CN111329839A - 一种复合维生素冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

一种复合维生素冻干制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111329839A
CN111329839A CN202010256720.XA CN202010256720A CN111329839A CN 111329839 A CN111329839 A CN 111329839A CN 202010256720 A CN202010256720 A CN 202010256720A CN 111329839 A CN111329839 A CN 111329839A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vitamin
solution
freeze
acid
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202010256720.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111329839B (zh
Inventor
兰静
金治刚
金渤曦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Xinlan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Beijing Xinlan Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Xinlan Pharmaceutical Co ltd filed Critical Beijing Xinlan Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202010256720.XA priority Critical patent/CN111329839B/zh
Publication of CN111329839A publication Critical patent/CN111329839A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111329839B publication Critical patent/CN111329839B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种复合维生素冻干制剂及其制备方法。本发明含有13中维生素，包括9种水溶性维生素和4种脂溶性维生素，维生素种类齐全，冻干制剂具有稳定性高、使用方便的特点，含水量低，不易被氧化，便于长期储存和长途运输。本发明提供的冻干制剂与生理盐水或葡萄糖液复溶后即可使用，适用于非肠道营养给药；本发明的制备工艺操作方便，有效地解决了脂溶性维生素和水溶性维生素共溶的问题，保证冻干制剂的各成分能充分溶解，可以提高产品的稳定性，避免药物分解而产生副作用大的分解产物。

Description

一种复合维生素冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种复合维生素冻干制剂及其制备方法。
背景技术
胃肠外营养(parenteral nutrition，PN)在疾病的治疗上发挥着重要的支持作用。对于功能性胃肠疾病、癌症和那些胃肠道需要暂时“休息”的病人，胃肠外营养更是起到维持生命的重要作用。胃肠外营养使病人获得代谢所需的各种营养素，从而避免了饥饿、营养不良及“营养相关并发症”(nutrition-associatedcomplications,NAC)的发生，缩短了住院时间。胃肠外营养广泛用于下述疾病患者的治疗，如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病(严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗阻、肠瘘、坏死性胰腺炎)、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应等。
维生素(vitamin)是人和动物为维持正常的生理功能而必须从食物中获得的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质，作为新陈代谢的重要辅助因子，是胃肠外营养的主要成分。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。根据维生素的溶解性可以将维生素分为脂溶性维生素和水溶性维生素。脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K1四种，在食物中与脂类共同存在，在肠道吸收时也与脂类吸收有关，排泄效率低，故摄入过多时，可在体内蓄积，产生有害作用，甚至发生中毒。水溶性维生素包括维生素B族、维生素C(抗坏血酸)和胆碱。其中，维生素B族包括维生素B1(盐酸硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B6(盐酸吡多辛)、维生素B12、烟酸、泛酸、叶酸、生物素。烟酰胺是水溶性维生素，是辅酶I和辅酶II的组成部分，成为许多脱氢酶的辅酶，缺乏时可影响细胞的正常呼吸和代谢而引起糙皮病，易吸收，吸收后分布到全身组织，经肝脏代谢，仅少量以原形自尿液排出，用于补充营养及治疗舌炎、皮炎等。右泛醇为维生素B类药，参与代谢；具有促进人体蛋白质、脂肪、糖类的代谢，促进皮肤和粘膜细胞生长，改善毛发光泽，提高免疫力，消炎等作用。
大量研究证实静脉营养液中需要水溶性维生素和脂溶性维生素，但是由于脂溶性维生素不溶于水，因此制剂时需要采用特殊的辅料或者技术使两类维生素存在于同一系统。并且，由于维生素类成分大多数理化性质不稳定，多对光、热、氧、金属离子、酸碱等敏感，因此也需要采用特殊的剂型来保持产品的稳定性。目前，国内外已上市的包含两类复合维生素制剂均采用加入增溶剂(如吐温、磷脂类)的方式来增加脂溶性维生素的溶解度，剂型有冻干粉针剂和注射用浓溶液，均需要稀释后使用。脂溶性和水溶性维生素共溶的问题，以提高含水溶性维生素和脂溶性维生素注射制剂的质量稳定性和安全性，这是目前生产质量稳定的复合维生素注射制剂必须要解决的难题。国内外上市的包含脂溶性维生素和水溶性维生素的注射剂常被称为复合维生素，它们通常为十二种维生素和十三种维生素，比较如下：
