CN111346069A - 空心胶囊肠溶封环组合物、其制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种空心胶囊肠溶封环组合物、其制备方法及应用，包括如下质量含量的组分：凝胶剂10‑23wt%，分散剂5‑15wt%，增塑剂1‑4wt%，余量为溶剂；所述凝胶剂为明胶、羟丙基甲基纤维素或其组合。采用本发明的封环组合物封环而得到的封环胶囊，封环与胶囊囊体黏附牢固、胃中不溶解、肠中可溶解、密封性好、力学性能优异可防撞击、阻隔氧气和水分的性能佳。

Description

空心胶囊肠溶封环组合物、其制备方法及应用

技术领域

本发明属于空心胶囊封环技术领域，涉及空心胶囊肠溶封环组合物、其制备方法及应用。

背景技术

胶囊内容物的形式有细粉、颗粒、微丸、液体、混悬液、膏状等，胶囊囊壳是指用于包裹内容物的胶囊，分为空心胶囊和软胶囊，囊壳按照材质又可分为两种植物胶囊壳和明胶囊壳。明胶、植物胶（羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖壳）空心胶囊是由明胶、植物胶（羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖）先在纯化水中添加增塑剂、防腐剂、色素等辅料进行浸泡煮胶，真空脱泡后在胶囊机上经过蘸胶、干燥、脱壳、切割等工序得到。肠溶明胶、植物胶（羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖壳）空心胶囊是在明胶(植物胶)空心胶囊加工流程中的干燥工序之后，在胶囊囊壳表面蘸取肠溶包衣处理以形成肠溶肠溶空心囊材，再进行干燥、脱壳、切割等工序得到。

目前的肠溶胶囊主要有两种，肠溶软胶囊和肠溶空心胶囊。肠溶软胶囊适用于液体类、混悬液、膏状内容物，是将内容物在软胶囊机上进行填充和压丸，在压制成型的软胶囊表面喷涂肠溶包衣液进行包衣，干燥后制得。此过程中包衣液需要使用到甲醇、乙醇和丙酮等作为溶剂对包衣粉进行溶解和分散，在包衣过程中溶剂需要挥发、流程复杂、成本高，且会造成资源浪费、有毒污染，在囊壳中也会有残留。肠溶空心胶囊则是将内容物填充在肠溶空心胶囊中，适用于细粉、颗粒、微丸类固体内容物。或是将这类内容物填充在非肠溶空心胶囊壳中，然后将胶囊外表面进行肠溶包衣。

但是，如使用肠溶空心胶囊进行液体、混悬类、膏状内容物的填充，囊帽与囊体锁合处的密封问题是很大技术挑战。需要将囊帽和囊体锁合处进行密封，否则生产过程和储存过程中在胶囊帽、体锁合处通过缝隙会发生内容物泄漏的质量问题。或出现吞服后在胃中由于密封性不好，胃液在胶囊帽、体锁合处通过缝隙而进入胶囊，从而使胶囊内容物溶解、消化、发生反应而影响效用，同时也会泄漏内容物对胃产生刺激。

液体硬胶囊的封口技术，目前主要是用含水乙醇（液封法）与某些物质混合和利用微型喷雾来封口（LEMS）的方法研究最多。液封法是将含水乙醇的通过毛细作用渗透进入胶囊帽体结合部位，然后水一定程度溶解胶囊帽内表面和胶囊体外表面，从而使两个表面粘连，同时乙醇蒸发，待水分囊壳吸收并重新达到平衡后即得封环胶囊，但此技术不稳定，流程复杂，对设备要求高，难以把握。Capsugel公司的LEMSTM技术密封专利较为成熟，但相关封环技术处于保密，只接受代加工生产，未在行业其他公司和市场上得到普及。因此，市场上并没有出现用环带密封以实现肠溶功能空心胶囊的技术。

