CN111337615A - 液质联用技术同时检测人血浆中奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体的浓度 - Google Patents
液质联用技术同时检测人血浆中奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体的浓度 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种手性液相色谱串联质谱法(Chiral‑LC‑MS/MS)，用于同时检测人血浆中奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体的浓度。本发明方法采用含0.2％乙酸的乙酸铵‑乙腈为流动相；本方法检测的4对质子泵抑制剂(PPIs)对映体及其相应的内标色谱峰峰形良好，无杂峰干扰测定，本方法具有较高的特异性；4对PPIs对映体的定量下限均为5.00ng/mL，检测准确度在±20％之内，RSD小于20％。本方法具有较高的灵敏度、准确度和精密度，血浆中的PPIs在5.00～5000ng/mL范围里内线性关系良好，可用于测定人血浆中PPIs的浓度。
Description
技术领域
本发明涉及医药检测技术，具体为一种应用液质联用技术同时检测人血浆中奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体的浓度。
背景技术
质子泵抑制剂(PPIs)包括奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑，是临床上应用最为广泛的抗酸药物。通常，PPIs被认为是安全的，然而，随着长期和广泛的临床应用，出现了较多不良反应，如骨质疏松、慢性肾脏疾病、心肌梗塞和中风。酸分泌的抑制效率以及药物的不良作用与血浆浓度密切相关。因此，应建立有立体选择性的高灵敏度方法，测定人血浆中四种主要的PPIs对映体的浓度。
目前尚未报道同时测定人血浆中4种PPIs(奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑)对映体的手性方法。有文献报道了同时测定非生物样品中PPIs对映体的方法，分析时间为18min，PPIs的定量下限为61.0～77.0ng/mL，鉴于生物样品具有内源性干扰物质，药物浓度较低，文献报道方法不适用于血浆中PPIs 对映体的检测。有一些文献报道了在人血浆中分别单独测定奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑对映体的手性方法。但是这些方法分析时间一般较长为25 至60min，前处理过程复杂，PPIs的线性范围为5.00至20.0ng/mL，需要柱切换或超临界流体色谱法等特定仪器。不适用于生物样本的检测要求，因为，用于治疗药物监测的方法需要简单的预处理、高通量的分析及高灵敏度和选择性。
鉴于现有检测方法存在的问题，本申请的发明人发现了一种手性方法同时测定人血浆中的PPIs对映体浓度。
发明内容
发明目的：针对现有检测方法存在的技术问题，本发明提供了一种液质联用技术同时检测人血浆中奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体的浓度。
技术方案：本发明所述的一种液质联用技术同时检测人血浆中奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体的浓度，包括以下步骤：
S1：储备液的配制：用含0.1％氨水的乙腈溶解4对PPIs对映体对照品，得到一定浓度的各对照品储备液；用含0.1％氨水的乙腈将四种内标充分溶解、稀释，得到一定浓度的内标储备液。
S2：工作液的配制：取4对PPIs对映体储备液于EP管中并加入0.1％氨水的乙腈混匀、稀释，得到系列浓度的标准曲线用混合工作液和质控用混合工作液；取四种内标储备液，用含0.1％氨水的乙腈混匀、稀释，得到浓度为20.0μg/mL 的混合内标工作液；再取一定量的混合内标工作液，用含0.1％氨水的乙腈稀释得到浓度为50.0ng/mL的含内标的沉淀剂。
