNA的鉴定，进一步对circRNA与基因进行共表达分析，经过筛选(cor≥0.6&adjusted p<0.01)发现有40个circRNA小分子标志物与一些基因存在高相关性，接下来，对这些基因进行KEGG通路富集分析，找到8个基于circRNA小分子标志物的与健康衰老相关关键通路。

其中，40个circRNA小分子标志物及其核苷酸序列见表1。

表1 40个指示健康衰老关键通路的circRNA的名称、位置以及序列

上述8个健康衰老相关关键通路包括3大类8个功能通路(表1)：

a)、DNA损伤修复3个通路：错配修复(Mismatch repair)，碱基切除修复(Baseexcision repair)，核苷酸切除修复(Nucleotide excision repair)。

b)、蛋白质合成与质量控制3个通路：核糖体(Ribosome)，剪接体(Spliceosome)，蛋白酶体(Proteasome)。

c)、能量代谢2个通路：氧化磷酸化(Oxidative phosphorylation)，柠檬酸循环(Citrate cycle)。

上述8个健康衰老相关关键通路在健康衰老人群中的方向如表2所示。

表2本发明涉及的8个与健康衰老相关的关键信号通路及变化方向

通过对我国海南万宁县(21个健康长寿老人，29个普通人)和海南陵水县(50个健康长寿老人，86个普通人)等地共71个百岁老人(年龄范围在93岁-111岁，平均年龄：98.3岁)及115个对照组(年龄范围在23岁-86岁，平均年龄为54.4岁)的全转录组数据分析，每个circRNA小分子指示的健康衰老的关键通路及对应方向及显著性见表3，其中同一个circRNA小分子标志物可以指示多个健康衰老的关键通路。

表3各标志物对不同健康衰老关键通路的影响、方向及显著性(矫正后p值)

实施例2以hsa_circ_0003296为单标志物对健康衰老关键通路进行评价:

具体实施方法如下：

1、获取受试者新鲜抗凝血样品，并进行前处理：依据规范、合理的操作流程采集受试者血液样品后，提取白细胞Total RNA。

2、对获得的RNA样品去除rRNA，按照illumina RNA-seq文库制备手册进行样品制备，制备完成并通过质量检测合格后，在Illumina Hiseq-2500平台上机测序。对测序数据进行低质量过滤后，与hg19版本的参考基因组进行比对，将比对结果按照CIRCexplorer软件使用流程进行circRNA的鉴定，之后对circRNA的表达进行定量(以RPM方式进行标准化，即每百万条reads中比对到的circRNA反向剪切点reads数)，最终获得所有circRNA的表达量数据。

3、健康衰老关键通路评价：

将上述测得的受试者血液中hsa_circ_0003296表达值和一般人群数据(115例对照组)作比较。以某样本为例，其hsa_circ_0003296表达值RPM为0.193，该值超过一般人群的阈值(RPM＝0.084)，通过查询表3数据可知该受试者具有较高的健康衰老的关键通路蛋白酶体(Proteasome)上调，氧化磷酸化过程(Oxidative phosphorylation)上调，柠檬酸循环过程上调，而通过表2查询可以知道，蛋白酶体(Proteasome)上调，氧化磷酸化过程(Oxidative phosphorylation)上调，柠檬酸循环(Citrate cycle)通路上调是健康衰老的信号，基于此可以评价该受试者在蛋白酶体(Proteasome)功能、氧化磷酸化过程和柠檬酸循环(Citrate cycle)通路这三个健康衰老的关键信号通路上具有较好的特征，应维持当前状态。

实施例3hsa_circ_0122600为单标志物进行健康衰老关键通路进行诊断：

受试者hsa_circ_0122600表达量的确定同实施例2中的1-2步。将上述测得的受试者血液中的hsa_circ_0122600表达量和一般人群数据(115例对照组)作比较。以某样本为例，其hsa_circ_0122600表达值RPM为0.21，该值高于一般人群的阈值(RPM＝0.125)，通过查询表3得到该受试者的核糖体(Ribosome)信号上调。而通过表2查询可知核糖体通路的变化方向与对应健康衰老的变化方向相反，即健康衰老内在的核糖体通路会整体降低。因此可以判断该受试者在核糖体功能通路上具有较差的特征，应该提前预警，需针对核糖体通路进行针对性的干预。

实施例4以表3的多种circRNA联合进行健康衰老关键通路的诊断：

受试者的多种circRNA浓度的确定同实施例2中的1-2步。将上述测得的受试者血液中的多种circRNA浓度和一般人群数据作比较。通过查询表3的数据，综合评价该受试者健康衰老关键通路的情况，并通过表2，为后续有针对性的改进某个或某些关键信号通路提供数据支撑。以某样本为例，其hsa_circ_0003296的表达量为0.283(大于阈值0.084)，hsa_circ_0122600表达值为0.119(小于阈值0.125)。进而查询表3数据可知，hsa_circ_0003296表达值大于阈值，提示该受试者具有较高的健康衰老的关键通路蛋白酶体(Proteasome)上调，氧化磷酸化过程(Oxidative phosphorylation)上调，柠檬酸循环过程(Citratecycle)上调；hsa_circ_0122600表达值小于阈值，提示核糖体信号下调。再通过查询表2可知，上述通路变化皆与健康衰老方向一致。以上两种circRNA联合数据说明该受试者在如上所述的4种健康衰老关键性功能通路上具有较好的特征，应维持当前状态。

