CN104224820A - 一种含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法。该组合物共包含4种脂溶性维生素，9种水溶性维生素，分装于两个安瓿中，其中第一安瓿含有维生素A棕榈酸酯、维生素K₁、维生素D₃、维生素E、维生素C、维生素B₁、核黄素磷酸钠、右泛醇、维生素B₆、烟酰胺及助溶剂、抗氧剂和pH调节剂，第二安瓿含有维生素B₁₂、叶酸、生物素、稳定剂及pH调节剂。其制备方法包括：第一瓶制备包括配制油相药液、水相药液、混合、调节pH值、过滤、灌装、灭菌等步骤，第二瓶制备包括配制药液、调节pH值、活性炭吸附、脱炭、过滤、灌装、熔封、灭菌等步骤。本发明就含13种复合维生素的药物组合物的增溶剂、抗氧剂及制备工艺进行了新的改进，使其具备了辅料种类使用少、稳定性好、澄明度高、安全性高、制备方法简便易于实现工业化等优点。

Description

一种含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明是属于药物制剂领域，具体涉及一种含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法。

背景技术

胃肠外营养在疾病的治疗上发挥重要的支持作用，广泛用于如先天性消化道畸形、中重度营养不良、消化道疾病(严重腹泻、坏死性小肠结肠炎、短肠综合征早期、肠梗阻、肠瘘、坏死性胰腺炎)、不能正常摄食的重危新生儿、放化疗所致严重胃肠道反应、严重感染、较大的手术、创伤、烧伤等的治疗。维生素是维持人体生命活动必需的一类微量有机物质，一般不能在人体内经自身的同化作用合成，正常人体通过食物即可获得人体所需的维生素，烧伤、手术、严重创伤、感染等可能引起超高代谢等将导致人体营养不良，包括维生素的缺乏，患者对维生素需求增加，补充肠外维生素利于患者康复。

按溶解性质分，维生素可分为脂溶性维生素和水溶性维生素，脂溶性维生素主要为维生素A、维生素E、维生素K、维生素D及其它们的类似物，水溶性维生素主要为维生素B₁、维生素B₂、维生素B₆、维生素B₁₂、叶酸、右泛醇、生物素、烟酰胺、维生素C及其它们的类似物。

已有技术显示，维生素类成分理化性质复杂，溶解性质不同，多不稳定，多对光、热、氧、金属离子、酸度等敏感，其贮存条件多要求较严格，如叶酸对酸碱不稳定，维生素D要求避光、密封、充氮、冷处保存；维生素各成分之间也不稳定，如维生素B₁、维生素B₁₂相互作用会使含量降低，维生素B₁₂可使维生素C含量降低。

临床上单成分维生素注射剂如维生素E注射液、维生素D₂注射液利用其脂溶性而采用油为溶剂制备，而水溶性维生素如维生素B₁注射液、维生素B₂注射液、维生素C注射液等根据其不同理化性质等而调节不同pH范围及加入抗氧剂等而制备得到；目前国内上市的多种维生素注射制剂有注射用脂溶性维生素、脂溶性维生素注射液、注射用水溶性维生素和注射用12种复合维生素(又名：注射用多种维生素(12)，商品名：施尼维他)；国外上市的如美国Sabex Inc.的13种维生素注射液(Infuvite Adult)，日本化薬株式会社的注射用13种维生素(ネオラミン·マルチV注射用)。

为制备得到稳定可靠的多种维生素注射剂，解决其溶解性及稳定性为主要手段，上市的脂溶性维生素注射液采用大豆油、卵磷脂为赋形剂制备成稳定的乳剂；Baxter公司进口的注射用12种复合维生素(施尼维他)采用大豆磷脂、甘氨胆酸为助溶剂和稳定剂；“Infuvite Adult”采用A、B瓶分装的形式；CN101433547公开了一种以甘氨酸为填充剂，以大豆磷脂、甘氨胆酸为助溶剂的12种维生素冻干粉针制剂。此外，CN1989975A、CN101491499A、CN1843362A、CN1679582A、JP2006143599、JP4235925、EP0247616、CN1843327A、CN103006683A也公开了一系列多种维生素注射制剂，基本都是采用加入磷脂类、胆酸类助溶剂和稳定剂的方式来解决溶解性、稳定性等问题。