S3：标准曲线和质控样本的配制：吸取40.0μL空白血浆，再分别加入2.50 μL上述相应浓度的标准曲线用或质控用工作液，得到标准曲线样本和质控样本。
S4：样品预处理方法：标准曲线样本和质控样本前处理：取上述标准含药血浆样本，加入含内标的沉淀剂，混合离心，取上清液转移至自动进样器样品瓶中，进行Chiral-LC-MS/MS分析，进样量1.0μL；血浆样本的前处理：取血浆样本，加入含内标的沉淀剂，混合离心，取上清液转移至自动进样器样品瓶中，进行 Chiral-LC-MS/MS分析，进样量1.0μL。
S4中，所述混合离心是指：涡旋10min，于4℃，16000rpm离心15min。
S4中，Chiral-LC-MS/MS系统由手性柱(Chiralpak IC色谱柱)、柱温箱 (G1316C)、多孔板自动进样器(G4226A)、二元高压泵(G4220A)、API 4000 串联质谱仪(美国应用生物公司)组成。Chiral-LC-MS/MS方法的色谱条件：柱温箱设定为30℃，使用Chiralpak IC色谱柱(5μm，4.6mm×150mm)分离分析物，进样量为1.0μL，流动相为乙腈:10mM乙酸铵(含0.2％乙酸)＝50:50(v/v)，等度条件，流速为0.60mL/min，分析时间为10min。Chiral-LC-MS/MS方法的质谱条件：离子源的极性为正离子，离子监测方式为多反应监测，经过电参数优化后，去簇电压为55V，碰撞电压分别为15.5、22.0、17.5和16.0V，数据采集和处理系统为Analyst1.6.2。
根据上述检测方法，在电喷雾离子化正离子条件下，4对PPIs对映体奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的母离子均为[M+H]+峰，m/z分别为346.2、 360.1、370.1和384.1；分别以此为母离子进行产物离子扫描，得到的产物离子峰分别为m/z 198.2、242.2、252.1、和200.2，色谱图见图1～图4。
有益效果：与现有技术相比，本发明法建立了一种简单、快速、灵敏度高和选择性好的用于同时测定人血浆中的奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体浓度的Chiral-LC-MS/MS方法，4对PPIs对映体及其相应的内标色谱峰峰形良好，无杂峰干扰测定，本方法具有较高的特异性；4对PPIs对映体的定量下限均为5.00ng/mL，准确度在±20％之内，RSD小于20％，本方法具有较高的灵敏度、准确度和精密度。
附图说明
图1是奥美拉唑的产物离子扫描图；
图2是雷贝拉唑的产物离子扫描图；
图3是兰索拉唑的产物离子扫描图；
图4是泮托拉唑的产物离子扫描图；
图5是LC-MS/MS法测定血浆中奥美拉唑的特异性色谱图；
图6是LC-MS/MS法测定血浆中雷贝拉唑的特异性色谱图；
图7是LC-MS/MS法测定血浆中兰索拉唑的特异性色谱图；
图8是LC-MS/MS法测定血浆中泮托拉唑的特异性色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细说明：
仪器、试剂来源：
LC-MS/MS系统：1290Infinity高效液相色谱仪、柱温箱(G1316C)、多孔板自动进样器(G4226A)、二元高压泵(G4220A)、API 4000串联质谱仪(美国应用生物公司)。色谱工作站：
软件：1.6.2版本，美国应用生物公司；
电子天平：BP 211D型，Sartorius；
分析天平：AL-204型，Mettler Toledo；
高速冷冻离心机：STRATOS，Thermo；
涡旋混合仪(Mixmate)：PCB-11型，Eppendorf；
微型涡旋仪：XW-80A型，上海沪西分析仪器厂有限公司；
低温冰箱(-40℃)：DW-FL270，美菱；
冰箱(4℃)：BCD-272WBCS，海尔；