上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。

SEQUENCE LISTING

<110> 中国科学院

<120> 指示健康衰老关键通路的circRNA小分子标志物及应用

<130> 2020

<160> 40

<170> PatentIn version 3.3

<210> 1

<211> 563

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 1

gcattccgcg agttatccaa tgtaaattta gacttcccct aaagttaatt tgcctaccag 60

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gtcttcttag tctcttccca ggttttgcca gtcagtcaga tgatgatcag gtgaatgtaa 180

tgggttttca cttcttagga ggtgctcgaa ttactgttct tgcttccaaa acttctcaac 240

gatatcgcat tcagagtgaa caatttgaag atctttggct cataaccaat gagcttattc 300

ttcgccttca agaatatttt gaaaaacagg gagtcaaaga ttttgcatgt tctttttcgg 360

gatctatacc ccttcaagaa tattttgagt tgattgatca tcattttgag ctacggataa 420

atggtgaaaa attagaagaa ctcttatctg agagagctgt acaatttcgg gccattcaac 480

gccggctact agcaagattc aaagataaaa ctcctgcccc tcttcaacac ctggacacct 540

tgttagatgg aacctacaag cag 563

<210> 2

<211> 441

<212> DNA

<213> 人（human）

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gacttggacc ctctgtggaa cacccgagta cctagccccc gaagtcattc agagcaaggg 60

ccacggaagg gccgtggact ggtgggccct cggcatcctg atattcgaga tgctttcggg 120

gtttcctcca ttttttgatg acaacccgtt tggcatttat cagaaaattc ttgcaggcaa 180

actatatttc cccagacatt tggatttcca tgtaaaaacg gggcgaatga tgtgaaacac 240

catcggtggt tccgctccgt ggactggaaa gctgttccgc agagaaaact gaagcctccc 300

atcgtgccca cgatagctgg caacggcgac acttccaact tcgaaactta ccctgagcat 360

gactgggaca cagccgcgcc cgtgccgcag aaggatttag aaatcttcaa gaatttctga 420

ggacgagctc acatctggaa g 441

<210> 3

<211> 352

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 3

tgtacacttg actgtgaagt ggctgtgaga gtgggtggag agttcttctt tgaccctcag 60

cctgcggatg cctctagaaa cctcgtgttg attgcaggag gagtcggaat taaccctctg 120

ctttccatcc tgcggcacgc agcagatctc ctcagagagc aggcaaacaa aagaaatgga 180

tatgagatag gaacaataaa actattctac agtgcaaaaa ataccagcga actcctgttt 240

aagaaaaata tccttgattt agtaaatgaa tttcctgaga agattgcatg cagtttgcat 300

gttacaaaac agactacaca aatcaatgcg gaactcaagc catacatcac gg 352

<210> 4

<211> 625

<212> DNA

<213> 人（human）

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ttcagcaggg tattatgaat tagcacaagt attgcttgct atgcatgcta atgttgaaga 180

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tattgtgaaa ttattacttc ttcatgatgc tgatgtcaac tcccagtctg caacaggaaa 300

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<210> 5

<211> 328

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 5

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tcatgaggat agcaaaagct tatgctgc 328

<210> 6

<211> 254

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 6

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<210> 7

<211> 329

<212> DNA

<213> 人（human）

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agttgaagag gcagaaggag aagaaaatga tagaccatat aatttgagac agagaaaaac 300

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<210> 8

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<212> DNA

<213> 人（human）

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atcctccagc aacaagtgct gagccctcag cagctccagg ttctcctcca gcagcagcag 120

gccctcatgc ttcaacagca gcagcttcaa gagttttata aaaaacaaca ggaacagttg 180

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gctacccagc agttggcttt tcagcagcag cttttacaga tgcagcagtt acagcagcag 300

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gcctctacca atggacagct ctcagtccac actcccaaaa gggaaag 587

<210> 9

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<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 9

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gaaggccata caacaatata tatagagtga tcgtctctgc ttgctgagct aacaggggtg 120

tcaagcttcc attttggtat ctacttctaa atacactcag aacaggagaa atttggacta 180

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tgagttgcaa aacatgacag tgcccgagga tgataacatt agcaatgact ccaatgattt 300

caccgaagta gaaaatggtc agataaatag caagtttatt tctgatcgtg aaagtagaag 360

aagtctcaca aacagccatt tggaaaaaaa gaagtgtgat gagtatattc caggtacaac 420

ctccttaggc atgtctgttt ttaacctaag caacgccatt atgggcagtg ggattttggg 480

actcgccttt gccctggcaa acactggaat cctacttttt ct 522

<210> 10

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<212> DNA

<213> 人（human）

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ctcctttgaa acttcccaac agcagggctt tggccaagcc cttgtcttca caaattcgca 120