13种复合维生素(成人型) 施尼维他(12种复合维生素)
维生素A(棕榈酸酯) 3300IU 3500IU
维生素D<sub>3</sub> 200IU 200IU
维生素E(醋酸) 10IU
DL-α-生育酚 10.2mg
维生素K<sub>1</sub> 150μg /
维生素C 200mg 125mg
烟酰胺(维生素B<sub>3</sub>) 40mg 46mg
右泛醇 15mg 16.15mg
盐酸维生素B<sub>6</sub> 6.0mg 5.5mg
核黄素磷酸钠 3.6mg(4.9mg) 5.67mg
维生素B1 6.0mg
四水合辅羧酶 5.8mg
叶酸 600μg 414μg
生物素 60μg 60μg
维生素B<sub>12</sub>(氰钴胺) 5μg 5.5μg
甘氨酸 / 250mg
甘胆酸 / 140mg
大豆卵磷脂 / 112.5mg
国内外上市的包含十二种维生素复合维生素为冻干粉针，商品名是“施尼维他”，它使用甘胆酸和卵磷脂制备脂质体包裹脂溶性维生素，然后与九种水溶性的维生素制备得到冻干粉针。
日本和中国上市的包含十三种复合维生素有水针和冻干粉针，都是加入足够量的聚山梨酯80来增加脂溶性维生素在水中的溶解度，然后与九种水溶性的维生素制备得到水针或冻干粉针。该制剂在安全性方面和稳定性方面都存在很大问题，安全性方面聚山梨酯80存在较强的溶血作用。稳定性方面，随着制剂产品的贮存，十三种复合维生素中部分维生素含量下降严重，甚至发现有效期结束时，部分维生素含量仅仅高于下限0.2％。
而施尼维他的安全性优于含聚山梨酯80的组合物，稳定性很好，效期内含量变化较小，能够满足贮存的需要。
那么使用甘胆酸和卵磷脂制备得到安全性和稳定性都良好的十三种维生素制剂无论从市场需求方面和技术创新方面都是一个很好的方向，但简单重现或简单修改施尼维他制备工艺不能得到澄清度和含量合格的注射剂和冻干粉针。主要是VK1无法有效被包封。
公开号CN1843327A的发明专利公开了一种稳定的含有多种维生素的冻干制剂及其制备方法，该发明专利是通过使用较多乙醇来溶解四种脂溶性维生素，继而制备得到组合物。乙醇的加入就要在后续的工艺中除去，如果选用真空干燥和旋转蒸发，则从无菌保障和维生素稳定性两方面给生产带来麻烦；如果在冷冻干燥中除去，为保障不会出现冻干成型缺陷，需要在很低温度下进行一次干燥，干燥时间会延长。为此减少乙醇的用量十分必要，随着乙醇的用量减少，脂溶性维生素在水溶液中的稳定性会出现维生素K析出现象，这样就需要其他工艺操作促使维生素K被更好的包封，以保持在水溶液中的稳定性。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种复合维生素冻干制剂及其制备方法，以解决上述技术问题。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：将叶酸、生物素加入注射用水中，加入碱液使溶解后，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
步骤S2：将甘胆酸和右泛醇中的至少一种加入注射用水中，加入碱液使溶解，在搅拌下加入所得的乳液，再加入维生素C的水溶液、无机酸液和有机酸液中的任意一种或多种使溶解，得到溶液A；
步骤S3：将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液、维生素E、卵磷脂和无水乙醇混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
步骤S4：将维生素K1、维生素E、卵磷脂和无水乙醇混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
步骤S5：将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，再加入维生素C的水溶液、无机酸液和有机酸液中的任意一种或多种至溶液中微有析出，继续搅拌直至析出完全，加入碱液使析出物溶解，当溶液的pH值不低于7.2时，停止加入碱液，继续搅拌直至溶解完全后，立即加入酸液调节pH值至5.2～5.6，得到溶液D；
步骤S6：将针用活性炭加入所得的溶液D中，搅拌15～30min，过滤除去活性炭，得到混合药液A；
步骤S7：将碱液和维生素C的水溶液混合，调节pH值至5.2～5.6，然后，加入所得的混合药液A，再加入冻干赋形剂、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺中的至少六种搅拌使溶解，在加入针用活性炭，搅拌均匀得到混合药液B；
步骤S8：将混合药液B进行过滤，加入碱液调节pH值至5.6～7.2，再加入注射用水至全量，再进行无菌过滤处理，经灌装、压半塞、冷冻干燥后，充保护气体，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得。
优选的，1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：维生素A棕榈酸酯2.64×106～3.96×106IU、维生素D3176～264IU，维生素E9～11g、维生素K10.12～0.18g、叶酸0.48～0.72g、生物素48～72mg、维生素B15.4～6.6g、核黄素磷酸钠4.41～5.39g、维生素B65.4～6.6g、维生素C180～220g、烟酰胺36～44g、维生素B124～6mg、右泛醇13.5～16.5g、甘胆酸100～180g、卵磷脂80～150g。
优选的，所述注射用水为采用空气置换剂洗涤处理后的注射用水。
进一步优选的，所述空气置换剂选自氮气和二氧化碳中的任意一种或两种。
更进一步优选的，所述空气置换剂为二氧化碳。本发明中使用二氧化碳将注射用水洗涤后使用，首先充分保障了维生素C和维生素A的稳定，同时使用二氧化碳洗涤后的注射用水制备药液，对促进其他维生素的稳定性的也有作用。
优选的，所述无机酸溶液选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任意一种或多种.