移液器：P29398D(100～1000μL)，Eppendorf；G30871E(20～200μL)，Eppendorf；H16091D(0.10～2.50μL)，Eppendorf；
纯水仪：Milli-Q Grandient，Millipore中国有限公司；
左旋兰索拉唑：纯度：98.7％，由南京优科生物医药有限公司提供，批号：NA；
右旋兰索拉唑：纯度：99.5％，由南京优科生物医药有限公司提供，批号：NA；
埃索美拉唑镁：由中检所提供，批号：201401；
右旋奥美拉唑钠：纯度：98.0％，由北京百灵威科技有限公司提供，批号：L490N78；
左旋泮托拉唑：由南京优科生物医药有限公司提供，批号：NA；
右旋泮托拉唑：由TLC Pharmachem Inc.公司提供，批号：NA；
左旋雷贝拉唑钠：纯度：94.6％，由南京优科生物医药有限公司提供，批号：NA；
右旋雷贝拉唑钠：纯度：95.2％，由南京优科生物医药有限公司提供，批号：NA；
右旋泮托拉唑-d6：纯度：99.3％，由TRC公司提供，批号：NA；
奥美拉唑-d3：纯度：99.8％，由TRC公司提供，批号：NA；
兰索拉唑-d4：由TRC公司提供，批号：L175002；
雷贝拉唑-d4：由TRC公司提供，批号：R070492。
空白血浆：由南京医科大学第一附属医院血库提供，于-80℃条件下冷冻保存；
乙腈：色谱纯，由Merck Company提供，批号：JA033630；
乙酸：色谱纯，由Tedia提供，批号：15030618；
乙酸铵：分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供，批号：20150821；
甲酸：分析纯，由西陇化工股份有限公司提供，批号：150926；
氨水：分析纯，由上海凌峰化学试剂有限公司提供，批号：20150417；
纯水：去离子纯净水，由Millipore纯水机制备。
一种液质联用技术同时检测人血浆中奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体的浓度
色谱条件：色谱柱：CHIRALPAK IC(4.6mm×150mm，5μm)，柱温： 30℃，流动相：乙腈:10mM乙酸铵(含0.2％乙酸)＝50:50(v/v)，流速：0.6 mL/min，进样量：1.0μL，分析时间：10min，洗针液：乙腈:水(50:50，含5％甲酸)。
质谱条件：离子检测方式：多重反应监测(MRM)，离子化方式：电喷雾离子化(ESI)，离子极性：正离子(Positive)，离子化电压(IS)：5500V，温度：600℃，雾化气(Gas 1)：55psi，涡轮气(Gas 2)：55psi，气帘气(Curtain Gas)：40psi，碰撞气(Collision Gas)：10psi。
储备液的配制：
用含0.1％氨水的乙腈溶解4对PPIs对映体对照品(左旋兰索拉唑、右旋兰索拉唑、埃索美拉唑镁、右旋奥美拉唑钠、左旋泮托拉唑、右旋泮托拉唑、左旋雷贝拉唑钠、右旋雷贝拉唑钠)，得到一定浓度的各对照品储备液(经纯度校正后，左旋兰索拉唑储备液浓度为1.19mg/mL，右旋兰索拉唑储备液浓度为1.25 mg/mL，左旋奥美拉唑储备液浓度为0.850mg/mL，右旋奥美拉唑储备液浓度为 0.183mg/mL，左旋泮托拉唑储备液浓度为1.20mg/mL，右旋泮托拉唑储备液浓度为1.12mg/mL，左旋雷贝拉唑储备液浓度为0.858mg/mL，右旋雷贝拉唑储备液浓度为1.18mg/mL)。
用含0.1％氨水的乙腈将四种内标(右旋泮托拉唑-d6、奥美拉唑-d3、兰索拉唑-d4、雷贝拉唑-d4)充分溶解、稀释，得到一定浓度的内标储备液(经纯度校正后，右旋-泮托拉唑-d6储备液浓度为99.3μg/mL，奥美拉唑-d3储备液浓度为 99.8μg/mL，兰索拉唑-d4储备液和雷贝拉唑-d4储备液浓度为500μg/mL)。
工作液的配制：
取4对PPIs对映体储备液于EP管中并加入0.1％氨水的乙腈混匀、稀释，得到系列浓度的标准曲线用混合工作液(80.0μg/mL、72.0μg/mL、48.0μg/mL、 16.0μg/mL、4.80μg/mL、1.60μg/mL、0.480μg/mL、0.160μg/mL、0.0800μg/mL) 和质控用混合工作液(80.0μg/mL、64.0μg/mL、3.20μg/mL、0.192μg/mL)。