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<210> 11

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<212> DNA

<213> 人（human）

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<210> 12

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<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 12

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ggagaacaag agaaagagtt gtccaaattt cagaatatgc tgaagaaccg aaagaaggag 180

gttataaatg aagtggagaa agcacccaaa gagctgagaa aagagctcat gaaacgcagg 240

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caagaattag atggctctct gaaaaagatc atccagcagc agaaggcaga gttagctaat 360

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<210> 13

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<212> DNA

<213> 人（human）

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ttttacccct gttctgaaat agaggaccca gctgagaaag gggatagaaa acttaacaag 300

ggactaaata ggaatagttt gccaactcca cagctgagga gaagctcagg aacttcagga 360

ttgctacctg ttgaacagtc ttcaaggtgg gatcgtaata atggcaaaag acctcaccaa 420

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<210> 14

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<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 14

ttccaggaat ggatggaggt gctttaactg atacaagtct cacagattcc tattttagca 60

ccagctttat tggagtcaat ggatttggaa gccctgtaga aacaaaatat cccctgatgc 120

agagaatgac taatagtagc agctccccaa gccttctaaa tgacagtgcc aagccatatt 180

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<210> 15

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<212> DNA

<213> 人（human）

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gttatacatt ggctcttcaa agacgttcac ctcatcagag aaatccctga ctcctttgca 60