综上所述，目前的肠溶普通空心胶囊没有开发出环带类肠溶封环技术，如填充固体类内容物的普通肠溶空心胶囊也没有开发出肠溶封环技术进行封环，肠溶液体硬胶囊也没有成熟的肠溶封环技术。目前市面上需肠溶释放的液体、混悬液、膏状等内容物也只能使用软胶囊等剂型。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术存在的问题，提供肠溶封环胶囊领域的技术，提供可以对空心胶囊进行肠溶封环的组合物，以及可以填充细粉、颗粒、微丸、液体、混悬液、膏状等类型内容物的肠溶封环硬胶囊制备方法。

第一方面，本发明提供了一种空心胶囊肠溶封环组合物。

其成分包括凝胶剂10-23wt%，分散剂5-15wt%，增塑剂1-4wt%，余量为溶剂。其中，上述凝胶剂可以选用将明胶、羟丙基甲基纤维素（HPMC）中的一种或其组合；

进一步的，所述分散剂可以选用甲基丙烯酸共聚物、果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）中的一种或几种；

所述溶剂为水或水/乙醇混合物；优选水/乙醇混合物。

增塑剂可选甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或几种；

进一步的，所述空心胶囊肠溶封环组合物还包括0.5-2wt%消泡剂；所述消泡剂可选用二甲基硅油；

进一步的，所述空心胶囊肠溶封环组合物还包括0.5-5wt%乳化剂，所述乳化剂可选用吐温80、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂中的一种或混合物；优选吐温80或十二烷基硫酸钠。

进一步的，可根据需要添加色素，色素可使用二氧化钛、柠檬黄等符合食品和药品法规要求的所有色素中的一种或混合物；

第二方面，本发明提供了上述封环组合物的制备方法。

其制备过程如下：

制备凝胶相（A液）：将凝胶剂、增塑剂和/或其他组分与溶剂混合，加热并搅拌形成溶液或乳液。

优选的，此过程的温度控制50 ℃-80 ℃，搅拌时间为30-50min，搅拌转速为50-100r/min。

制备分散相（B液）：将分散剂和溶剂混合，常温或加热并搅拌形成溶液或乳液。

优选的，此过程的温度控制在20 ℃-80 ℃，搅拌时间为30-50min，搅拌转速为50-100r/min；

将A液和B液混合加热并使用乳化机进行乳化搅拌，优选的，此过程的温度控制在40℃-70℃，搅拌时间为5-30min，搅拌转速为300-3000r/min。待以上过程完成后，即得肠溶封环液。

第三方面，本发明将上述封环组合物应用至肠溶空心胶囊的封闭，提供了一种可以填充细粉、颗粒、微丸、液体、混悬液、膏状等内容物，密封性极佳，带有环带的肠溶封环空心胶囊。

所述肠溶封环空心胶囊包括囊帽、囊体和内容物，所述囊帽与囊体锁合处有封环结构（环带），所述封环结构由上述封环组合物通过涂布封环方式制备而成。

具体的，本发明的封环组合物可采用市售封环机对空心胶囊进行封环，封环过程如下：

（1）将封环液置于储存罐中，并通过连接的循环系统将其泵入到带有保温装置的封环用储胶槽内，保温温度设置为40℃-80℃，优选的45℃-60℃；

（2）将肠溶胶囊填充细粉、颗粒、微丸、液体、混悬液等内容物后，放置在胶囊板上，随传送带运动。经过封环液储液槽上方时与正下方转动的蘸有封环液的圆环相接触，从而进行封环；

（3）胶囊封环时通过调节连接胶囊板的传送带和蘸取封环液的圆环速度来调节封在胶囊锁合处液体的多少，从而调节封环的厚度；

（4）封环过程完成后，将胶囊通过传送带输送至干燥室内，将封环液体干燥。待干燥完成后即得肠溶封环胶囊。

特别的，封环室内温度要求15-30℃，湿度要求在20%-60%。干燥室内温度要求15-30℃，湿度要求在10%-50%。

本发明的空心胶囊通过采用肠溶性密封环带（封环结构）粘结胶囊体与胶囊帽为一体，保证胶囊内部空腔的密封性及实现胶囊的抗胃酸和肠溶性，可用于包裹不适宜胃部释放、需肠道释放的液体状、混悬状、膏状、细粉、片、颗粒、微丸类内容物，特别的，其中细粉、片、颗粒、微丸内容物需要肠道释放而不需要进行包衣工序即可实现抗胃酸和肠溶功能，直接填充进肠溶空心胶囊后进行封环即可。得到的胶囊密封性优异，保存及使用过程中效果更好，且结合牢固防撞击和振动。