含内标的沉淀剂：取四种内标储备液：200μL奥美拉唑-d3储备液，200μL R- 泮托拉唑-d6储备液，40.0μL兰索拉唑-d4储备液，40.0μL雷贝拉唑-d4储备液至1mL棕色容量瓶中，加入含0.1％氨水的乙腈定容，得到浓度为20.0μg/mL 的混合内标工作液。于100mL棕色容量瓶中加入250μL 20.0μg/mL的混合内标工作液，用0.1％氨水乙腈定容，得到浓度为50.0ng/mL的含内标的沉淀剂。
标准曲线样本及质控样本的配制和前处理方法：取1.5mL EP管，加入40.0 μL空白血浆，再分别加入2.50μL相应浓度的标准曲线用混合工作液或质控用混合工作液，涡旋10s混匀，配制成含药浓度分别为5.00ng/mL、10.0ng/mL、30.0 ng/mL、100ng/mL、300ng/mL、1000ng/mL、3000ng/mL、4500ng/mL和5000 ng/mL的标准曲线用标准含药血浆样本和浓度分别为5.00ng/mL、12.0ng/mL、 200ng/mL和4000ng/mL的质控用标准含药血浆样本。
在上述配制好的标准含药血浆样本中，加入200μL浓度为50.0ng/mL的含内标的沉淀剂，涡旋10min，于4℃，16000rpm离心15min。取上清液转移至自动进样器样品瓶中，进行Chiral-LC-MS/MS分析。
血浆样本的前处理：取40.0μL血浆样本于离心管中，加入200μL浓度为50.0 ng/mL的含内标的沉淀剂，涡旋10min，于4℃，16000rpm离心15min。取上清液转移至自动进样器样品瓶中，进行Chiral-LC-MS/MS分析。
检测结果：在电喷雾离子化正离子条件下，4对PPIs对映体奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的母离子均为[M+H]+峰，m/z分别为346.2、360.1、 370.1和384.1；分别以此为母离子进行产物离子扫描，得到的产物离子峰分别为m/z 198.2、242.2、252.1、和200.2，质谱图见图1～图4，其中，图1为奥美拉唑的产物离子扫描图，a S-奥美拉唑，b R-奥美拉唑；图2是雷贝拉唑的产物离子扫描图，a S-雷贝拉唑，b R-雷贝拉唑；图3是兰索拉唑的产物离子扫描图，a S- 兰索拉唑，b R-兰索拉唑；图4是泮托拉唑的产物离子扫描图，aS-泮托拉唑，b R-泮托拉唑。
方法学考察内容：根据2015年最新《中国药典》中《生物样品定量分析方法验证指导原则》对检测方法进行方法学验证，以确保检测的准确性、可重复性和稳定性。验证包括以下内容：
1.特异性
取1.5mL EP管，加入6份不同来源的空白血浆，除不加内标外，其余分别按“血浆样本的前处理方法”处理并进行测定，考察方法的特异性。记录色谱图，见图5～图8。图5中，aS-奥美拉唑；b R-奥美拉唑；c S-奥美拉唑内标；d R-奥美拉唑内标。图6中，a S-雷贝拉唑；b R-雷贝拉唑；c S-雷贝拉唑内标；d R-雷贝拉唑内标。图7中，a S-兰索拉唑；b R-兰索拉唑；c S-兰索拉唑内内标；d R- 兰索拉唑内标。图8中，a S-泮托拉唑；b R-泮托拉唑；c泮托拉唑内标。
实验结果表明：4对PPIs对映体及其相应的内标峰形良好，无杂峰干扰测定，本方法具有较高的特异性。
2.介质效应
2.1介质效应对照样本的配制和处理：取1.5mL EP管，加入40.0μL纯水和200μL含0.1％氨水的乙腈，涡旋混匀，按配制PPIs浓度分别为12.0ng/mL 和4000ng/mL的含药血浆样本所需工作液的量加入工作液，每个浓度各配制6 份样本，再加入浓度为4.00μg/mL的内标溶液2.5μL，涡旋1min混匀，取上清液200μL转移至自动进样器样品瓶中进样分析。记录各浓度PPIs的峰面积As 和内标峰面积Ai的平均值(A)，计算PPIs的峰面积As和内标峰面积Ai的比值f(f＝As/Ai)(内标归一化基质因子，C)。