gtggtgtaga catgtcctag ataacccaac tcctgagatg gaagcagcga gacgttccct 120

gtgctttaga ctggagcaag gttacacttc caggggctcc ccactcagtc cccagtcatc 180

tatcgacagt gagctgagta cttcagaatt ggaggatgat tctatctcca tgggatataa 240

attacaggac ctcactgatg ttcagatcat ggctcgtctg caagaagaaa gtctcaggca 300

agattatgct tctacttcag catctgtatc aagacatagt tccagtgtgt cattgagttc 360

aggaaaaaaa gggacatgta gtgatcaaga atatgaccaa tacagtctgg aggatgaaga 420

ggaatttgat catttgccac cacctcagcc tcgtcttcca agatgttccc ctttccaaag 480

aggaattccc cattcacaga ctttctccag cattcgggag tgtaggagga gccccagttc 540

ccagtatttt ccttcaaata attaccagca gcaacagtat tattcacctc aagcccaaac 600

tccagatcag caaccaaata ggaccaatgg agataagctc cgaagaagta tgcctaacct 660

agcccggatg ccaagtacaa ctgccattag tagcaacatt agttctccgg tcaccgtgcg 720

aaatagtcag agttttgact caagcttgca tggagctgga aatggaattt caagaataca 780

atcttgta 788

<210> 16

<211> 289

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 16

gtgaagcttt gttctaagaa tatttgtttc atctagttta tgagtccaaa tgatatagac 60

tgtaaatgtc acagcagtgg tgaaagactg ctcggtcatg agcaccgaca gtaactcact 120

ggcacgtgaa tttctgaccg atgtcaaccg gctttgcaat gcagtggtcc agagggtgga 180

ggccagggag gaagaagagg aggagacgca catggcaacc cttggacagt accttgtcca 240

tggtcgagga tttctattac ttaccaagct aaattctata attgatcag 289

<210> 17

<211> 468

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 17

gaaacagtac tgctggagca ccctttcagt gctgtgaaac aagaactgca aagaaaatgg 60

attgaagagt tgaataagca aatagaagat gaccgtcaaa gaaaaataga ggaaaaaatt 120

atatattcaa agggtgagga acatgacaga tgggcaatgc actttgattc attaaagagt 180

tatcctggtt ctcaatctca gctgttctct cagtcaacac acaaacaacc tgagtacttc 240

tgtgtctctc ctgacactca ggagctggct gatgtcagca gtgtttgtac acctacaacc 300

ggaagccagg ttgaaccttc agaggaggag catatagcaa aacctattaa ggatgtggtt 360

atggcaaaca gtaagaaaac aaactttctc cgttctatga ctgctctctt ggacccagct 420

cagattgagg aacgagacag acgacgacaa aaacaattag agcatcag 468

<210> 18

<211> 296

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 18

atgttctcag tgcagctgag tcttggtgag cagacatggg aatccgaagg cagcagtata 60

aagaaggctc agcaggctgt tgccaataaa gctttgactg aatctacgct tcccaaacca 120

gttcagaagc cacccaaaag taatgttaac aataacccag gcagtataac tccaactgtg 180

gaactgaatg ggcttgctat gaaaagggga gagcctgcca tctacaggcc attagatcca 240

aagccattcc caaattatag agctaattac aactttcggg gcatgtacaa tcagag 296

<210> 19

<211> 312

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 19

gcatccaaac aattgactct acccaggctc tgttccttcc aattggagca tctgtctctc 60

ttttagtaat gttcttcttc tttgactcag ttcaagtagt ttttacaata tgtacagcag 120

ttcttgcaac gatagctttt gcttttcttc tcctcccgat gtgccagtat ttaacaagac 180

cctgctcacc tcagaacaag atttcctttg gttgctgtgg acgtttcact gctgctgagt 240

tgctgtcatt ctctctgtct gtcatgctcg tcctcatctg ggttctcact ggccattggc 300

ttctcatgga tg 312

<210> 20

<211> 341

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 20

gcatgtcaga gcgggagcga caggtgatga agaagctgaa ggaggtggtg gacaaacaac 60

gcgacgagat ccgcgccaag gacagggagc tgggcctgaa aaatgaggac gttgaggctt 120

tacagcagca gcagacacgg ctgatgaaga tcaaccatga ccttcggcac cgggtcacgg 180

tggtggaggc ccaggggaaa gccctgatcg aacagaaggt ggagctggag gcagacctgc 240

agaccaagga gcaggagatg ggcagcctgc gagcagagct ggggaagttg cgagagaggc 300

tgcaggggga gcacagccag aatggggagg aggagcctga g 341

<210> 21

<211> 448

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 21

atcatgatgc tgcgattaat agatatagcc gtttatcaaa aaaaagagaa aatgacaagg 60

tgaagtatga agtaacagaa gatgtgtaca catccagaaa gaaacaacac cagaccatga 120

tgcattattt ttgtgcatta aatactcttc agtacaagaa gaaaatagca ttgttagaac 180

ctctacttgg gtacatgcaa gctcagataa gtttctttaa gatgggttct gaaaatctta 240

atgaacaact ggaagaattt ttagctaata ttggaacaag cgttcagaat gttcgcaggg 300

aaatggacag tgatatagag accatgcaac agacaataga ggatttggaa gtagccagtg 360