优选的，所述有机酸溶液选自枸橼酸、苹果酸、马来酸、富马酸、醋酸、乳酸、酒石酸和琥珀酸中的任意一种或多种。
优选的，所述碱液选自氢氧化钠溶液、氨水、碳酸氢钠溶液中的任意一种或多种。
进一步优选的，所述碱液为氢氧化钠溶液。叶酸溶液在pH值5-12之间稳定，生物素溶液在pH值4.0-9.0稳定，本发明中关于叶酸与生物素，使用氢氧化钠溶液调节水溶液的pH值使溶解，然后同脂溶性维生素一同制备脂质体溶液，得到脂质体溶液后，后续总药液pH值在5.2～7.2范围内波动，叶酸和生物素均稳定。
优选的，所述冻干赋形剂选自甘氨酸、甘露醇、右旋糖酐-20、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70、乳糖和注射用果糖中的任意一种或多种。
优选的，所述冷冻干燥的步骤具体包括：将压半塞的样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板温度达到-30℃，保温40～80min，样品60min回温到2～6℃，保温40～80min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150～240min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为45～75h。
优选的，所述保护气体选自氮气、二氧化碳和氩气中的任意一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明含有13中维生素，包括9种水溶性维生素和4种脂溶性维生素，维生素种类齐全，冻干制剂具有稳定性高、使用方便的特点，含水量低，不易被氧化，便于长期储存和长途运输。本发明提供的冻干制剂与生理盐水或葡萄糖液复溶后即可使用，适用于非肠道营养给药；采用pH值变化方法使用卵磷脂和甘胆酸制成脂质体，制备时使甘胆酸析出再溶解成功将脂溶性维生素包封完全，继而得到包含四种脂溶性维生素和九种水溶性维生素的水溶液，该水溶液加入适量冻干赋形剂，冷冻干燥后，制备得到冻干粉针，具体的，本发明中维生素D3千支用量为176-264IU，即4.4μg～6.6μg，它溶于乙醇，不溶于水，适宜使用少量乙醇将它溶解，然后加入水溶液中；本发明中先溶解维生素E能够有助于维生素A的稳定；维生素K1在室温时为油状液体，不能通过搅拌溶解于含甘胆酸和卵磷脂的水溶液中，此时如果预溶解维生素K1第一步即需要将维生素K1溶解于少量的无水乙醇中，为有助于维生素K1更充分地被脂质体包裹，根据溶解性可以在使用乙醇提前溶解脂溶性维生素时，加入适量的卵磷脂，搅拌使一同溶解；本发明中甘胆酸加入注射用水中，需要加入氢氧化钠溶液，调节pH值至6.5之上，此时pH会极易接近10～13，需要使用酸溶液回调，回调至4.5～6.5；在加入卵磷脂乳液后，卵磷脂大部分不溶解，加入含卵磷脂的乙醇溶液也是这样，需要使用酸溶液调节溶液的pH值使卵磷脂溶解，溶解后继续降低pH值，当溶液的pH值接近3.5时甘胆酸会析出，此析出会形成接近半固体状，此时尚未被包裹的极少的维生素K，会被析出裹挟着均匀分散在混合物中，随之碱溶液调节，pH值逐渐升高，甘胆酸溶解，维生素K被脂质体完全包裹。本发明中多处调节或测定pH值，都是出于溶液中维生素稳定性的需要。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
Figure BDA0002437625020000051
Figure BDA0002437625020000061
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)使用空气置换剂二氧化碳将注射用水洗涤，后续所述注射用水皆为如此处理后的注射用水；
(2)将叶酸与生物素加入适量注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(3)甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量维生素C的水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(4)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，得到维生素D3的乙醇溶液，摇匀备用；
(5)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3无水乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(6)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和15ml无水乙醇混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(7)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(8)迅速向步骤(7)所得的药液中加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入维生素C的水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(9)向步骤(8)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(10)将维生素C的水溶液(或剩余维生素C的水溶液)，加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.2～5.6，然后加入步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液加入甘氨酸、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.6，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后充氮气，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温50min，样品60min回温到2～6℃，保温60min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持180min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为65h。
实施例2
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
维生素A棕榈酸酯 2640000IU
维生素D<sub>3</sub> 176IU
维生素E 9g
维生素K<sub>1</sub> 0.12g
叶酸 0.48g
生物素 48mg
维生素B<sub>1</sub> 5.4g
核黄素磷酸钠 4.41g
维生素B<sub>6</sub> 5.4g
维生素C 180g
烟酰胺 36g
维生素B<sub>12</sub> 4mg
右泛醇 13.5g
甘氨酸 200g
甘胆酸 100g
卵磷脂 80g
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将叶酸与生物素加入注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(2)将右泛醇加入注射用水中，搅拌使溶解，加入甘胆酸，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量质量浓度为5％的盐酸水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(3)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，得到维生素D3的乙醇溶液，摇匀备用；
(4)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(5)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇35ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(6)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入质量浓度为5％的盐酸水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(7)迅速向步骤(6)所得的药液加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入质量浓度为5％的盐酸水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(8)将针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)加入步骤(7)所得的药液中，搅匀15～30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(9)将维生素C加入注射用水中，再缓慢加入碳酸氢钠调节pH值到5.2～5.6，然后加入上述步骤(8)所得的药液中；
(10)将甘氨酸加入800ml注射用水中搅拌使溶解，加入步骤(9)所得的药液，然后加入维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min；
(11)将步骤(10)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(12)向步骤(11)所得的药液加入氢氧化钠溶液调节pH值到7.2，加入注射用水至5000ml；
(13)将步骤(12)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后，充入二氧化 碳，压塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温40min，样品60min回温到2～6℃，保温60min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为75h。
实施例3
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
Figure BDA0002437625020000081
Figure BDA0002437625020000091
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将叶酸与生物素加入注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(2)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量质量浓度为5％的乳酸水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(3)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，摇匀备用；
