CN111358825A - 一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法。金银花是国务院确定并一直十分畅销的常用名贵中药材之一，金银花药材挥发油具有清热解毒、消炎、抗菌、抗病毒等作用。为了提高金银花挥发油稳定性，将其制备成软胶囊剂型。本发明汽化吸入式疗法：以电子加热器为给药工具，利用加热器的机械结构破坏金银花挥发油软胶囊，缓慢释放内含的挥发油，通过电加热的方式，使挥发油汽化，经口鼻吸入呼吸道，药效分子可直达病灶部位，快速发挥其作用。所述疗法作为一种呼吸系统疾病定向给药途径，具有明显的速效作用和定位作用，局部用药，药效快，药量小，对治疗急性扁桃体炎有明显疗效。

Description

一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法

技术领域

本发明属于天然药物领域，具体涉及一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法。

背景技术

急性扁桃体炎是腭扁桃体的一种非特异性急性炎症，常伴有一定程度的咽粘膜及咽淋巴组织的急性炎症，常发生于儿童及青少年。主要临床表现为：扁桃体肿大、咽痛明显、吞咽时尤甚、咽部黏膜呈弥漫性充血、恶寒、高热等症状。

现代医学认为引起急性扁桃体炎的致病菌以乙型溶血性链球菌最常见，其次为金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌和流感嗜血杆菌。扁桃体炎也与腺病毒、柯萨奇病毒等病毒感染有关。细菌和病毒混合感染也不少见。

传统治疗方法有西医疗法和中医中药。西医常用解热镇痛抗炎药，可以起到止痛、消炎、降温的作用，本类药物包括对乙酰氨基酚、布洛芬等，如果由溶血性链球菌引起的，则首选青霉素或阿莫西林等抗生素进行治疗。中医理论认为本病是内有痰热、外感风火，应该疏风清热、消肿解毒，常服用清热解毒类中药汤汁。近年来，西医用药中抗生素的不合理使用现象愈发明显，引发细菌产生耐药性且耐药程度逐渐增高，甚至出现对多种抗生素耐受的多重耐药菌，如金黄葡萄球菌耐药菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），严重威胁着人类健康。近年来，大量研究结果及临床数据表明中医药治疗急性扁桃体炎具有疗效好，不依赖等优点，对本病的治疗有良好效果。

金银花，又名双花、忍冬花、二宝花等，是一种典型的药食同源性中药材。由于金银花具有疏风散热、补虚疗风、保肝利胆、清热解毒等功效，因此被称为“国宝一枝花”。金银花作为传统意义上的清热类药物，其应用范围较大。金银花挥发油具有解热、抗炎、平喘镇咳、抗菌、抗病毒等作用，其挥发油中双花醇具有较强的体外抑菌作用，芳樟醇、香叶醇、α-松油醇亦有抗菌抗病毒作用，芳樟醇可以平喘镇咳，治疗小儿肺炎及扁桃体炎等。有研究表明，金银花挥发油及其残渣浸膏对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、溶血葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌均表现不同程度的抑制作用。目前，以金银花挥发油为主要成分的制剂很多，如金银花注射液、维C银翘片、清咽糖浆、金银花露等。