atcccttata tgtgcctgac ccagacccca ccaaatttcc tgttaatcga aatttaaccc 420

gaaaggctgg ataccttaat gctaggaa 448

<210> 22

<211> 279

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 22

gacaatagtc ccttggaaga gctttcgaca ggctctacat gaagtgcatc ccatcagttc 60

tgggctggag gccatggctc tgaaatccac tattgatctg acctgcaatg attatatttc 120

ggtttttgaa tttgacatct ttacccgact ctttcagccc tggtcctctt tgctcaggaa 180

ttggaacagc cttgctgtaa ctcatcctgg ctacatggct tttttgacgt atgacgaagt 240

gaaagctcgg ctccagaaat tcattcacaa acctggcag 279

<210> 23

<211> 291

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 23

catcagcgag agctttctaa ctgtcaaagg tgctgccctt tttctaccac ggggaaatgg 60

ctcatccaca ccaagaatca gccacagacg gaacaagcat gcaggcgatc tccaacagca 120

tctccaagca atgttcattt tactccgccc agaagacaac atcaggctgg ctgtaagact 180

ggaaagtact taccagaatc gaacacgcta tatggtagtg gtttcaacta atggtagaca 240

agacactgaa gaaagcatcg tcctaggaat ggatttctcc tctaatgaca g 291

<210> 24

<211> 468

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 24

gtatattgaa gcaagtcaaa gattacatta aacagtgtag caaatgccag gagaaactag 60

atcgatcccg tccaatatca gatgtttcag aaatgttgga agaattggga ctagaccttg 120

aatctggaga agaaagtaat gaatcggaag atgacctgag caactttact tcatctccaa 180

ctacagcatc caagcctgca aaaaagaagc cagtatccaa acatgaactt gtgtttgttg 240

acaccaaagg agtggtaaaa cgttcttctc caaaacattg tcaggctgtc ttaaaacagc 300

tgaacgaaca gagactttcc aaccagttct gtgatgttac tttgttaatt gaaggagaag 360

agtacaaagc tcataaatct gttttgtcag caaatagcga gtattttcga gatcttttta 420

ttgagaaagg agctgtttcc agtcatgagg ctgtggtgga tctttctg 468

<210> 25

<211> 716

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 25

gtgattttac aacgagatgc tgctctccat agggatgctc atgctgtcag ccacacaagt 60

ctacaccatc ttgactgtcc agctctttgc attcttaaac ctactgcctg tagaagcaga 120

cattttagca tataactttg aaaatgcatc tcagacattt gatgacctcc ctgcaagatt 180

tggttataga cttccagctg aaggtttaaa gggttttttg attaactcaa aaccagagaa 240

tgcctgtgaa cccatagtgc ctccaccagt aaaagacaat tcatctggca ctttcatcgt 300

gttaattaga agacttgatt gtaattttga tataaaggtt ttaaatgcac agagagcagg 360

atacaaggca gccatagttc acaatgttga ttctgatgac ctcattagca tgggatccaa 420

cgacattgag gtactaaaga aaattgacat tccatctgtc tttattggtg aatcatcagc 480

taattctctg aaagatgaat tcacatatga aaaagggggc caccttatct tagttccaga 540

atttagtctt cctttggaat actacctaat tcccttcctt atcatagtgg gcatctgtct 600

catcttgata gtcattttca tgatcacaaa atttgtccag gatagacata gagctagaag 660

aaacagactt cgtaaagatc aacttaagaa acttcctgta cataaattca agaaag 716

<210> 26

<211> 383

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 26

agttaataga gtggatacaa ccttgctgaa gatgaagaat atacaatatt gaggatattt 60

ttttcttttt tttttcaagt cttgatttgt ggcttacctc aagttaccat ttttcagtca 120

agtctgtttg tttgcttctt cagaaatgtt ttttacaatc tcaagaaaaa atatgtccca 180

gaaattgagt ttactgttgc ttgtatttgg actcatttgg ggattgatgt tactgcacta 240

tacttttcaa caaccaagac atcaaagcag tgtcaagtta cgtgagcaaa tactagactt 300

aagcaaaaga tatgttaaag ctctagcaga ggaaaataag aacacagtgg atgtcgagaa 360

cggtgcttct atggcaggat atg 383

<210> 27

<211> 418

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 27

aatacaaatc atattcccct gaagccctct ggagatacct cacagctcgc catgattggt 60

taaacattat cttatggatt ggagaatttc aaacccagca tagttatgct tcacttcagc 120

agaacaaatg gccccttctg actgttgatg ttattaacca gaatacttcc tgtaacaact 180

acatgaggaa tgaaatttta gataagctgg ccaggaatgg ggtttttttg gcatctgaac 240

tggaagactt tgaatgcttc ctcctaagac tgagccgtat tggaggtgta atacaggata 300

ccctccctgt tcaaaactac aagaccaaag aaggttggga tttccattct caattcattc 360

tctattgttt ggagcacagt ctgcagcatc ttctttatgt ctaccttgac tgttacaa 418

<210> 28

<211> 461

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 28

attttggggt aagtgcgttc ctagcaacag ggggtgatgt tacccgaaat aaagtaagaa 60