13种复合维生素注射液在12种复合维生素注射液基础上增加了维生素K₁，同样需要克服溶解性和稳定性的问题。CN101073580A采用2瓶装的形式，加入吐温-80、丙二醇、羟丙基B-环糊精环糊精作助溶剂和稳定剂，以BHT、BHA、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠作抗氧剂；CN101181289A采用2瓶装形式，以磷脂类、吐温、聚乙二醇作增溶剂，以丁基羟基茴香醚、二叔丁对甲酚作抗氧剂，还加入乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钠钙盐或龙胆乙醇胺作络合剂；CN102652744A也采用2瓶装形式，以吐温80、丙二醇、乙醇作助溶剂和稳定剂，丁羟茴醚、丁羟甲苯、龙胆酰乙醇胺作抗氧剂。

维生素K₁属于植物甲萘醌类物质，遇光易分解，也易被氧化。周晓洁等报道，维生素K₁与维生素B₆、氯化钾、维生素C分别配伍后，溶液的pH值和维生素K₁含量均发生变化，即配伍后溶液的稳定性较差，可能因为维生素K₁被氧化所致(周晓洁等，维生素K₁的配伍稳定性考察，医药导报(2005)Vol.24(5)：448)。因此，如何使复合维生素中维生素K₁能不受配伍影响，保持较好的稳定性，从而提高复合维生素的活性，就成为必须要解决的关键问题。对此，目前国内外还没有实用、有效的方法。

发明内容

鉴于上述情况，本发明人为了提供能提高维生素K₁在配伍中的稳定性的含13种复合维生素的药物组合物，进行了系统研究、反复试验，最后发现，使用助溶剂二甲基异山梨醇和抗氧剂培酸丙酯并合理调节二者的比例及它们在第一安瓿注射液中的含量，不但可使各类维生素成分达到较好的溶解状态，而且还能使维生素K₁不受配伍的影响而保持很好的稳定性。第一安瓿注射液中，二甲基异山梨醇含量低于3.2mg/mL时，复合维生素溶解不甚理想；超过4.1mg/mL时复合维生素溶解良好，注射液澄清度稳定，但维生素K₁由于受配伍的影响稳定性却较差；因此加入经筛选得到的适合本溶液体系的抗氧剂培酸丙酯，发现其用量从0.05mg/mL升至1.5mg/mL，均未能使维生素K₁具备较好的稳定性，而且随其用量上升注射液澄清度反而下降；因此再增加助溶剂二甲基异山梨醇的用量，这时惊异地发现，随着澄清度的改善，维生素K₁的稳定性也可以得到提高，当二甲基异山梨醇用量升至8mg/mL、培酸丙酯用量仅为0.1mg/mL时，注射液能较好地澄清、且维生素K₁也能较好地稳定；最后经过反复验证和优化，确定二甲基异山梨醇用量范围为8～20mg/mL，培酸丙酯用量范围为0.1～0.2mg/mL，二者在该范围内，不但使第一安瓿注射液具备较好的澄清度，而且也使维生素K₁能完全不受配伍干扰而具备很好的稳定性，其它各种维生素成分在该条件下也同样能具备良好的稳定性。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种含13种复合维生素的药物组合物，它由两个安瓿的注射液组成，第一安瓿含有维生素A棕榈酸酯、维生素K₁、维生素D₃、维生素E、维生素C、维生素B₁、核黄素磷酸钠、右泛醇、维生素B₆、烟酰胺及pH调节剂，第二安瓿含有维生素B₁₂、叶酸、生物素及pH调节剂。

上述组合物中，第一安瓿注射液还含助溶剂二甲基异山梨醇、抗氧剂培酸丙酯，第二安瓿注射液还含稳定剂丙二醇。

上述第一安瓿注射液中的pH调节剂为氢氧化钠，第二安瓿注射液中的pH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠或它们的混合物。