2.2介质效应样本的配制和处理：取1.5mL EP管，分别加入40.0μL 6种不同来源的空白血浆，再加入200μL含0.1％氨水的乙腈，涡旋10min后，于4℃， 16000rpm离心15min，收集空白血浆提取液于另一1.5mL EP管。取40.0μL 空白血浆提取液，按配制PPIs浓度分别为12.0ng/mL和4000ng/mL的含药血浆样本所需工作液的量加入工作液，每个浓度各配制3份样本，再加入浓度为4.00 μg/mL的内标溶液2.5μL，涡旋1min混匀，取上清液转移至自动进样器样品瓶中进样分析。记录各浓度PPIs的峰面积As和内标峰面积Ai的平均值(B)，计算PPIs的峰面积As和内标峰面积Ai的比值f(f＝As/Ai)(内标归一化基质因子，D)。
2.3介质效应的评价：按照以下公式分别计算PPIs及内标的介质效应：以峰面积比值计算：ME(％)＝B/A×100％；以内标归一化基质因子计算：ME(％) ＝D/C×100％。若ME在85％～115％范围内，则可认为没有介质效应。实验结果表明：在此实验条件下，PPIs及内标均无介质效应(数据见表2-1)。
表2-1 PPIs的介质效应(以内标归一化基质因子计算)
3.提取回收率
3.1提取回收率对照样本的配制
取1.5mL EP管，分别加入40.0μL 6种不同来源的空白血浆，再加入200μL 含0.1％氨水的乙腈，涡旋10min后，于4℃，16000rpm离心15min，收集空白血浆提取液于另一1.5mLEP管。取40.0μL空白血浆提取液，按配制PPIs浓度分别为12.0ng/mL、200ng/mL和4000ng/mL的含药血浆样本所需工作液的量加入工作液，每个浓度各配制3份样本，再加入浓度为4.00μg/mL的内标溶液2.5 μL，涡旋1min混匀，取上清液转移至自动进样器样品瓶中进样分析。记录各浓度PPIs的峰面积As和内标峰面积Ai的平均值。
3.2提取回收率样本的配制
取1.5mL EP管，取6种不同来源的空白血浆，按“标准曲线样本及质控样本的配制和前处理方法”项下操作，配制含PPIs浓度分别为12.0ng/mL、200 ng/mL和4000ng/mL的标准含药血浆样本，每种来源空白血浆、每个浓度各配制1份样本，进样分析。分别记录各浓度PPIs的峰面积A's和内标峰面积A'i。
3.3提取回收率的评价
按下列公式计算PPIs和内标的提取回收率(R％)。
内标S-奥美拉唑-d3的提取回收率为105.6％，R-奥美拉唑-d3的提取回收率为105.6％，S-雷贝拉唑-d4的提取回收率为105.4％，R-雷贝拉唑-d4的提取回收率为104.3％，S-兰索拉唑-d4的提取回收率为105.3％，R-兰索拉唑-d4的提取回收率为106.6％，R-泮托拉唑-d6的提取回收率为104.9％，4对PPIs对映体的提取回收率数据见表3-1。
表3-1 PPIs的提取回收率
4.标准曲线
取1.5mL EP管，按“标准曲线样本及质控样本的配制和前处理方法”项下操作，配制并处理含PPIs浓度分别为5.00ng/mL、10.0ng/mL、30.0ng/mL、100 ng/mL、300ng/mL、1000ng/mL、3000ng/mL、4500ng/mL和5000ng/mL的标准含药血浆，同时制备空白血浆样本(DB)及仅含内标不含PPIs的血浆样本 (BK)，进行Chiral-LC-MS/MS分析。分别计算PPIs的峰面积As和内标峰面积Ai的比值f(f＝As/Ai)，以峰面积比值f对血药浓度C作权重回归计算，根据最小二乘法得出直线回归方程并作出标准曲线(f＝a×C+b)，权重系数为 1/C2。计算各样本实测浓度及准确度(Accuracy％)，DB及BK不参与标准曲线的回归分析。典型方程式如下：
S-奥美拉唑：f＝0.00543×C+0.0041(r＝0.9991)
R-奥美拉唑：f＝0.00517×C+0.00181(r＝0.9993)
S-雷贝拉唑：f＝0.00549×C+0.00207(r＝0.9992)
R-雷贝拉唑：f＝0.00567×C+0.00309(r＝0.9992)