本发明中所使用的肠溶空心胶囊为市售明胶基、HPMC基、普鲁兰多糖基空心胶囊，本发明的胶囊尺寸没有特别限制，为任何常见尺寸，如000#、00#、0#、1#、2#、3#、4#或5#。

采用本发明的封环组合物封环而得到的封环胶囊，封环与胶囊囊体黏附牢固、胃中不溶解、肠中可溶解、密封性好、力学性能优异可防撞击、阻隔氧气和水分的性能佳。

附图说明

图1是本发明肠溶空心胶囊结构示意图，其中1为囊体，2为囊帽，3为封环结构，即环带；

图2是实施例的肠溶空心胶囊封环产品示意图；

图3是实施例的肠溶空心胶囊封环产品在胃液中崩解120min后的示意图；

图4是添加消泡剂前后肠溶空心胶囊封环产品示意图（左：添加；右：未添加）；

图5是添加乳化剂前后肠溶空心胶囊封环产品示意图（左：添加；右：未添加）。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，实施例中所用原料均为市售产品。

实施例1

实施例中空心胶囊选用明胶肠溶空心胶囊，型号为0#。内容物为标准桃金娘油，装量为400mg。

封环组合物的组分如下：明胶23wt%，甲基丙烯酸共聚物15wt%，甘油1wt%，水61%。

按比例分别称取23质量份的明胶、44质量份的水、1质量份的甘油，投入煮液罐中，开启加热至65℃，以60r/min的转速搅拌40min，记为A液。常温下取17质量份的水、15质量份的甲基丙烯酸树脂，以40r/min的转速搅拌20min，记为B液。将搅拌足时的AB两种溶液混合在一起，使用乳化机，在50℃条件下以600r/min的转速搅拌15min。将乳化后的液体静置，即得肠溶封环液，50℃恒温保存。

胶囊的填充：使用胶囊充填机将上述内容物充填在空心胶囊中，之后摆放在胶囊板的空腔中。

封环：将封环液通过液体循环系统泵入储液槽中，开启封环机，传送带将胶囊输送经过储液槽上方时，转动蘸有封环液的不锈钢圆环，将封环液涂抹在胶囊锁合处。

干燥：将已蘸有封环液的胶囊通过传送带输送至干燥室内，经过干燥即得到肠溶封环液体空心胶囊，其结构如图1所示，包括囊帽1、囊体2、囊帽1与囊体2锁合后，肠溶封环液封在胶囊锁合处以形成封环结构，即环带3。

实施例2

实施例中空心胶囊选用羟丙基甲基纤维素肠溶空心胶囊，型号为1#。内容物为鱼油，装量为300mg。

封环组合物的组分如下：羟丙基甲基纤维素14wt%，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯11.5wt%，丙二醇2wt%，水65wt%，乙醇7wt%，大豆磷脂 0.5wt%，。

按比例分别称取14质量份的羟丙基甲基纤维素、62质量份的水、0.5质量份的大豆磷脂、2质量份的丙二醇，投入煮液罐中，开启加热至65℃，以60r/min的转速搅拌40min，记为A液。常温下取7质量份的乙醇、3质量份水，11.5质量份的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，以40r/min的转速搅拌20min，记为B液。将搅拌足时的AB两种溶液混合在一起，使用乳化机，在40℃条件下以800r/min的转速搅拌15min。将乳化后的液体静置，即得肠溶封环液，45℃恒温保存。