挥发油通常不稳定易挥发，且具有刺激性，可以将其制成软胶囊剂型，不仅可以提高挥发油的稳定性、减少其刺激性，还能精准控制用药剂量。

急性扁桃体炎治疗方法中存在以下不足：第一，大量使用抗生素产生耐药性问题；第二，药物口服或注射对肠胃道刺激及肝脏损伤；第三，中成药在制药或煎煮过程中很多有疗效的挥发性成分损失而未能发挥作用。因此，以金银花挥发油为药效成分，将其制成软胶囊剂型以提高稳定性，开发一种治疗急性扁桃体炎的定向给药方式，可作为一种高效低毒的治疗手段，以期减少抗生素的使用。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明的目的在于提供一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法。该疗法以电子加热器为给药工具，将金银花挥发油制备成软胶囊后置于电子加热器的加热腔内，利用加热器内的针孔刺破软胶囊，释放出内含的挥发油，通过电加热使挥发油中药物分子汽化，经口腔吸入，直达咽部、喉部等病变部位，从而到达定向给药的目的。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，所述金银花挥发油采用水蒸气蒸馏法提取制得，步骤如下：称取一定量金银花花蕾，剪碎后置于圆底烧瓶中，按照料液比1：10-20加入蒸馏水，室温浸泡 12 h，再超声处理30min，加热蒸馏5 h。待冷凝管上看不到有油滴出现时说明蒸馏彻底，将所得产物装入分液漏斗，加入适量石油醚摇匀萃取。静置后取上层，用无水硫酸钠吸收多余水分后，转移至蒸馏烧瓶中，45℃真空旋转蒸发，待石油醚蒸发彻底后，即得金银花挥发油，称重，4℃保存备用。

为了提高金银花挥发油的稳定性、降低其刺激性、以及控制用药剂量的准确性，本发明将金银花挥发油制备为软胶囊剂型，制备方法如下：

S1. 制备内料液：内料液包括：金银花挥发油0.5%-5%、大麻蜡质10%-20%、0.1%-1%冰片、0.1-1%薄荷冰、余量为溶剂，以重量计。将溶剂加热至50-60℃，加入大麻蜡质，溶解后冷却至室温，加入冰片、薄荷冰使其溶解，再加入金银花挥发油搅拌均匀，得内料液。

S2. 制备囊壳：以医用明胶、甘油、纯净水为囊壳材料，重量比例为明胶：甘油：水=2~4:1~2:2~4。先用80％量的纯净水将明胶浸泡溶胀，再将剩余纯净水与甘油混合注入溶胶罐中，加热搅拌至75℃左右，再加入明胶液，继续搅拌30 分钟后放冷静置，真空脱泡，得到囊壳材料胶液。

S3. 制片压丸：将上述囊壳材料胶液放入预先保温在60℃的贮胶桶中，胶液在60℃保温消泡静置4小时后，保持在60℃下压制胶片；将制成合格的胶片及S1制得的内容物通过自动旋转制囊机压制成软胶囊。自动旋转制囊机生产过程中，控制压丸温度在25-35℃，滚模转速3转/分左右；控制室内温度在20-25℃，空气相对湿度40％下；控制每丸装料量0.4~0.5g。

S4. 压丸成型：将压制成的软胶囊于网机内20℃下吹风定形，定形4小时。

S5. 洗丸、晾丸：用70~95%乙醇洗去胶囊表面油层，并于25～40℃，相对湿度25～40％的条件下，干燥12～24h，即得金银花挥发油软胶囊。

进一步的，步骤S1所述的大麻蜡质，是工业大麻花叶经超临界CO₂提取所得浸膏，经冬化脱蜡，所得的脱蜡蜡质；所述溶剂为：医用甘油。

一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，所述疗法为：以电子加热器为给药工具，将金银花挥发油软胶囊置于电子加热器的加热腔内，利用加热器的机械结构破坏软胶囊，释放出内含的挥发油，打开电子加热器开关，精确设定加热温度，当温度超过金银花挥发油中化合物的沸点时，药物分子汽化，经口腔吸入呼吸系统，直达咽部、喉部等病变部位，从而达到定向给药的目的。

进一步的，所述加热腔设置温度范围为300~1000℃。

进一步的，所述加热腔中还包括一种填料，所述填料为30~50目的艾叶粉末。

进一步的，所述破坏软胶囊的机械结构为针孔。

与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：

（1）本发明以金银花挥发油作为治疗急性扁桃体炎的药效成分，可有效减免抗生素的使用，减少它们对身体的损害，避免产生耐药性和依赖性。

（2）本发明所述疗法作为急性扁桃体炎的定向给药方式，通过电子加热使金银花挥发油中药物分子汽化，经口腔吸入，可快速直达咽部、喉部等感染病变部位，具有疗效显著、用药剂量小、见效快、副作用小和使用方便等优点，是一种高效低毒的减抗、替抗治疗手段。