上述第一安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素A棕榈酸酯2500～4000IU、维生素K₁ 0.05～0.25mg、维生素D₃ 50～300IU、维生素E 5～25IU、维生素C 50～300mg、维生素B₁ 2.5～10mg、核黄素磷酸钠2.5～10mg(以核黄素计1.8～7.2mg)、右泛醇5～25mg、维生素B₆ 2.5～10mg、烟酰胺25～75mg，二甲基异山梨醇用量为40～100mg，培酸丙酯的用量为0.5～1.0mg，pH调节剂调节pH值至3～7；第二安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素B₁₂ 2～10μg、叶酸0.3～1.0mg、生物素30～80μg，丙二醇0.005～2.0g，pH调节剂调节pH值至3～7。

进一步地，上述第一安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素A棕榈酸酯3300IU、维生素K₁ 0.15mg、维生素D₃ 200IU、维生素E 10IU、维生素C 200mg、维生素B₁ 6mg、核黄素磷酸钠5mg(以核黄素计3.6mg)、右泛醇15mg、维生素B₆ 6mg、烟酰胺40mg，二甲基异山梨醇60mg，培酸丙酯0.8mg，pH调节剂调节pH值至4～7；所述第二安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素B₁₂ 5μg、叶酸0.6mg、生物素60μg，丙二醇1.5g，pH调节剂调节pH值至4.5～7。

本发明还提供该含13种复合维生素的药物组合物的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)第一安瓿注射液的制备：按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素K₁、维生素D₃、维生素E、二甲基异山梨醇，置于容器中，混合均匀，得油相溶液；按处方量称取维生素C、维生素B₁、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B₆置于容器中，加冷却至室温的注射用水搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH至3～5，用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液中按0.03％(W/V)加入针用活性炭，搅拌吸附10～20min后脱炭过滤，得水相溶液；将油相溶液缓慢加入到快速搅拌的水相溶液中，pH调节剂调节pH至4～7，补加注射用水至全量，过滤、灌装、灭菌即得；

(2)第二安瓿注射液的制备：称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用水，氮气保护下搅拌溶解；加入处方量稳定剂搅拌混溶，pH调节剂调pH至4.5～7，加入浓配体积0.05％(W/V)的针用活性炭，常温搅拌15分钟，脱炭滤过；取处方量的维生素B₁₂加少量冷却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，搅拌均匀，0.22μm微孔滤膜精滤，灌装、熔封、灭菌即得。

本发明的复合维生素组合物主药成分含量测定方法可按以下方法进行：

(1)维生素A棕榈酸酯、维生素D₃、维生素E与维生素K₁照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定(避光操作)。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6×150mm)，柱温25℃，以甲醇-乙醇(15∶25)为流动相A，以乙腈-水(60∶5)为流动相B，按下列程序进行梯度洗脱：

总流速为1.0ml/min，检测波长为265nm，理论塔板数按维生素A棕榈酸酯峰计算，应不低于4000，维生素D₃峰与维生素E峰之间、维生素E峰与维生素K₁峰之间、以及维生素K₁峰与维生素E峰之间的分离度均应符合要求。维生素D₃峰、维生素E峰、维生素A棕榈酸酯峰与维生素E的相对保留时间分别约为0.8，1.2，1.6。

对照品溶液的制备取维生素D₃对照品约5.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加正己烷适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加正己烷稀释至刻度，摇匀，作为维生素D₃对照品储备液；取维生素A棕榈酸酯对照品约21.0mg，精密称定，置25ml量瓶中，加正己烷适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为维生素A棕榈酸酯对照品储备液；精密量取维生素D₃对照品储备液1ml与维生素A棕榈酸酯对照品储备液5ml，置50ml量瓶中，另分别取维生素E、维生素K₁对照品约20.4mg、40.0mg，精密称定，置上述同一量瓶中，加正己烷适量振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密称定，用65％的乙醇50ml分次转移至250ml分液漏斗中，精密加正己烷25ml，振摇，提取，放置至上层澄清，取上层澄清液作为样品溶液。