胶囊的填充：使用胶囊充填机将上述内容物充填在空心胶囊中，之后摆放在胶囊板的空腔中。

封环：将封环液通过液体循环系统泵入储液槽中，开启封环机，传送带将胶囊输送经过储液槽上方时，转动蘸有封环液的不锈钢圆环，将封环液涂抹在胶囊锁合处。

干燥：将已蘸有封环液的胶囊通过传送带输送至干燥室内，经过干燥即得到肠溶封环液体空心胶囊。

实施例3

实施例中空心胶囊选用普鲁兰多糖肠溶空心胶囊，型号为2#。内容物为大蒜精油，装量200mg。

封环组合物的组分如下：明胶13wt%，甲基丙烯酸共聚物8wt%，果胶2wt%，山梨醇1.5wt%，水64.5wt%，乙醇5.5wt%，5wt%吐温80，0.5wt %二甲基硅油。

按比例分别称取13质量份的明胶、52.5质量份的水、1.5质量份的山梨醇、5质量份的吐温80，0.5质量份的二甲基硅油，投入煮液罐中，开启加热至60℃，以60r/min的转速搅拌40min，记为A液。70℃下取12质量份的水、5.5质量份乙醇，8质量份的甲基丙烯酸共聚物，2质量份果胶，以40r/min的转速搅拌20min，记为B液。将搅拌足时的AB两种溶液混合在一起，使用乳化机，在70℃条件下以1500r/min的转速搅拌9min。将乳化后的液体静置，即得肠溶封环液，60℃恒温保存。

胶囊的填充：使用胶囊充填机将上述内容物充填在空心胶囊中，之后摆放在胶囊板的空腔中。

封环：将封环液通过液体循环系统泵入储液槽中，开启封环机，传送带将胶囊输送经过储液槽上方时，转动蘸有封环液的不锈钢圆环，将封环液涂抹在胶囊锁合处。

干燥：将已蘸有封环液的胶囊通过传送带输送至干燥室内，经过干燥即得到肠溶封环液体空心胶囊。

实施例4

实施例中空心胶囊选用普鲁兰多糖肠溶空心胶囊，型号为00#。内容物为大豆磷脂，装量700mg。

封环组合物的组分如下：明胶8wt%，羟丙基甲基纤维素3wt%，甲基丙烯酸共聚物5wt%，果胶3wt%，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯2wt%，甘油1wt%，山梨醇1wt%，水70.3wt%，乙醇4.5wt%，0.2wt%吐温80，二甲基硅油乳液2wt%。

按比例分别称取8质量份的明胶、55质量份的水、2质量份的二甲基硅油乳液、1质量份甘油、1质量份山梨醇，0.2质量份的吐温80，投入煮液罐中，开启加热至60℃，以60r/min的转速搅拌40min，记为A液。70℃下取15.3质量份的水、5质量份的甲基丙烯酸共聚物，3质量份果胶，2质量份羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，3质量份羟丙基甲基纤维素，4.5质量份乙醇，混合后以40r/min的转速搅拌20min，记为B液。将搅拌足时的AB两种溶液混合在一起，使用乳化机，在60℃条件下以300r/min的转速搅拌5min。将乳化后的液体静置，即得肠溶封环液，47℃恒温保存。

胶囊的填充：使用胶囊充填机将上述内容物充填在空心胶囊中，之后摆放在胶囊板的空腔中。

封环：将封环液通过液体循环系统泵入储液槽中，开启封环机，传送带将胶囊输送经过储液槽上方时，转动蘸有封环液的不锈钢圆环，将封环液涂抹在胶囊锁合处。

干燥：将已蘸有封环液的胶囊通过传送带输送至干燥室内，经过干燥即得到肠溶封环液体空心胶囊。

实施例5

实施例中空心胶囊选用明胶肠溶液体空心胶囊，型号为0#。内容物为标准桃金娘油混合物，装量为400mg。

封环组合物的组分如下：明胶10wt%，甲基丙烯酸共聚物5wt%，甘油0.5 wt%，山梨醇0.5 wt%，丙二醇3wt%， 0.3 wt%吐温80，大豆磷脂0.1 wt%，0.1wt%十二烷基硫酸钠，二甲基硅油0.5 wt%，水76wt%，乙醇4wt%。