aaacattcgt tggcacccca tgttggatgg ctcctgaagt catggaacag gtgagaggct 120

atgacttcaa ggctgacatg tggagttttg gaataactgc cattgaatta gcaacaggag 180

cagcgcctta tcacaaatat cctcccatga aagtgttaat gttgactttg caaaatgatc 240

cacccacttt ggaaacaggg gtagaggata aagaaatgat gaaaaagtac ggcaagtcct 300

ttagaaaatt actttcactg tgtcttcaga aagatccttc caaaaggccc acagcagcag 360

aacttttaaa atgcaaattc ttccagaaag ccaagaacag agagtacctg attgagaagc 420

tgcttacaag aacaccagac atagcccaaa gagccaaaaa g 461

<210> 29

<211> 467

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 29

tttcagagtg gcagaatcac accaccccga agagcccctt caccagatgg cttctcacca 60

tatagccctg aggaaacaaa ccgccgtgtt aacaaagtga tgcgggccag actgtactta 120

ctgcagcaga tagggcctaa ctctttcctg attggaggag acagcccaga caataaatac 180

cgggtgttta ttgggcctca gaactgcagc tgtgcacgtg gaacattctg tattcatctg 240

ctatttgtga tgctccgggt gtttcaacta gaaccttcag acccaatgtt atggagaaaa 300

actttaaaga attttgaggt tgagagtttg ttccagaaat atcacagtag gcgtagctca 360

aggatcaaag ctccatctcg taacaccatc cagaagtttg tttcacgcat gtcaaattct 420

catacattgt catcatctag tacttctacg tctagttcag aaaacag 467

<210> 30

<211> 439

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 30

aagaaatgtg aaacaaattc tagcaagaag caaagcatta cagtggacga agtcctatgt 60

tttaccagag tttccctatg atgtcaaatg catgttagca gagcagaagt gcccggatca 120

cagcatgagg ataaggatca ttgagtttct ccaggccgac atgactaagt atctggaagg 180

ctcactgtac cccagcaccc agcagtacaa tgacgtggtt aatgccctgc tgcaggccca 240

ccctttcctg gatgaggatg gctgtggctt ctttttatgg aaacgagccc tcaaagatcg 300

ctttaaatat gttcgaagac ccatagaaga tgatgagcaa gtgattagaa ataagtgtaa 360

atttggacac cgaagaggcc agacaaggaa atctcttgct gatataagat ttgatgaaat 420

taaacttgtc cagataaaa 439

<210> 31

<211> 352

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 31

gttcttctgc tggtgatgca gtgtggtcag ggcattcccc acctccacct caagaaaact 60

gggtcagttt tgcagatact ccaccaacca gtactctttt aaccatgcat cctgcttctg 120

tccaggacca gacaacagta cgaactgtag catcagctac aactgccatt gaaattcgta 180

ggcaatccag tagttatgat gatccctgga aaataacaga tgaacaaaga cagtattatg 240

taaatcagtt taaaaccatt cagcctgatc taaacggatt tattccagga tctgcagcta 300

aagagttttt tacaaaatca aaacttccta ttcttgaact ttctcatatt tg 352

<210> 32

<211> 771

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 32

tctctggaat ctgttctgcg ccacccggca gataatcgca cccagattcg agagcttggc 60

cagactctga ttgatggggg gatcctggat gatataatca gtgagaaact ggaggctttc 120

aacagccgat atgaagatct aagtcacctg gcagagagca agcagatttc tttggaaaag 180

caactccagg tgctgcggga aactgaccag atgcttcaag tcttgcaaga gagcttgggg 240

gagctggaca aacagctcac cacatacctg actgacagga tagatgcttt ccaagttcca 300

caggaagctc agaaaatcca agcagagatc tcagcccatg agctaaccct agaggagttg 360

agaagaaata tgcgttctca gcccctgacc tccccagaga gtaggactgc cagaggagga 420

agtcagatgg atgtgctaca gaggaaactc cgagaggtgt ccacaaagtt ccagcttttc 480

cagaagccag ctaacttcga gcagcgcatg ctggactgca agcgtgtgct ggatggcgtg 540

aaagcagaac ttcacgttct ggatgtgaag gacgtagacc ctgacgtcat acagacgcac 600

ctggacaagt gtatgaaact gtataaaact ttgagtgaag tcaaacttga agtggaaact 660

gtgattaaaa caggaagaca tattgtccag aaacagcaaa cggacaaccc aaaagggatg 720

gatgagcagc tgacttccct gaaggttctt tacaatgacc tgggcgcaca g 771

<210> 33

<211> 484

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 33

gctggcgccc atgcggctct acacgctctc caagcgccac tttgtcctcg tgtttgtcgt 60

cttcttcatc tgctttggcc tgaccatctt cgttgggatc agaggaccta aagtgatcca 120

gacttctgcg gctaattttt cactaaataa tagcaaaaag ctaaagccaa ttcaaatact 180

ttcaaatcca ctgtctacat acaatcagca actatggctg acatgtgttg ttgagttgga 240

tcaatcaaaa gaaacttcta ttaagacaag ctttcccatg actgttaaag tcgatggtgt 300

agctcaagat ggaaccacga tgtacattca taacaaagtt cacaaccgga caaggaccct 360

cacatgtgca gggaaatgtg cggagattat tgtggctcac cttggctacc tgaactacac 420