（3）本发明所述药物成分以气体分子直接进入呼吸系统发挥疗效，不经肠胃道，可减少药物对胃肠道的刺激性，并可避免肝脏首过效应。

（4）本发明将金银花挥发油制成软胶囊剂型，可防止挥发油挥发，提高其稳定性，降低挥发油的刺激性、以及精准控制用药剂量的准确性。

具体实施方式

以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

实施例1

1. 金银花挥发油的提取

一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，所述金银花挥发油采用水蒸气蒸馏法提取制得，步骤如下：称取300g干燥的金银花花蕾，剪碎后置于圆底烧瓶中，加入3000ml蒸馏水，室温浸泡 12 h，再超声处理30min，加热蒸馏5 h。待冷凝管上不再有油滴出现时说明蒸馏彻底，将所得产物装入分液漏斗，加入适量石油醚摇匀萃取。静置后取上层，用无水硫酸钠吸收多余水分后，转移至蒸馏烧瓶中，45℃真空旋转蒸发，待石油醚蒸发彻底后，得金银花挥发油，称重，4℃保存备用，出油率为2.3%（w/w）。

2. 金银花挥发油软胶囊的制备

按100g软胶囊内料液，100g明胶液制备，步骤如下：

S1. 制备内料液：内料液配方量：2g金银花挥发油、15g大麻蜡质、0.5g冰片、0.5g薄荷冰、82g甘油。将甘油加热至50℃，加入大麻蜡质，溶解后冷却至室温，加入冰片、薄荷冰使其溶解，再加入金银花挥发油搅拌均匀，得含2%金银花挥发油的内料液。

S2. 制备明胶液：准确称取40g明胶、20g甘油、40g纯净水。先用80％量的纯净水将明胶浸泡溶胀，再将剩余纯净水与甘油混合注入溶胶罐中，加热搅拌至75℃左右，再加入明胶液，继续搅拌30分钟后放冷静置，真空脱泡，得到囊壳材料胶液。

S3. 制片压丸：将上述囊壳材料明胶液放入预先保温在60℃的贮胶桶中，胶液在60℃保温消泡静置4小时后，保持在60℃下压制胶片；将制成合格的胶片及S1制得的内容物通过自动旋转制囊机压制成软胶囊。自动旋转制囊机生产过程中，控制压丸温度在30℃，滚模转速3转/分左右；控制室内温度在22℃，空气相对湿度30％；控制每丸装料量0.5g。

S4. 压丸成型：将压制成的软胶囊于网机内20℃下吹风定形，定形4小时。

S5. 洗丸、晾丸：用75%乙醇洗去胶囊表面油层，并于30℃，相对湿度30％的条件下，干燥20h，即得金银花挥发油软胶囊。

实施例2 金银花挥发油的体外抑菌作用

1. 材料

供试菌种：肺炎链球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌。

2. 方法

采用杯碟法和双层平板法，测定实施例1提取的金银花挥发油对供试菌生长的抑制作用。先倒底层平板，再吸取10 mL制好的菌液，混入冷却至45℃左右90 mL 培养基中，使最终菌液浓度为10⁶～10⁷cfu /mL，制备上层带菌平板。凝固后在平板上对称放置无菌牛津杯，向牛津杯中加入100μL金银花挥发油，进行3次平行实验，以无菌水为空白对照。置于37 ℃培养24～36 h，十字交叉法测量抑菌圈的大小，结果取平均值。

3. 测定结果

以抑菌圈大小判定抑菌活性，判定标准为：直径>20 mm，极敏；15～20 mm，高敏；10～14mm，中敏；7～9 mm，低敏；直径<7mm，不敏感，结果见表1。

表1 金银花挥发油对供试菌的抑菌效果

供试菌	抑菌圈直径/mm	空白对照
			肺炎链球菌	24.5±1.0	0
枯草芽孢杆菌	20.2±1.4	0
			大肠杆菌	16.3±0.5	0
金黄色葡萄球菌	25.3±0.8	0