(4)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(5)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇35ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(6)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入质量浓度为5％的乳酸水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(7)向步骤(6)所得的药液中迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入质量浓度为5％的乳酸水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(8)向步骤(7)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(9)将维生素C加入注射用水中，再缓慢加入碳酸氢钠调节pH值到5.2～5.6，然后加入步骤(8)所得的药液中；
(10)将叶酸与生物素加入注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液中加入右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，然后加入甘氨酸搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液加入氢氧化钠溶液调节pH值到6.5，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后，充入氩气，压塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温40min，样品60min回温到2～6℃，保温50min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为73h。
实施例4
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
维生素A棕榈酸酯 3300000IU
维生素D<sub>3</sub> 220IU
维生素E 10g
维生素K<sub>1</sub> 0.15g
叶酸 0.6g
生物素 60mg
维生素B<sub>1</sub> 6.0g
核黄素磷酸钠 4.9g
维生素B<sub>6</sub> 6.0g
维生素C 200g
烟酰胺 40g
维生素B<sub>12</sub> 5mg
右泛醇 15g
甘露醇 250g
甘胆酸 140g
卵磷脂 112.5g
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将叶酸与生物素加入注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(2)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量质量浓度为10％的枸橼酸水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(3)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，摇匀备用；
(4)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇8ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(5)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇9ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(6)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(7)向步骤(6)所得的药液迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入质量浓度为10％的枸橼酸水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(8)向步骤(7)所得的药液加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(9)将维生素C加入注射用水中，再缓慢加入碳酸氢钠调节pH值到5.2～5.6，然后加入上述步骤(8)所得的药液中；
(10)将核黄素磷酸钠加入适量注射用水中，搅拌使溶解，加入上述步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液加入甘露醇、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液中加入氢氧化钠溶液调节pH值到6.0，加入注射用水至3000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后，充入氮气，压塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温40min，样品60min回温到2～6℃，保温40min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为48h。
实施例5
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
维生素A棕榈酸酯 3300000IU
维生素D<sub>3</sub> 220IU
维生素E 10g
维生素K<sub>1</sub> 0.15g
叶酸 0.6g
生物素 60mg
维生素B<sub>1</sub> 6.0g
核黄素磷酸钠 4.9g
维生素B<sub>6</sub> 6.0g
维生素C 200g
烟酰胺 40g
维生素B<sub>12</sub> 5mg
右泛醇 15g
右旋糖酐40 250g
甘胆酸 140g
卵磷脂 112.5g
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将叶酸与生物素加入注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(2)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量质量浓度为10％的硫酸水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(3)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，摇匀备用；
(4)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解；
(5)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解；
(6)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(7)向步骤(6)所得的药液迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入质量浓度为10％的硫酸水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(8)向步骤(7)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(9)将维生素C加入注射用水中，再缓慢加入碳酸氢钠调节pH值到5.2～5.6，然后加入步骤(8)所得的药液中中；
(10)将右旋糖酐40加入适量注射用水中，加热煮沸使溶解，加入0.1％针用活性炭保持微沸15min，过滤脱去针用活性炭，滤液加入步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液中加入右泛醇、维生素B1、维生素B6、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min；
(12)将维生素B12加入注射用水中，搅拌使溶解，加入上述步骤(11)所得的药液中；
(13)将步骤(12)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(14)向步骤(13)所得的药液中加入氢氧化钠溶液调节pH值到6.8，加入注射用水至3000ml；
(15)将步骤(14)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后，充入氮气，压塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温40min，样品60min回温到2～6℃，保温50min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为61h。
实施例6
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
维生素A棕榈酸酯 3300000IU
维生素D<sub>3</sub> 220IU
维生素E 10g
维生素K<sub>1</sub> 0.15g
叶酸 0.6g
生物素 60mg
维生素B<sub>1</sub> 6.0g
核黄素磷酸钠 4.9g
维生素B<sub>6</sub> 6.0g
维生素C 200g
烟酰胺 40g
维生素B<sub>12</sub> 5mg
右泛醇 15g
乳糖 250g
甘胆酸 140g
卵磷脂 112.5g
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将叶酸与生物素加入注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(2)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量质量浓度为15％的苹果酸水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(3)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入50ml量瓶中，加入无水乙醇定容，摇匀，精密吸取5.00ml，加入50ml量瓶中，加入无水乙醇定容，摇匀备用；