按比例分别称取10质量份明胶，0.5质量份甘油，0.5质量份山梨醇，3质量份丙二醇，0.3质量份吐温80，0.1质量份大豆磷脂，0.5质量份二甲基硅油、0.1质量份十二烷基硫酸钠，60质量份的水，投入煮液罐中，开启加热至80℃，之后加入搅拌40min，记为A液。常温取16质量份的水，并按比例加入5质量份甲基丙烯酸共聚物，4质量份乙醇，60r/min搅拌40min，记为B液。将搅拌足时的AB两种溶液混合在一起，使用乳化机，在55℃条件下以500r/min的转速搅拌30min。将乳化后的液体静置，即得肠溶封环液，55℃恒温保存。

胶囊的填充：使用胶囊充填机将标准桃金娘油混合物充填在肠溶明胶液体空心胶囊中，之后摆放在胶囊板的空腔中。

封环：将封环液通过液体循环系统泵入储液槽中，开启封环机，传送带将胶囊输送经过储液槽上方时，转动蘸有封环液的不锈钢圆环，将封环液涂抹在胶囊锁合处。

干燥：将已蘸有封环液的胶囊通过传送带输送至干燥室内，经过干燥即得到肠溶封环液体空心胶囊。

实施例6

本实施例对环带进行性能测试，说明环带的性能/效果。

1. 崩解试验；

中国药典肠溶空新心胶囊标准要求胶囊在胃液中不溶解，在肠液中溶解，而环带也应当符合这一标准。本发明对实施例1~5制备的肠溶空心胶囊进行崩解试验，检测指标如表1所示：

表1环带崩解时间

通过实施例的崩解试验可以发现，实施例1~5封环后干燥所得的环带，都具有良好的抗胃酸性能以及肠溶性能，可以保证肠溶空心胶囊填充的内容物在胃中密封的效果。

2. 环带成色检验；

实施例3~5添加了消泡剂，对比实施例1~5制备的环带成色发现，使用消泡剂后的封环液在配置和使用过程中，封环液中气泡少（如图4），静止所需时间短，所得到的环带表面凹点少，成品率高，有效的提高了工作效率、成品率和环带品相。

实施例2~5添加了乳化剂，添加乳化剂后的制得的封环液的更加均一，则环带更加光滑平整（如图5），用手按压环带时可感觉的环带韧性提高，提高了封环胶囊的品相及后期的运输和保存稳定性。

Claims (10)

1.一种空心胶囊肠溶封环组合物，其特征在于，包括如下质量含量的组分：凝胶剂10-23wt%，分散剂5-15wt%，增塑剂1-4wt%，余量为溶剂；

所述凝胶剂为明胶、羟丙基甲基纤维素或其组合。

2.根据权利要求1所述的空心胶囊肠溶封环组合物，其特征在于，所述分散剂选自甲基丙烯酸共聚物、果胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的空心胶囊肠溶封环组合物，其特征在于，所述增塑剂选自甘油、山梨醇、丙二醇中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的空心胶囊肠溶封环组合物，其特征在于，所述溶剂为水或水/乙醇混合液；优选水/乙醇混合液。

5.根据权利要求1所述的空心胶囊肠溶封环组合物，其特征在于，还包括0.5-2wt%消泡剂，所述消泡剂为二甲基硅油。

6.根据权利要求1所述的空心胶囊肠溶封环组合物，其特征在于，还包括0.5-5wt%乳化剂，所述乳化剂为吐温80、十二烷基硫酸钠、大豆磷脂中的一种或几种。

7.权利要求1~6任一项所述空心胶囊肠溶封环组合物的制备方法，其特征在于，包括：

将凝胶剂、增塑剂和/或其他组分与溶剂混合，加热并搅拌形成溶液或乳液，为A液；

将分散剂和溶剂混合，常温或加热并搅拌形成溶液或乳液，为B液；

将A液和B液混合加热搅拌，获得肠溶封环液。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述其他组分包括乳化剂；将A液和B液混合后，使用乳化机加热搅拌，获得肠溶封环液。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，乳化机加热搅拌温度为40℃-70℃。

10.一种肠溶封环空心胶囊，包括囊帽、囊体和内容物，其特征在于，胶囊填充内容物，将囊帽与囊体锁合后，将权利要求7-9任一项所述肠溶封环液封在胶囊锁合处以形成封环结构，干燥后即得到肠溶封环空心胶囊。

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