tcagtataca gtgatagtgg gatttgaaca cctgaagctc cccatcaagg gaatgaactt 480

caca 484

<210> 34

<211> 380

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 34

gacctaaagt gatccagact tctgcggcta atttttcact aaataatagc aaaaagctaa 60

agccaattca aatactttca aatccactgt ctacatacaa tcagcaacta tggctgacat 120

gtgttgttga gttggatcaa tcaaaagaaa cttctattaa gacaagcttt cccatgactg 180

ttaaagtcga tggtgtagct caagatggaa ccacgatgta cattcataac aaagttcaca 240

accggacaag gaccctcaca tgtgcaggga aatgtgcgga gattattgtg gctcaccttg 300

gctacctgaa ctacactcag tatacagtga tagtgggatt tgaacacctg aagctcccca 360

tcaagggaat gaacttcaca 380

<210> 35

<211> 369

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 35

cagaggctga ccatgtggag gccgccatcc tcgaagaaga cgagggtctg gagatagagg 60

agccaagtgg cctggggctg atggtgggtg gccccgaccc tgacctgctc acctgtggcc 120

agtgtcaaat gaacttcccc ttgggggaca tcctggtttt tatagagcac aaaaggaagc 180

agtgtggcgg cagcttgggt gcctgctatg acaaggccct ggacaaggac agcccgccac 240

cctcctcacg ctccgagctc aggaaagtgt ccgagccggt ggagatcggg atccaagtca 300

cccccgacga agatgaccac ctgctctcac ccacgaaagg catctgtccc aagcaggaga 360

acattgcag 369

<210> 36

<211> 484

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 36

aaagaaagaa ctttcagcta ccaagaaaga ccgtgtgaat cattgtctga caatatgtga 60

aaacatagtg gcacagtctg tcagaaattc tccagaattt cagaaacttc tgggcatcgc 120

tatggaactt tttctgctgt gcagtgatga cgcagagtca gatgtcagga tggtggctga 180

cgaatgcctc aacaaagtta tcaaagcttt gatggattct aatcttccaa ggttacagct 240

cgagctctat aaggaaatta aaaagaatgg tgcccctcgg agtttgcgtg ctgccctgtg 300

gaggtttgct gagctggctc acctggttcg gcctcagaaa tgcaggcctt acctggtgaa 360

ccttctgccg tgcctgactc gaacaagcaa gagacccgaa gaatcagtcc aggagacctt 420

ggctgcagct gttcccaaaa ttatggcttc ttttggcaat tttgcaaatg acaatgaaat 480

taag 484

<210> 37

<211> 1064

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 37

gcttaagcag gtaaagcagt cactgtgaag aaaataacat tttaagaaac ttttctgtca 60

caattgatag aggaaaagcc agtagagaag tacatcttct tgtgtgtgtg tctcatcgtg 120

ccactttttg taactcagct tagtaatgaa gccaccatta tgtcctcagt cagtgaagta 180

aatgtggata taaaagattt cctaatgagc attaatttgg agcagtatct cttacatttc 240

catgagtctg gttttactac tgtgaaggac tgtgcagcaa taaatgacag cctgctgcag 300

aaaattggaa tatcacctac aggtcaccgt aggaggatac ttaaacagtt acagataatc 360

ttgtcaaaaa tgcaagatat tccaatatat gcaaatgttc ataaaactaa gaagaatgat 420

gacccttcaa aggattacca tgttccatct tctgatcaga atatctgcat agaactttcc 480

aattctggta gtgttcagac atctagccca ccgcagttgg agactgttag aaaaaatctt 540

gaagacagtg atgcaagtgt ggaaagaagc cagtatcctc aatcagatga taagctgtct 600

cctcctaaac gcgacttccc cactgcagag gaaccacacc tgaatttggg ttctttgaat 660

gattctttat ttggtagtga caatattaaa atagaatcat tgattacaaa gaagactgtg 720

gatcacacag ttgaagaaca acaaacagaa aaagttaaat tgatcacaga aaatctcagt 780

aagctcccta atgcagactc tgaatgcctt tcttttgttg gctgttcaac atcaggaaca 840

aattctggaa atggaacaaa tggtttatta gaaggatcac caccatcccc attctttaag 900

tttcaaggag aaatgattgt aaatgacttg tatgttccat catcaccaat cctagcacct 960

gtgagaagtc gtagcaagtt ggtttcaaga ccatctcgat cttttctgct aagacatcga 1020

cctgtaccag agattccagg gtcaacaaaa ggagtttctg ggag 1064

<210> 38

<211> 682

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 38

aatatcctcc gaatcctaaa tctagagctc caaggatgct ggtcattaag aaaggtaata 60

caaaagactt acagctatct ggattcccag tagtaggaaa tcttccgtca cagccagtta 120

agaatggaac tggtccaagt gtttataaag gtttagtccc taaacctgct gctccaccta 180

caaaacctac acaatggaaa agccaaacaa aagaaaataa agttggaact tctttccctc 240

atgagtccac atttggcgtt ggcaacttta atgcttttaa atcaactgcc aagaacttta 300

gtccatctac aaattcagtg aaagagtgta atcgctcaaa ttcctcttct cctgttgaca 360

aacttaatca gcagcctcgt ctaaccaaac tgacacgaat gcgcactgat aagaagagtg 420

aatttttgaa agcattgaaa agagacagag tagaagagga acatgaagat gaaagccgtg 480