(4)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液10.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇5ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(5)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(6)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(7)向步骤(6)所得的药液迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入质量浓度为15％的苹果酸水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(8)向步骤(7)所得的药液加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(9)将维生素C加入注射用水中，再缓慢加入碳酸氢钠调节pH值到5.2～5.6，然后加入步骤(8)所得的药液中；
(10)向步骤(9)所得的药液中加入乳糖、右泛醇、维生素B12、维生素B6、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min；
(11)将维生素B1加入注射用水中，搅拌使溶解，加入上述步骤(10)所得的药液中；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液中加入氢氧化钠溶液调节pH值到7.0，加入注射用水至3000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后，充入氮气，压塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温60min，样品60min回温到2～6℃，保温80min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持200min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为63h。
实施例7
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
维生素A棕榈酸酯 3300000IU
维生素D<sub>3</sub> 220IU
维生素E 10g
维生素K<sub>1</sub> 0.15g
叶酸 0.6g
生物素 60mg
维生素B<sub>1</sub> 6.0g
核黄素磷酸钠 4.9g
维生素B<sub>6</sub> 6.0g
维生素C 200g
烟酰胺 40g
维生素B<sub>12</sub> 5mg
右泛醇 15g
乳糖 250g
甘胆酸 140g
卵磷脂 112.5g
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将叶酸与生物素加入注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(2)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量之质量浓度为5％的硝酸溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(3)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入50ml量瓶中，加入无水乙醇定容，摇匀，精密吸取5.00ml，加入50ml量瓶中，加入无水乙醇定容，摇匀备用；
(4)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液10.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇5ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(5)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(6)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(7)向步骤(6)所得的药液中迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入质量浓度为5％的硝酸溶液调节pH值为5.2～5.6；
(8)向步骤(7)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(9)将维生素C加入注射用水中，再缓慢加入碳酸氢钠调节pH值到5.2～5.6，然后加入上述步骤(8)所得的药液中；
(10)向步骤(9)所得的药液中加入乳糖、右泛醇、维生素B12、维生素B6、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(11)将维生素B1加入注射用水中，搅拌使溶解，加入上述步骤(10)所得的药液中；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液加入氢氧化钠溶液调节pH值到7.5，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后，充入氮气，压塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温40min，样品60min回温到2～6℃，保温40min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为65h。
实施例8
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
Figure BDA0002437625020000161
Figure BDA0002437625020000171
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)使用空气置换剂二氧化碳将注射用水洗涤，后续所述注射用水皆为如此处理后的注射用水；
(2)将叶酸与生物素加入适量注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(3)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量质量浓度为10％的醋酸水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(4)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入50ml量瓶中，加入无水乙醇定容，摇匀，精密吸取5.00ml，加入50ml量瓶中，加入无水乙醇定容，摇匀备用；
(5)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液10.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇5ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(6)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇35ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(7)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入质量浓度为10％的醋酸水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(8)向步骤(7)所得的药液中迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入质量浓度为10％的醋酸水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(9)向步骤(8)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(10)将维生素C的水溶液(或剩余维生素C的水溶液)，加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.2～5.6，然后加入上述步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液中加入甘氨酸、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液中加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.0，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后充氮气，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温80min，样品60min回温到2～6℃，保温80min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持240min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为74h。
实施例9
维生素A棕榈酸酯 3960000IU
维生素D<sub>3</sub> 264IU
维生素E 11g
维生素K<sub>1</sub> 0.18g
叶酸 0.72g
生物素 72mg
维生素B<sub>1</sub> 6.6g
核黄素磷酸钠 5.39g
维生素B<sub>6</sub> 6.6g
维生素C 220g
烟酰胺 44g
维生素B<sub>12</sub> 6mg
右泛醇 16.5g
注射用果糖 400g
甘胆酸 180g
卵磷脂 150g
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)使用空气置换剂二氧化碳将注射用水洗涤，后续所述注射用水皆为如此处理后的注射用水；
(2)将叶酸与生物素加入适量注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(3)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量维生素C的水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(4)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，摇匀备用；