S-兰索拉唑：f＝0.00724×C+0.00444(r＝0.9991)
R-兰索拉唑：f＝0.00737×C+0.00361(r＝0.9980)
S-泮托拉唑：f＝0.00316×C+0.0024(r＝0.9975)
R-泮托拉唑：f＝0.00361×C+0.00127(r＝0.9986)
实验结果表明：血浆中PPIs的线性范围为5.00ng/mL～5000ng/mL，线性关系良好，符合生物样本分析测试的要求。
5.定量下限
取1.5mL EP管，按“标准曲线样本及质控样本的配制和前处理方法”制备含 PPIs浓度为定量下限的标准含药血浆样本5份，进行LC-MS/MS分析。计算PPIs 峰面积As和内标峰面积Ai的比值f(f＝As/Ai)，代入随行标准曲线求得实测浓度及其准确度，计算RSD，结果见表5-1。
实验结果表明：4对PPIs对映体的定量下限为5.00ng/mL，准确度在±20％之内，RSD也小于20％，符合生物样本分析测试的要求。
表5-1 PPIs的定量下限
6.精密度和准确度
取1.5mL EP管，按“标准曲线样本及质控样本的配制和前处理方法”制备含 PPIs浓度水平分别为5.00ng/mL、12.0ng/mL、200ng/mL和4000ng/mL的标准含药血浆，每个浓度各配制5份样本，并同时配制并处理两条标准曲线，分别在三天进行三次实验。计算PPIs峰面积As和内标峰面积Ai的比值f(f＝As/Ai)，代入当批的标准曲线求得实测浓度，计算批内批间精密度和准确度。精密度和准确度分别用RSD％和RE％表示，结果见表6-1～表6-4。结果表明：5种浓度的批内、批间准确度和精密度均小于15％，符合生物样本分析测试的要求。
表6-1 S-奥美拉唑和R-奥美拉唑的批内、批间准确度和精密度
表6-2 S-雷贝拉唑和R-雷贝拉唑的批内、批间准确度和精密度
表6-3 S-兰索拉唑和R-兰索拉唑的批内、批间准确度和精密度
表6-4 S-泮托拉唑和R-泮托拉唑的批内、批间准确度和精密度
7.稳定性
按“标准曲线样本及质控样本的配制和前处理方法”项下操作，制备含PPIs 浓度分别为12.0、200和4000ng/mL的标准含药血浆，每种浓度配制数份。(1) 待测样本溶液进样器放置稳定性考察：标准含药血浆配制完成后，每种浓度取3 份立即处理后，所得上清液于进样器中放置33h后，进行分析；(2)血浆样本室温放置稳定性考察：取3份配制完成的标准含药血浆，室温放置16h，处理后进行分析；(3)血浆样本3次冻融循环稳定性考察：取3份配制完成的标准含药血浆，经过3次冻融循环，处理后进行分析；(4)血浆样本长期冰冻稳定性考察：取3份配制完成的标准含药血浆，放入-40℃冰箱中冷冻保存，待测前取出室温放置至融化后，处理后进行分析。计算PPIs峰面积As和内标峰面积Ai 的比值f(f＝As/Ai)，将比值f代入相应的标准曲线方程求得测得浓度及其平均值，并计算相对偏差(RE％)。结果见表7-1～表7-4。实验结果表明：PPIs血浆样本在室温放置16h、-40℃冰箱反复冻融3次、-40℃冰箱冰冻30天；待测溶液在自动进样器中放置33h稳定性均良好，符合生物样本分析测试的要求。
表7-1 S-奥美拉唑和R-奥美拉唑稳定性考察结果
表7-2 S-雷贝拉唑和R-雷贝拉唑稳定性考察结果
表7-3 S-兰索拉唑和R-兰索拉唑稳定性考察结果
表7-4 S-泮托拉唑和R-泮托拉唑稳定性考察结果
8.残留效应考察
取1.5mL EP管，按“标准曲线样本及质控样本的配制和前处理方法”项下配制并处理1份浓度为5000ng/mL的PPIs含药血浆及5份空白血浆样本(空白血浆样本除不加工作液和内标外，其余处理方法与标准含药血浆相同)，将含药血浆样本和空白血浆样本交替进样，共进样10次，进行LC-MS/MS分析，分别记录PPIs的峰面积As和内标的峰面积Ai。高浓度样品分析后在空白样品中的残留应不超过定量下限的20％，并且不超过内标的5％。实验结果表明：标准曲线最高浓度点进样分析后，无残留，不影响后续样本的测定。
Claims (9)