结果表明，金银花挥发油对供试菌均有明显的抑制作用，尤其对引起扁桃体炎的致病菌：金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的生长抑制较为突出，达极敏效果。

实施例3 金银花挥发油的抗炎作用

1. 实验分组

空白对照组：0.5%吐温-80生理盐水，按20ml/kg剂量灌胃。

给药组：取实施例1提取所得的金银花挥发油，按低剂量0.1ml/kg、高剂量3ml/kg灌胃给药。

阳性对照组：地塞米松，按5mg/kg剂量灌胃。

2. 方法

取体重22.0±1.0g小白鼠40只，雌雄各半，每组10只。在正常饲喂的基础上，空白对照组灌胃0.5%吐温-80生理盐水（20ml/kg），给药组每天灌胃给药一次（低剂量0.1ml/kg、高剂量3ml/kg），阳性对照组灌胃地塞米松（5mg/kg），连续给药5天。末次给药1h后，各组每只小鼠左耳廓相同位置内、外侧各均匀涂抹30μL二甲苯致炎，右耳不涂作为对照。致炎1h后颈椎脱白处死小鼠，用直径8mm打孔器在每只小鼠两耳的相同部位打下耳片，分析天平精确称重，以左右耳重量差表示小鼠耳肿胀成度，肿胀度、炎症抑制率按下面公式计算，结果见表2。

肿胀度 = 右耳片质量—左耳片质量。

炎症抑制率（％）=（空白对照组耳肿胀度—给药组耳肿胀度）/ 空白对照组耳肿胀度×100 %。

3. 结果

表2 金银花挥发油对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

结果表明（表2），与空白对照组相比，金银花挥发油低剂量组（0.1ml/kg）和高剂量组（3ml/kg）均可明显抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀作用。高剂量组的抑制率达71.88%，高于阳性对照地塞米松组，说明金银花挥发油具有较好的抗炎效果。

实施例4 疗效观察

1. 病例选择

随机选取100例急性扁桃体炎患者进行观察治疗，不分性别，年龄3-50岁，分为2组，每组50人。

所选病例症状表现为：发病急骤、全身不适、寒战发热、体温升高、头痛、四肢酸痛、食欲不振，常伴有便秘、咽干不适、咽痛、异物感、吞咽困难，常伴耳内疼痛。

2. 治疗方法

治疗组：取实施例1制备的金银花挥发油软胶囊置于电子加热器的加热腔内，利用加热器内部的针孔刺破软胶囊，释放出挥发油，打开电子加热器开关，精确设定加热温度300℃，加热后挥发油中药物分子汽化，患者经口腔吸入呼吸道，每次一粒软胶囊，3次/天，治疗6天。

对照组：安慰剂（按照实施例1制备的不含金银花挥发油的软胶囊，制备方法和其它辅料均相同），1粒/次，3次/天，治疗6天。

3. 疗效评判

3.1 观察指标

（1）主要指标：扁桃体肿大、咽痛充血；

（2）次要指标：发热、咳嗽；

（3）用药后随时观察不良反应症状。

3.2 疗效标准

（1）痊愈：治疗6天后，体温恢复正常，主要及次要症状、体征全部消失；

（2）有效：治疗6天后，体温正常，大部分症状和体征消失；

（3）无效：治疗6天后，主要症状和体征无改善或加重。

4. 结果

表3 急性扁桃体炎治疗效果

组别	治疗组	对照组
			痊愈（人）	30	0
有效（人）	18	4
			无效（人）	2	46
总有效率（%）	96	8

从表3可以看出，与对照组相比，本发明疗法对治疗急性扁桃体炎效果明显，总有效率达96%，金银花挥发油通过电子加热使药物分子汽化后，经口腔进入咽部、喉部等感染病变部位，发挥了解热消炎、消肿止痛的功效，药效快，未见明显不良反应，是一种有效的高效低毒治疗手段。