(5)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(6)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(7)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(8)向步骤(7)所得的药液中迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入维生素C的水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(9)向步骤(8)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(10)将维生素C的水溶液，加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.2～5.6，然后加入上述步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液中加入注射用果糖、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液中加入氢氧化钠溶液调节pH值到6.2，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后充氮气，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温70min，样品60min回温到2～6℃，保温70min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持180min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为70h。
实施例10
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
维生素A棕榈酸酯 3300000IU
维生素D<sub>3</sub> 220IU
维生素E 10g
维生素K<sub>1</sub> 0.15g
叶酸 0.6g
生物素 60mg
维生素B<sub>1</sub> 6.0g
核黄素磷酸钠 4.9g
维生素B<sub>6</sub> 6.0g
维生素C 200g
烟酰胺 40g
维生素B<sub>12</sub> 5mg
右泛醇 15g
甘氨酸 250g
甘胆酸 140g
卵磷脂 112.5g
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)使用空气置换剂二氧化碳将注射用水洗涤，后续所述注射用水皆为如此处理后的注射用水；
(2)将叶酸与生物素加入适量注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(3)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量维生素C的水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(4)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，摇匀备用；
(5)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(6)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(7)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(8)向步骤(7)所得的药液中迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入维生素C的水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(9)向步骤(8)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(10)将维生素C的水溶液(或剩余维生素C的水溶液)，加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.2～5.6，然后加入上述步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液中加入甘氨酸、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液中加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.6，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后充氮气，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温40～80min，样品60min回温到2～6℃，保温40～80min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150～240min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，未掺气，升华时间增长，由41h，增加到70h，即增加了29h；段升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为97h。
实施例11
本实施例提供的1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
维生素A棕榈酸酯 3300000IU
维生素D<sub>3</sub> 220IU
维生素E 10g
维生素K<sub>1</sub> 0.15g
叶酸 0.6g
生物素 60mg
维生素B<sub>1</sub> 6.0g
核黄素磷酸钠 4.9g
维生素B<sub>6</sub> 6.0g
维生素C 200g
烟酰胺 40g
维生素B<sub>12</sub> 5mg
右泛醇 15g
甘氨酸 250g
甘胆酸 140g
卵磷脂 112.5g
本实施例提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)使用空气置换剂二氧化碳将注射用水洗涤，后续所述注射用水皆为如此处理后的注射用水；
(2)将叶酸与生物素加入适量注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(3)将甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量维生素C的水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(4)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，摇匀备用；
(5)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(6)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇35ml混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(7)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(8)向步骤(7)所得的药液迅速加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入维生素C的水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(9)向步骤(8)所得的药液加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(10)将维生素C的水溶液，加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.2～5.6，然后加入上述步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液加入甘氨酸、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15-30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.6，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后充氮气，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板达到-30℃，保温40～80min，样品60min回温到2～6℃，保温40～80min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150～240min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，升华时间增长，由41h，增加到90h，即增加了49h；段升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为122h。
以上实施例仅为本发明优选的实施例，本发明还进行了以下摸索实验：
摸索实验1：维生素A、维生素D3、维生素E和维生素K1的不同混合方式对脂质体包合效果的影响
以下实验中的维生素A棕榈酸酯、维生素D3无水乙醇溶液、维生素E、维生素K1、卵磷脂均按照实施例1的组分配比准备，维生素D3的乙醇溶液按照实施例1的步骤(4)配制而成。
(1)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3无水乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、维生素K1、卵磷脂和无水乙醇29ml混合，搅拌使溶解；经观察可知，在搅拌溶解的过程中溶液变色，呈粉红色。
(2)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3无水乙醇溶液1.00ml、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，经观察可知，在搅拌溶解的过程中未出现溶液变色现象。
(3)将维生素A棕榈酸酯、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解；经观察可知，在搅拌溶解的过程中未出现溶液变色现象。
(4)按照实施例1的配比准备各原料，将维生素A棕榈酸酯、维生素K1、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解；经观察可知，在搅拌溶解的过程中溶液变色，呈粉红色。