ctggctcaga gaaggatgac gactcattta atttacataa cagcaatagt actcaccaag 540

aaagggatat aaaccgaaac ttcgatgaaa atgaaattcc tcaagagaat ggcaatgcct 600

cagtgatttc ccagcagatc attcggtctt caaccttccc acaaactgat gttctttcaa 660

gttcacttga ggcagaacac ag 682

<210> 39

<211> 794

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 39

gtttaaatgt gatactggtg tagatctcct tgttctaagc tatattcatc caacaagcca 60

taaagccata atgtggtata acatcctttt tgagaggtga atattattga atgaaaatgg 120

ctgacagaag tgggaagatt attccaggac aagtgtatat tgaggtggaa tatgattatg 180

aatatgaagc aaaggacaga aagattgtga taaaacaagg ggagaggtac atcttggtga 240

aaaagaccaa tgatgactgg tggcaagtca agccagatga aaactccaaa gcgttttatg 300

tgccagccca gtatgtgaag gaggtcacgc gcaaagctct catgccacct gttaagcagg 360

tagctggtct gccaaataac tccacgaaaa taatgcagag tttgcatctt cagagatcaa 420

cagaaaatgt gaacaaattg cctgagcttt caagtttcgg aaagccatcg tcatctgttc 480

aaggaacagg tcttattcgt gatgccaatc agaattttgg acccagttat aatcaaggtc 540

agactgtcaa cctaagcctg gacctgaccc ataataacgg aaagtttaac aatgactcac 600

attctcctaa agtttccagc cagaatagga cacgctcatt tggtcatttt cccggtccag 660

agttcttgga tgtagagaaa actagcttct cccaggaaca atcttgtgat tccgcaggag 720

aaggctctga aagaatacat caagattctg aatctggtga tgaacttagc agcagctcca 780

ctgaacagat aagg 794

<210> 40

<211> 510

<212> DNA

<213> 人（human）

<400> 40

gatgaccagt gtcccagtga aggaacgagt gaaggtgtct cagaactgga gactggggcg 60

ctgccgagag gggattctgc tgaagtggag atgcagtcag atgccctgga tgcagctaga 120

ggatgattct ctgtacatat cccaggctaa tttcatcctg gcctaccagt tccgtccaga 180

tggtgccagc ttgaatcgtc ggcctctggg agtctttgct gggcatgatg aggacgtttg 240

ccactttgtg ctggccaact cgcatattgt tagtgcagga ggggatggga agattggcat 300

tcataagatt cacagcacct tcactgtcaa gtactcggct catgaacagg aggtgaactg 360

tgtggattgc aaagggggca tcattgtgag tggctccagg gacaggacgg ccaaggtgtg 420

gcctttggcc tcaggccggc tggggcagtg cttacacacc atccagactg aagaccgagt 480

ctggtccatt gctatcagcc cattactcag 510

Claims (7)

1.基于circRNA小分子标志物的健康衰老的关键通路，其特征在于，包括：

a)、DNA损伤修复3个通路：错配修复，碱基切除修复，核苷酸切除修复；

b)、蛋白质合成与质量控制3个通路：核糖体，剪接体，蛋白酶体；

c)、能量代谢2个通路：氧化磷酸化，柠檬酸循环。

2.指示权利要求1所述的健康衰老的关键通路的circRNA小分子标志物，其特征在于，包括hsa_circ_0008336，hsa_circ_0006322，hsa_circ_0122600，hsa_circ_0001541，hsa_circ_0001635，hsa_circ_0003553，hsa_circ_0052963，hsa_circ_0008234，hsa_circ_0000396，hsa_circ_0003496，hsa_circ_0078150，hsa_circ_0000259，hsa_circ_0000277，hsa_circ_0004372，hsa_circ_0000497，hsa_circ_0005899，hsa_circ_0001313，hsa_circ_0001811，hsa_circ_0003472，hsa_circ_0007552，hsa_circ_0001317，hsa_circ_0000362，hsa_circ_0000754，hsa_circ_0003179，hsa_circ_0001346，hsa_circ_0001684，hsa_circ_0003784，hsa_circ_0003296，hsa_circ_0001485，hsa_circ_0130677，hsa_circ_0004368，hsa_circ_0004826，hsa_circ_0004587，hsa_circ_0001661，hsa_circ_0033144，hsa_circ_0001392，hsa_circ_0069399，hsa_circ_0072547，hsa_circ_0000231，hsa_circ_0008362。

3.根据权利要求2所述的circRNA小分子标志物，其特征在于，其核苷酸序列如SEQ IDNO.1-40所示。

4.权利要求1所述的circRNA小分子标志物在制备健康衰老早期诊断产品中的应用，其特征在于，所述诊断产品包含检测所述一种或多种标志物的试剂，所述试剂通过检测受试者体内所述一种或多种标志物的表达值来判断受试者是否具有健康衰老的可能。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，具体是检测受试者血液中的一种或多种标志物的表达值。

6.根据权利要求5中任一项所述的应用，其特征在于，所述诊断产品是试剂盒、芯片或检测平台。

7.一种健康衰老诊断试剂盒，其特征在于，该试剂盒用于检测健康衰老老人中的hsa_circ_0008336，hsa_circ_0006322，hsa_circ_0122600，hsa_circ_0001541，hsa_circ_0001635，hsa_circ_0003553，hsa_circ_0052963，hsa_circ_0008234，hsa_circ_0000396，hsa_circ_0003496，hsa_circ_0078150，hsa_circ_0000259，hsa_circ_0000277，hsa_circ_0004372，hsa_circ_0000497，hsa_circ_0005899，hsa_circ_0001313，hsa_circ_0001811，hsa_circ_0003472，hsa_circ_0007552，hsa_circ_0001317，hsa_circ_0000362，hsa_circ_0000754，hsa_circ_0003179，hsa_circ_0001346，hsa_circ_0001684，hsa_circ_0003784，hsa_circ_0003296，hsa_circ_0001485，hsa_circ_0130677，hsa_circ_0004368，hsa_circ_0004826，hsa_circ_0004587，hsa_circ_0001661，hsa_circ_0033144，hsa_circ_0001392，hsa_circ_0069399，hsa_circ_0072547，hsa_circ_0000231，hsa_circ_0008362。