以上所述仅是对本发明予以解释说明，而非对其限制。对于本领域的技术人员而言，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡未脱离本发明技术精神所作的任何修改、等同替换、改进或变更均在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，所述疗法为：以金银花挥发油为药效成分，将其制备成软胶囊剂型，以电子加热器为给药工具，将金银花挥发油软胶囊置于电子加热器的加热腔内，利用加热器的机械结构破坏软胶囊，释放出内含的挥发油，打开电子加热器开关，精确设定加热温度，当温度超过挥发油中化合物的沸点时，药物分子汽化，经口腔吸入呼吸系统，直达咽部、喉部等病变部位，从而发挥定向治疗的作用。

2.根据权利要求1所述的一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，所述金银花挥发油为软胶囊剂型；所述金银花挥发油采用水蒸气蒸馏法提取制得。

3.根据权利要求1所述的一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，所述加热腔设置温度范围为300~1000℃。

4.根据权利要求1所述的一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，所述破坏软胶囊的机械结构为针孔。

5.根据权利要求1所述的一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，所述加热腔中还包括一种填料，所述填料为20~40目的艾叶粉末。

6.根据权利要求1和2所述的一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，所述金银花挥发油采用水蒸气蒸馏法提取制得，步骤如下：称取一定量金银花花蕾，剪碎后置于圆底烧瓶中，按照料液比1：10-20加入蒸馏水，室温浸泡 12 h，再超声处理30min，加热蒸馏5 h；待冷凝管上看不到有油滴出现时说明蒸馏彻底，将所得产物装入分液漏斗，加入适量石油醚摇匀萃取；静置后取上层，用无水硫酸钠吸收多余水分后，转移至蒸馏烧瓶中，45℃真空旋转蒸发，待石油醚蒸发彻底后，即得金银花挥发油，称重，4℃保存备用。

7.根据权利要求1和2所述的一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，所述金银花挥发油软胶囊的制备方法，包括以下步骤：

S1. 制备内料液：内料液包括：金银花挥发油0.5%-5%、大麻蜡质10%-20%、0.1%-1%冰片、0.1-1%薄荷冰、余量为溶剂，以重量计，将溶剂加热至50-60℃，加入大麻蜡质，溶解后冷却至室温，加入冰片、薄荷冰使其溶解，再加入金银花挥发油搅拌均匀，得内料液；

S2. 制备囊壳：以医用明胶、甘油、纯净水为囊壳材料，重量比例为明胶：甘油：水=2~4:1~2:2~4；先用80％量的纯净水将明胶浸泡溶胀，再将剩余纯净水与甘油混合注入溶胶罐中，加热搅拌至75℃左右，再加入明胶液，继续搅拌30 分钟后放冷静置，真空脱泡，得到囊壳材料胶液；

S3. 制片压丸：将上述囊壳材料胶液放入预先保温在60℃的贮胶桶中，胶液在60℃保温消泡静置4小时后，保持在60℃下压制胶片；将制成合格的胶片及S1制得的内容物通过自动旋转制囊机压制成软胶囊；自动旋转制囊机生产过程中，控制压丸温度在25-35℃，滚模转速3转/分左右；控制室内温度在20-25℃，空气相对湿度40％下；控制每丸装料量0.4~0.5g；

S4. 压丸成型：将压制成的软胶囊于网机内20℃下吹风定形，定形4小时；

S5. 洗丸、晾丸：用70~95%乙醇洗去胶囊表面油层，并于25～40℃，相对湿度25～40％的条件下，干燥12～24h，即得金银花挥发油软胶囊。

8.根据权利要求7所述的一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，步骤S1所述的大麻蜡质，是工业大麻花叶经超临界CO₂提取所得浸膏，经冬化脱蜡，所得的脱蜡蜡质；所述溶剂为：医用甘油。

9.根据权利要求1-8所述的一种金银花挥发油软胶囊的制备方法及其汽化吸入式疗法，其特征在于，所述疗法用于治疗急性扁桃体炎。