(5)将维生素K1、维生素D3无水乙醇溶液1.00ml、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解；经观察可知，在搅拌溶解的过程中未出现溶液变色现象。
(6)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇15ml混合，搅拌使溶解；经观察可知，在搅拌溶解的过程中未出现溶液变色现象。
(7)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3无水乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇29ml混合，搅拌使溶解；经观察可知，在搅拌溶解的过程中未出现溶液变色现象。
(8)将维生素K1、维生素D3无水乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇29ml混合，搅拌使溶解；经观察可知，在搅拌溶解的过程中未出现溶液变色现象。
通过上述试验可以推知：溶液变色原因在于维生素K1和维生素A棕榈酸酯。
摸索实验2：无水乙醇的用量对脂质体包合维生素K1的影响
维生素k1在室温时为油状液体，不能通过搅拌溶解于含甘胆酸和卵磷脂的水溶液中，此时如果预溶解维生素k1第一步即需要将维生素k1溶解于少量的无水乙醇中，为有助于维生素k1更充分地被脂质体包裹，根据溶解性可以在使用乙醇提前溶解脂溶性维生素时，加入适量的卵磷脂，搅拌使一同溶解。
以下实验中的各原料均按照实施例1的组分配比准备。
卵磷脂加入适量注射用水中，搅拌使乳化，得到乳液；
甘胆酸加入注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，调节pH值6.5～9.0，搅拌下加入上述乳液，加入适量维生素C的水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
将维生素A棕榈酸酯、维生素D3无水乙醇溶液1ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇9ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和N ml*无水乙醇混合，搅拌使溶解，得到溶液C；将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；迅速向所得的药液中加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入维生素C的水溶液调节pH值为5.2～5.6。
*:N为筛选变量，依次筛选15ml、20ml、30ml、40ml、60ml、90ml、140ml和190ml，即使整个实验中无水乙醇的总量达到25ml、30ml、40ml、50ml、70ml、100ml、150ml、和200ml。
经观察可发现，当无水乙醇的总用量低至25ml时，维生素K1、维生素E和卵磷脂与无水乙醇混合后，会一点点泛出油花，继续搅拌油花逐渐消失，这说明当无水乙醇的总用量低至25ml时，卵磷脂脂质体仍然能够包合维生素K1，但包合操作困难。
摸索实验3：
1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
Figure BDA0002437625020000241
Figure BDA0002437625020000251
本摸索实验提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)使用空气置换剂二氧化碳将注射用水洗涤，后续所述注射用水皆为如此处理后的注射用水；
(2)将卵磷脂加入注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(3)甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量维生素C的水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(4)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，得到维生素D3的乙醇溶液，摇匀备用；
(5)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3无水乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(6)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)和235ml无水乙醇混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(7)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，搅拌，溶液澄清；
(8)向步骤(7)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(9)将维生素C的水溶液(或剩余维生素C的水溶液)，加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.2～5.6，然后加入步骤(8)所得的药液中；
(10)将叶酸与生物素加入适量注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，然后将溶液加入上述药液中；
(11)步骤(10)所得的药液中加入甘氨酸、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.6，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后充氮气，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定180min搁板达到-30℃～-50℃后，保持360min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，为使冻干样品不剧烈沸腾，升华时保温在-35℃，此段时间为68h，然后正常升温升华干燥，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的总时间为155h；
(15)冻干制品外观：制品表面呈气泡状，瓶壁上有喷溅状固形物，这种外观仍属于喷瓶，固形物由下至上黄色逐渐增深。
摸索实验4：
1000瓶单位复合维生素冻干制剂，包括如下组分：
维生素A棕榈酸酯 3300000IU
维生素D<sub>3</sub> 220IU
维生素E 10g
维生素K<sub>1</sub> 0.15g
叶酸 0.6g
生物素 60mg
维生素B<sub>1</sub> 6.0g
核黄素磷酸钠 4.9g
维生素B<sub>6</sub> 6.0g
维生素C 200g
烟酰胺 40g
维生素B<sub>12</sub> 5mg
右泛醇 15g
甘氨酸 250g
甘胆酸 140g
卵磷脂 112.5g。
本摸索实验提供的复合维生素冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)使用空气置换剂二氧化碳将注射用水洗涤，后续所述注射用水皆为如此处理后的注射用水；
(2)将叶酸与生物素加入适量注射用水中，加入适量氢氧化钠溶液使溶解，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
(3)甘胆酸加入注射用水中，加入氢氧化钠溶液使溶解，搅拌下加入上述乳液，加入适量维生素C的水溶液使溶解，得到溶液A，pH值应为4.5～6.5；
(4)将27.5mg维生素D3加入100ml量瓶中，加入无水乙醇，振摇使溶解，精密吸取1.00ml，加入量瓶中，加入无水乙醇定容到50.00ml，得到维生素D3的乙醇溶液，摇匀备用；
(5)将维生素A棕榈酸酯、维生素D3无水乙醇溶液1.00ml、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和无水乙醇14ml混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
(6)将维生素K1、维生素E(配方量的50％)、卵磷脂和15ml无水乙醇混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
(7)将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，溶液呈混浊状态，加入维生素C的水溶液至溶液中微有析出，此时的pH值为3.5～4.0，继续搅拌片刻待析出完全；
(8)迅速向步骤(7)所得的药液中加入氢氧化钠溶液，使析出溶解，同时溶液的pH值上升，在pH值升至7.2或7.2之上时，停止加入碱溶液，继续搅拌，待溶解完全后，立即加入维生素C的水溶液调节pH值为5.2～5.6；
(9)向步骤(8)所得的药液中加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min，过滤除去活性炭，得到滤液；
(10)将维生素C的水溶液(或剩余维生素C的水溶液)，加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.2～5.6，然后加入步骤(9)所得的药液中；
(11)向步骤(10)所得的药液加入甘氨酸、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺搅拌使溶解，加入针用活性炭(针用活性炭的用量为药液的0.05％)，搅匀15～30min；
(12)将步骤(11)所得的药液过滤，过滤材质孔径为0.8μm；
(13)向步骤(12)所得的药液加入氢氧化钠溶液调节pH值到5.6，加入注射用水至5000ml；
(14)将步骤(13)所得的药液无菌过滤，过滤材质孔径为0.22μm，依法灌装，压半塞，入箱，冷冻干燥，冷冻干燥时使用溶媒捕捉器，捕捉乙醇溶液，冷冻干燥后充氮气，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得；
其中冷冻干燥过程为：将样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持480min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为71h；
(15)冻干制品外观：制品固形物升起约2mm，分析为预冻不结实，应继续延长预冻时间，或采取回火工艺。

Claims (10)

1.一种复合维生素冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：将叶酸、生物素加入注射用水中，加入碱液使溶解后，加入卵磷脂和注射用水，搅拌使乳化，得到乳液；