1.一种应用液质联用技术同时检测人血浆中奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑对映体浓度的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：储备液的配制：用含0.1％氨水的乙腈分别溶解4对PPIs对映体对照品，得到各对照品储备液；用含0.1％氨水的乙腈分别溶解四种内标对照品，得到各内标储备液。
S2：工作液的配制：分别取4对PPIs对映体储备液于EP管中并加入0.1％氨水的乙腈稀释、混匀，得到系列浓度的标准曲线用混合工作液和质控用混合工作液；取四种内标储备液，用含0.1％氨水的乙腈稀释、混匀，得到浓度为20.0μg/mL的混合内标工作液；同法稀释得到浓度为50.0ng/mL的含内标的沉淀剂。
S3：标准曲线和质控样本的配制：取40.0μL空白血浆，分别加入2.50μL上述相应浓度的标准曲线或质控用混合工作液，得到标准曲线样本和质控样本。
S4：标准曲线和质控样本前处理：取上述标准含药血浆样本，加入含内标的沉淀剂，混合离心，取上清液转移至自动进样器样品瓶中，进行Chiral-LC-MS/MS分析；血浆样本的前处理：取血浆样本，加入含内标的沉淀剂，混合离心，取上清液转移至自动进样器样品瓶中，进行Chiral-LC-MS/MS分析。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，S1中，所述4对PPIs对映体对照品为左旋兰索拉唑、右旋兰索拉唑、埃索美拉唑镁、右旋奥美拉唑钠、左旋泮托拉唑、右旋泮托拉唑、左旋雷贝拉唑钠、右旋雷贝拉唑钠。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述四种内标对照品为右旋泮托拉唑-d6、奥美拉唑-d3、兰索拉唑-d4、雷贝拉唑-d4。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，S2中，同法稀释是指取混合内标工作液，用含0.1％氨水的乙腈稀释、混匀，得到浓度为50.0ng/mL的含内标的沉淀剂。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，S4中，所述混合离心是指：涡旋10min，于4℃，16000rpm离心15min。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，S4中，Chiral-LC-MS/MS系统由手性柱、柱温箱、多孔板自动进样器、二元高压泵、API 4000串联质谱仪组成。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，S4中，Chiral-LC-MS/MS方法的色谱条件：柱温箱设定为30℃，使用Chiralpak IC色谱柱(5μm，4.6mm×150mm)分离分析物，进样量为1.0μL，流动相为乙腈:10mM乙酸铵(含0.2％乙酸)＝50:50(v/v)，流速为0.60mL/min，分析时间为10min。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，S4中，Chiral-LC-MS/MS方法的质谱条件：离子源的极性为正离子，离子监测方式为多反应监测，经过电参数优化后，去簇电压为55V，碰撞电压分别为15.5、22.0、17.5和16.0V，数据采集和处理系统为Analyst 1.6.2。
9.根据权利要求1-5中任一所述的检测方法，其特征在于，在电喷雾离子化正离子条件下，4对PPIs对映体奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的母离子均为[M+H]+峰，m/z分别为346.2、360.1、370.1和384.1；分别以此为母离子进行产物离子扫描，得到的产物离子峰分别为m/z 198.2、242.2、252.1、和200.2。
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