测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。

(2)维生素B₁、核黄素磷酸钠、维生素B₆、维生素C、烟酰胺、右泛醇照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定(避光操作)。

色谱条件与系统适用性试验用Inertsil 5μm ODS2 4.6×150mm色谱柱，柱温40℃，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液为流动相A，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液-乙腈(20∶80)为流动相B，按下列程序进行梯度洗脱：

总流速为1.0ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不低于15000。维生素B₁峰、维生素C峰、烟酰胺峰、维生素B₆峰、右泛醇峰与核黄素磷酸钠峰的相对保留时间分别约为0.11，0.13，0.18，0.36，0.42。

对照品溶液的制备取四水合辅羧酶对照品约11.6mg、核黄素磷酸钠对照品约11.34mg、维生素B₆对照品约11.0mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液A；取右泛醇对照品约16.16mg，精密称定，置10ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液C；精密量取对照品储备液A 1ml与对照品储备液C 2ml，置50ml量瓶中，另取维生素C对照品约25.0mg与烟酰胺对照品约9.2mg，精密称定，置上述同一量瓶中，加水适量振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密称定，至50ml容量瓶中，加水适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取溶液5ml，置25ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。

测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。

(3)维生素B₁₂、叶酸与生物素照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用Inertsil 5μm ODS2 4.6×150mm色谱柱，柱温40℃，以0.0015mol/L己烷磺酸钠-甲醇(83∶17)(用磷酸溶液(1→10)调节pH至2.65±0.05)为流动相(根据色谱柱情况可适当调整比例)，检测波长为210nm。理论塔板数按维生素B₁₂峰计算应不低于1800，生物素峰、叶酸峰、维生素B₁₂峰之间的分离度应符合要求。

对照品溶液的制备取维生素B₁₂对照品约18mg，精密称定，置500ml量瓶中，加水适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为维生素B₁₂对照品储备液；取叶酸对照品约8.28mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量及氢氧化钠试液少许，振摇使溶解并用水稀释至刻度，摇匀，作为叶酸对照品储备液；取生物素对照品约20.7mg，精密称定，置50ml量瓶中，加水适量及氢氧化钠试液少许，振摇使溶解并用水稀释至刻度，摇匀，作为生物素对照品储备液；精密量取上述两种储备液各1ml于100ml量瓶中，加水适量稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

样品溶液的制备取本品装量差异项下的内容物，研细，取细粉约一瓶的量，精密称定，精密加水5ml，振摇溶解，精密量取3ml，置l0ml容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。

测定法精密量取对照品溶液与样品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。

本发明提供的该含13种复合维生素的药物组合物及其制备方法具有以下优点：

1)解决了复合维生素注射液中维生素K₁因受配伍的影响而不稳定的问题，提高了产品质量和临床应用的安全性。

2)仅使用培酸丙酯一种抗氧剂，减少了抗氧剂辅料种类的使用(现有技术13种复合维生素注射液需同时加入诸如丁羟茴醚、丁羟甲苯、龙胆酰乙醇胺等多种抗氧剂)，这不但降低了制剂成本、提高了质量可控性，而且也克服了多种抗氧剂辅料可能带来的临床副作用，从而进一步增加了产品临床用药的安全性。

3)本发明提供的含13种复合维生素的药物组合物制备方法简便，易于实现工业化。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

处方：

第一安瓿每5毫升注射液含：维生素A棕榈酸酯3300IU、维生素K₁ 0.15mg、维生素D₃ 200IU、维生素E 10IU、维生素C 200mg、维生素B₁ 6mg、核黄素磷酸钠5mg(以核黄素计3.6mg)、右泛醇15mg、维生素B₆ 6mg、烟酰胺40mg，二甲基异山梨醇60mg，培酸丙酯0.8mg，pH调节剂调节pH值至约6；

第二安瓿每5毫升注射液含：维生素B₁₂ 5μg、叶酸0.6mg、生物素60μg，丙二醇1.5g，pH调节剂调节pH值至约6。

制备方法：

第一安瓿注射液：按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素K₁、维生素D₃、维生素E、二甲基异山梨醇，置于容器中，混合均匀，得油相溶液；按处方量称取维生素C、维生素B₁、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B₆置于容器中，加冷却至室温的注射用水搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH至3～5，用0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液中按0.03％(W/V)加入针用活性炭，搅拌吸附10～20min后脱炭过滤，得水相溶液；将油相溶液缓慢加入到快速搅拌的水相溶液中，pH调节剂调节pH至4～7，补加注射用水至全量，过滤、灌装、灭菌即得；

第二安瓿注射液：称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用水，氮气保护下搅拌溶解；加入处方量稳定剂搅拌混溶，pH调节剂调pH至4.5～7，加入浓配体积0.05％(W/V)的针用活性炭，常温搅拌15分钟，脱炭滤过；取处方量的维生素B₁₂加少量冷却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，搅拌均匀，0.22μm微孔滤膜精滤，灌装、熔封、灭菌即得。

实施例2

处方：

第一安瓿每5毫升注射液含：维生素A棕榈酸酯2800IU、维生素K₁ 0.10mg、维生素D₃ 150IU、维生素E 8IU、维生素C 150mg、维生素B₁ 4mg、核黄素磷酸钠4mg(以核黄素计2.88mg)、右泛醇10mg、维生素B₆ 4mg、烟酰胺30mg，二甲基异山梨醇50mg，培酸丙酯0.65mg，pH调节剂调节pH值至约5.5；

第二安瓿每5毫升注射液含：维生素B₁₂ 3μg、叶酸0.45mg、生物素45μg，丙二醇0.5g，pH调节剂调节pH值至约5.5。

制备方法：同实施例1。

实施例3

处方：

第一安瓿每5毫升注射液含：维生素A棕榈酸酯3800IU、维生素K₁ 0.20mg、维生素D₃ 250IU、维生素E 20IU、维生素C 250mg、维生素B₁ 8mg、核黄素磷酸钠8mg(以核黄素计5.76mg)、右泛醇20mg、维生素B₆ 8mg、烟酰胺60mg，二甲基异山梨醇80mg，培酸丙酯0.9mg，pH调节剂调节pH值至约6.5；

第二安瓿每5毫升注射液含：维生素B₁₂ 8μg、叶酸0.8mg、生物素70μg，丙二醇1.8g，pH调节剂调节pH值至约6.5。

制备方法：同实施例1。

实施例4

处方：

第一安瓿每5毫升注射液含：维生素A棕榈酸酯2500IU、维生素K₁ 0.05mg、维生素D₃ 50IU、维生素E 5IU、维生素C 50mg、维生素B₁ 2.5mg、核黄素磷酸钠2.5mg(以核黄素计1.8mg)、右泛醇5mg、维生素B₆ 2.5mg、烟酰胺25mg，二甲基异山梨醇用量为40mg，培酸丙酯的用量为0.5mg，pH调节剂调节pH值至约3；

第二安瓿每5毫升注射液含：维生素B₁₂ 2μg、叶酸0.3mg、生物素30μg，丙二醇0.005g，pH调节剂调节pH值至约3。

制备方法：同实施例1。

实施例5

处方：

第一安瓿每5毫升注射液含：维生素A棕榈酸酯4000IU、维生素K₁ 0.25mg、维生素D₃ 300IU、维生素E 25IU、维生素C 300mg、维生素B₁ 10mg、核黄素磷酸钠10mg(以核黄素计7.2mg)、右泛醇25mg、维生素B₆ 10mg、烟酰胺75mg，二甲基异山梨醇用量为100mg，培酸丙酯的用量为1.0mg，pH调节剂调节pH值至约7；

第二安瓿每5毫升注射液含：维生素B₁₂ 10μg、叶酸1.0mg、生物素80μg，丙二醇2.0g，pH调节剂调节pH值至约7。

制备方法：同实施例1。

试验例(稳定性考察)—加速试验

试验方法：取样品，置于温度30℃±2℃条件下放置，在放置满1、2、3、6个月时均取样分析，测定各样品中各类维生素成分的含量，以初始0天的检测结果为100％作为参比，计算放置后样品的含量。

下表1是各样品加速试验满6个月时各维生素成分的含量测定结果：

上述结果表明：本发明样品在加速试验6个月内各项指标均符合规定，特别是维生素K₁，与CN102652744A实施例1样品的维生素K₁比较，明显表现出更好的稳定性。本发明样品各维生素成分的稳定性整体优于CN102652744A实施例1样品。

Claims (6)

1.一种含13种复合维生素的药物组合物，其特征在于：它由两个安瓿的注射液组成，第一安瓿含有维生素A棕榈酸酯、维生素K₁、维生素D₃、维生素E、维生素C、维生素B₁、核黄素磷酸钠、右泛醇、维生素B₆、烟酰胺及pH调节剂，第二安瓿含有维生素B₁₂、叶酸、生物素及pH调节剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液还含助溶剂二甲基异山梨醇、抗氧剂培酸丙酯，第二安瓿注射液还含稳定剂丙二醇。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液中的pH调节剂为氢氧化钠，所述第二安瓿注射液中的pH调节剂选自枸橼酸、枸橼酸钠或它们的混合物。

4.如权利要求1～3中任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素A棕榈酸酯2500～4000 IU、维生素K₁ 0.05～0.25mg、维生素D₃ 50～300 IU、维生素E 5～25 IU、维生素C 50～300mg、维生素B₁ 2.5～10mg、核黄素磷酸钠2.5～10mg（以核黄素计1.8～7.2mg）、右泛醇5～25mg、维生素B₆ 2.5～10mg、烟酰胺25～75mg，二甲基异山梨醇用量为40～100mg，培酸丙酯的用量为0.5～1.0mg，pH调节剂调节pH值至3～7；所述第二安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素B₁₂ 2～10                                                、叶酸0.3～1.0mg、生物素30～80，丙二醇0.005～2.0g，pH调节剂调节pH值至3～7。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述第一安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素A棕榈酸酯3300 IU、维生素K₁ 0.15mg、维生素D₃ 200 IU、维生素E 10 IU、维生素C 200mg、维生素B₁ 6mg、核黄素磷酸钠5mg（以核黄素计3.6mg）、右泛醇15mg、维生素B₆ 6mg、烟酰胺40mg，二甲基异山梨醇60mg，培酸丙酯0.8mg，pH调节剂调节pH值至4～7；所述第二安瓿注射液每5毫升体积中含以下各成分的量为：维生素B₁₂ 5、叶酸0.6mg、生物素60，丙二醇1.5g，pH调节剂调节pH值至4.5～7。

6.权利要求1-5所述的含13种复合维生素的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）第一安瓿注射液的制备：按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素K₁、维生素D₃、维生素E、二甲基异山梨醇，置于容器中，混合均匀，得油相溶液；按处方量称取维生素C、维生素B₁、核黄素磷酸钠、右泛醇、烟酰胺、维生素B₆置于容器中，加冷却至室温的注射用水搅拌至溶解，用pH调节剂调节pH至3～5，用0.22的微孔滤膜过滤，滤液中按0.03%（W/V）加入针用活性炭，搅拌吸附10～20min后脱炭过滤，得水相溶液；将油相溶液缓慢加入到快速搅拌的水相溶液中，pH调节剂调节pH至4～7，补加注射用水至全量，过滤、灌装、灭菌即得；

（2）第二安瓿注射液的制备：称取处方量叶酸、生物素，加入冷却至室温的注射用水，氮气保护下搅拌溶解；加入处方量稳定剂搅拌混溶，pH调节剂调pH至4.5～7，加入浓配体积0.05%（W/V）的针用活性炭，常温搅拌15分钟，脱炭滤过；取处方量的维生素B₁₂加少量冷却至室温的注射用水溶解，加入到前述溶液中，补充注射用水至全量，搅拌均匀，0.22微孔滤膜精滤，灌装、熔封、灭菌即得。