步骤S2：将甘胆酸和右泛醇中的至少一种加入注射用水中，加入碱液使溶解，在搅拌下加入所得的乳液，再加入维生素C的水溶液、无机酸液和有机酸液中的任意一种或多种使溶解，得到溶液A；
步骤S3：将维生素A棕榈酸酯、维生素D3的乙醇溶液、维生素E、卵磷脂和无水乙醇混合，搅拌使溶解，得到溶液B；
步骤S4：将维生素K1、维生素E、卵磷脂和无水乙醇混合，搅拌使溶解，得到溶液C；
步骤S5：将溶液B和溶液C在搅拌下加入溶液A中，再加入维生素C的水溶液、无机酸液和有机酸液中的任意一种或多种至溶液中微有析出，继续搅拌直至析出完全，加入碱液使析出物溶解，当溶液的pH值不低于7.2时，停止加入碱液，继续搅拌直至溶解完全后，立即加入酸液调节pH值至5.2～5.6，得到溶液D；
步骤S6：将针用活性炭加入所得的溶液D中，搅拌15～30min，过滤除去活性炭，得到混合药液A；
步骤S7：将碱液和维生素C的水溶液混合，调节pH值至5.2～5.6，然后，加入所得的混合药液A，再加入冻干赋形剂、右泛醇、维生素B1、维生素B6、维生素B12、核黄素磷酸钠和烟酰胺中的至少六种搅拌使溶解，再加入针用活性炭，搅拌均匀得到混合药液B；
步骤S8：对混合药液B进行过滤，加入碱液调节pH值至5.6～7.2，再加入注射用水至全量，再进行无菌过滤处理，经灌装、压半塞、冷冻干燥后，充保护气体，压全塞，出箱，轧盖，目检，即得。
2.根据权利要求1所述的复合维生素冻干制剂的制备方法，其特征在于，1000瓶复合维生素冻干制剂，包括如下组分：维生素A棕榈酸酯2.64×106～3.96×106IU、维生素D3176～264IU，维生素E9～11g、维生素K10.12～0.18g、叶酸0.48～0.72g、生物素48～72mg、维生素B15.4～6.6g、核黄素磷酸钠4.41～5.39g、维生素B65.4～6.6g、维生素C180～220g、烟酰胺36～44g、维生素B124～6mg、右泛醇13.5～16.5g、甘胆酸100～180g、卵磷脂80～150g。
3.根据权利要求1所述的复合维生素冻干制剂制备方法，其特征在于，所述注射用水为采用空气置换剂洗涤处理后的注射用水。
4.根据权利要求3所述的复合维生素冻干制剂制备方法，其特征在于，所述空气置换剂选自氮气和二氧化碳中的任意一种或两种。
5.根据权利要求1所述的复合维生素冻干制剂制备方法，其特征在于，所述无机酸溶液选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中的任意一种或多种。
6.根据权利要求1所述的复合维生素冻干制剂制备方法，其特征在于，所述有机酸溶液选自枸橼酸、苹果酸、马来酸、富马酸、醋酸、乳酸、酒石酸和琥珀酸中的任意一种或多种。
7.根据权利要求1所述的复合维生素冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述碱液选自氢氧化钠溶液、氨水、碳酸氢钠溶液中的任意一种或多种。
8.根据权利要求1所述的复合维生素冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述冻干赋形剂选自甘氨酸、甘露醇、右旋糖酐-20、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70、乳糖和注射用果糖中的任意一种或多种。
9.根据权利要求1所述的复合维生素冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的步骤具体包括：将压半塞的样品放入冻干箱，开启循环泵搁板制冷，设定60min搁板温度达到-30℃，保温40～80min，样品60min回温到2～6℃，保温40～80min，再次对搁板制冷，180min使样品达到-30℃～-50℃后，保持150～240min，对冷阱制冷，开真空，制品进行升华干燥，同时进行掺气控制，控制掺气真空度为0.1mbar，升华阶段结束后，对制品进行二次干燥直至冻干终点，所述冻干步骤的处理时间为45～75h。
10.根据权利要求1所述的复合维生素冻干制剂的制备方法，其特征在于，所述保护气体选自氮气、二氧化碳和氩气中的任意一种或多种。
CN202010256720.XA 2020-04-02 2020-04-02 一种复合维生素冻干制剂及其制备方法 Active CN111329839B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010256720.XA CN111329839B (zh) 2020-04-02 2020-04-02 一种复合维生素冻干制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010256720.XA CN111329839B (zh) 2020-04-02 2020-04-02 一种复合维生素冻干制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111329839A true CN111329839A (zh) 2020-06-26
CN111329839B CN111329839B (zh) 2022-02-22

Family

ID=71175099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010256720.XA Active CN111329839B (zh) 2020-04-02 2020-04-02 一种复合维生素冻干制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111329839B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101433547A (zh) * 2008-12-19 2009-05-20 江苏万邦生化医药股份有限公司 注射用12种复合维生素的制备方法
CN101491499A (zh) * 2009-02-19 2009-07-29 陶灵刚 注射用12种复合维生素脂质体及其制备方法
WO2011013138A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Strides Arcolab Limited Stable multi- vitamin formulations
CN102526089A (zh) * 2011-12-29 2012-07-04 郑飞雄 一种含13种维生素的药物组合物
CN104224820A (zh) * 2014-09-19 2014-12-24 辽宁海思科制药有限公司 一种含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101433547A (zh) * 2008-12-19 2009-05-20 江苏万邦生化医药股份有限公司 注射用12种复合维生素的制备方法
CN101491499A (zh) * 2009-02-19 2009-07-29 陶灵刚 注射用12种复合维生素脂质体及其制备方法
WO2011013138A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Strides Arcolab Limited Stable multi- vitamin formulations
CN102526089A (zh) * 2011-12-29 2012-07-04 郑飞雄 一种含13种维生素的药物组合物
CN104224820A (zh) * 2014-09-19 2014-12-24 辽宁海思科制药有限公司 一种含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FEILONG SUN等: "A Mixed Micelle Formulation for Oral Delivery of Vitamin K", 《PHARM RES》 *
王小庆等: "纳米微乳维生素的研究及应用进展", 《广东畜牧兽医科技》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111329839B (zh) 2022-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102068453B (zh) 一种稳定的复合维生素组合物及其制备方法
CN104224711B (zh) 以类固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
CN103961364A (zh) 含有多种维生素的药物组合物及其制备方法和检测方法
US11351184B2 (en) Preparation of Pulsatilla saponin B4 for injection
CN109010292B (zh) 一种多种维生素肠外营养剂毫微球冻干注射剂及其制备方法
CN1813782B (zh) 一种银杏达莫组合物、含有该组合物的药物及其制备方法
CN104337829B (zh) 一瓶装脂微乳复合13种维生素冻干制剂
CN103239684A (zh) 一种莪术油注射剂及其制备方法
CN115105472A (zh) 一种用于口腔粘膜给药的纳米混悬剂及其制造方法
RU2563997C2 (ru) Наночастицы оксалиплатина и способ их получения
CN110772482A (zh) 一种高比例乳化剂的乳剂及其制备方法
CN111329839B (zh) 一种复合维生素冻干制剂及其制备方法
CN104936592B (zh) 一种注射用hpph冻干粉针制剂及其制备方法
CN111904936A (zh) 一种法莫替丁冻干粉针剂
CN112043679B (zh) 一种含喹唑啉类化合物的软胶囊制剂及其制备方法
CN103859395A (zh) 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用
CN110721155B (zh) 一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法
CN101632635A (zh) 一种抗肿瘤乳剂及其制备方法
CN111465389B (zh) 多西他赛共缀物的药物组合物及制备方法
CN101229202A (zh) 鸦胆子油脂质体及其冻干粉制剂与制备方法
CN106176626B (zh) L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物
CN107898805A (zh) 一种注射用12种维生素冻干制剂及其制备方法
CN114129519A (zh) 一种多西他赛纳米脂肪乳注射液及其制备方法
CN114831935B (zh) 一种可鼻饲给药的无菌20(s)-ppd口服液体制剂及其制备方法和应用
CN109985075B (zh) 一种银杏叶提取物注射液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant