CN111302951A - 一种n-氘甲基胺类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种n-氘甲基胺类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种N‑氘甲基胺类化合物及其制备方法，包括步骤：将胺类化合物、氘源和光催化剂混合，在惰性气体氛围下，置于光源下进行反应，得到N‑氘甲基胺类化合物。本发明以更环保、廉价的氘水和氘代甲醇作氘源，所述氘代甲醇作氘甲基源，以光催化剂在光催化的作用下实现常温常压下对胺类化合物的选择性N‑氘甲基化反应，从而制备出N‑氘甲基胺类化合物。本方法较传统的烷基胺类氘代产物的合成具有更高的选择性、更温和的反应条件以及更经济适用性。

Description

一种N-氘甲基胺类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及氘代化合物的合成技术领域，尤其涉及一种N-氘甲基胺类化合物及其制备方法。
背景技术
氘是氢同位素，无毒、无放射性，对人体是安全的，由于同位素效应，C-D键比C-H键更为稳定，因此，将药物中特定位置的氢替换为氘后，可以起到封闭药物代谢位点，延长药物半衰期的作用，同时又不影响药理活性。2017年随着全球首款氘代药SD-809(氘代丁苯那嗪)在美国批准上市，氘代药物的研发与应用越发受到广泛关注。N-氘甲基类药物就是其中重要的组成部分。
目前合成N-氘甲基胺类化合物的方法有两种：(1)传统制备N-甲基胺类化合物的方法，以硝基或氨基类化合物为原料，使用高温和压力以及有毒的甲基化剂例如碘甲烷，甲基碘二甲基硫酸酯、甲醛或加压CO2/H2气体。这类甲基化方法不仅反应条件苛刻，而且毒性和危险性都很大，当其被用于氘甲基化合成N-氘甲基胺类药物时，其成本和价格尤其昂贵。(2)氢氘交换反应，使用氘气作为氘源，取代N-甲基上的氢。这种方法绝大多数过程同样涉及高温、高压、强酸、强碱条件，更为重要的是氢氘交换反应的选择性难以控制，很难实现对氘代产物氘原子数目和特定位置的定点氘代。因此，现有的合成N-氘甲基胺类化合物的方法亟需进一步改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种N-氘甲基胺类化合物及其制备方法，旨在解决现有制备N-氘甲基胺反应需要用到高温、高压条件、选择性不高、氘甲基化试剂毒性大成本高等问题。
本发明的技术方案如下：
一种制备N-氘甲基胺类化合物的方法，其中，包括步骤：将胺类化合物、氘源和光催化剂混合，在惰性气体氛围下，置于光源下进行反应，得到N-氘甲基或N,N-二氘甲基胺类化合物；其中，所述氘源包括氘水和氘代甲醇。
进一步地，所述光催化剂由金属催化剂和半导体催化剂组成，所述半导体催化剂为无机半导体催化剂或有机半导体催化剂。
更进一步地，所述金属催化剂为Pd、Pt或Au，所述无机半导体催化剂为TiO2、ZnO、ZnS、CdS、CdSe或ZnCdS，所述有机半导体催化剂为氮化碳(PCN)。
更进一步地，所述光催化剂为Pd/PCN、Pt/PCN、Au/PCN、Pd/TiO2、Pt/TiO2、Au/TiO2、Pd/ZnCdS、Pt/ZnCdS或Au/ZnCdS。
进一步地，所述反应的温度为20-80℃。
进一步地，所述光源为200～2000nm波段的光。更进一步地，所述光源为420nm的光。
进一步地，所述氘代甲醇为CD3OD。
进一步地，所述氘水与胺类化合物的摩尔质量比大于1，所述氘代甲醇与胺类化合物的摩尔质量比大于1。
进一步地，所述胺类化合物的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002410461510000021
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3或4个Ra取代；或所述烷基、烯基和炔基被选自-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的基团替代；或R1和R2、R1和R3、R3和R4、R2和R4和与它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环，所述碳环和杂环被0、1、2、3或4个Rb取代；
各Ra、Rb和Rc独立地为氢、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；所述羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个选自氢、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
一种N-氘甲基胺类化合物，其中，采用本发明所述的方法制备得到。
有益效果：本发明采用胺类化合物为原料，以更环保、廉价的氘水和氘代甲醇作氘源，具体地所述氘代甲醇作氘甲基源，以光催化剂在光催化的作用下实现常温常压下对胺类化合物的选择性N-氘甲基化反应，从而制备出N-氘甲基胺类化合物。本发明方法避免了剧毒试剂和高危险试剂的应用，减少了污染和浪费，降低了成本，适合工业化大生产。本发明反应条件温和，氘代率高，收率高。
附图说明
图1为本发明实施例1中产物的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1中产物的核磁碳谱图。
图3为本发明实施例4中产物的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例4中产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
本发明提供一种N-氘甲基胺类化合物及其制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供一种制备N-氘甲基胺类化合物的方法，其中，包括步骤：将胺类化合物、氘源和光催化剂混合，在惰性气体氛围下，置于光源下进行反应，得到N-氘甲基胺类化合物；其中，所述氘源为氘水和氘代甲醇。
本实施例中，在反应瓶中加入胺类化合物、光催化剂和氘源，在惰性气体氛围下，反应温度为20-80℃(如20℃)，将反应瓶置于光源下照射进行反应，首先氘代甲醇被光催化剂产生的光生空穴氧化为氘代甲醛，接着与胺类化合物发生缩合反应生成亚胺化合物，光催化剂产生的光生电子分解氘水产生活性氘物种将亚胺还原得到N-氘甲基胺类化合物。本实施例采用胺类化合物，在光、光催化剂共同催化作用下，与氘源进行一锅多步反应，得到N-氘甲基胺类化合物。本实施例解决了现有制备N-氘甲基胺反应需要用到高温、高压条件、选择性不高、氘甲基化试剂毒性大成本高等问题。利用本实施例方法可以获得一系列具有高附加值的N-氘甲基胺氘代化学品和氘代药物，反应需求能耗低、产物选择性高、分离简单、污染物排放少，符合国家节能减排政策，具有广阔的工业应用前景。
在一种实施方式中，所述光催化剂由金属催化剂和半导体催化剂组成，所述半导体催化剂为无机半导体催化剂或有机半导体催化剂。进一步地，所述金属催化剂为Pd、Pt或Au等不限于此，所述无机半导体催化剂为TiO2、ZnO、ZnS、CdS、CdSe或ZnCdS等不限于此，所述有机半导体催化剂为氮化碳(PCN)等不限于此。更进一步地，所述光催化剂为Pd/PCN、Pt/PCN、Au/PCN、Pd/TiO2、Pt/TiO2、Au/TiO2、Pd/ZnCdS、Pt/ZnCdS或Au/ZnCdS等不限于此，即所述光催化剂由金属催化剂和半导体催化剂组成的。
在一种实施方式中，所述反应的温度为20-80℃(如20℃)。
在一种实施方式中，所述光源为200～2000nm波段的光。进一步地，所述光源为420nm的光。
在一种实施方式中，所述氘水与胺类化合物的摩尔质量比大于1，所述氘代甲醇与胺类化合物的摩尔质量比大于1。
在一种实施方式中，所述胺类化合物的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002410461510000051
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3或4个Ra取代；或所述烷基、烯基和炔基被选自-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的基团替代；或R1和R2、R1和R3、R3和R4、R2和R4和与它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环，所述碳环和杂环被0、1、2、3或4个Rb取代；
各Ra、Rb和Rc独立地为氢、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；所述羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个选自氢、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
本实施例中，“碳环”指饱和或含有一个或多个不饱和单元、含有3-14个环碳原子的非芳香族碳环体系。在一些实施方案中，碳原子的数量为3-12个；在另一些实施方案中，碳原子的数量为3-10个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-8个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为3-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-6个；在其它一些实施方案中，碳原子的数量为5-8个。在其它一些实施方案中，碳原子的数量为6-8个。此“碳环”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连碳环环系，还包括其中碳环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在碳环上。双环碳环基包括桥连双环碳环基、稠合双环碳环基和螺双环碳环基，“稠合”双环环系包含两个共用2个邻接环原子的环。桥连双环基团包括两个共用3或4个相邻环原子的环。螺环环系共用1个环原子。合适的碳环基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，等等。桥连碳环基基团包括但不限于，二环[2.2.2]辛基，二环[2.2.1]庚基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.2.3]壬基，等等。
本实施例中，“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系，还包括其中杂环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在杂环上。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-12个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。
杂环基的实例包括，但不限于：杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环稠合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基,哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3H-吲哚基喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧硫代吗啉基；其中，环上碳原子被氧代(＝O)基团所取代的实例包括，但不限于嘧啶二酮基、1,2,4-噻二唑-5(4H)-酮基，1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基，1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮基等；其中环上碳原子被＝S基团所取代的实例包括，但不限于1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮基，1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮基等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本实施例中，“芳基”表示含有6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个碳原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本实施例中，“杂芳基”表示含有5-16个环原子的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-14个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-12个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-8个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-7个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5-6个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的5个原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子的6个原子组成的杂芳基。
另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5H-四唑基，2H-四唑基)，三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基；也包括以下的双或者三环基团，但绝不限于这些基团：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，吩噁噻基，二苯并咪唑基，二苯并呋喃基或二苯并噻吩基等。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
本实施例采用胺类化合物为原料，以更环保、廉价的氘水和氘代甲醇作氘源，其中所述氘代甲醇作氘甲基源，以光催化剂在光催化的作用下实现常温常压下对胺类化合物的可控选择性氘代，从而制备出N-氘甲基胺类化合物。本实施例方法解决了现有合成N-氘甲基胺类反应方法中使用氘气、有毒氘甲基源，反应条件苛刻、选择性不高、成本高昂等问题。
本实施例中，采用氘水和氘代甲醇作为氘甲基的来源，同时控制水和甲醇中氘的个数，实现精确控制氘甲基中氘的个数。另外，本实施例首次合成出了含有部分氘代的氘甲基胺类化合物。由于反应条件更加温和，本实施例的新方法可适用于一系列氘代化学品的合成，具有氘甲基氘个数可控、可调等优势，可降低氘代化学品制备成本，使其广泛应用于药物合成、反应机理研究、动力学研究、药物代谢标定、生物分子标记等。
本发明实施例提供一种N-氘甲基胺类化合物，其中，采用本发明实施例所述的方法制备得到。
下面通过具体的实施例对本发明作进一步地详细说明。
光催化材料的制备：光催化材料以钯(Pd)负载的氮化碳(PCN)为例，其制备的方法如下：
将2g三聚氰胺与0.3g溴化钾混合均匀并研磨5分钟，转移至氧化铝陶瓷坩埚，并放置于管式炉内，设置焙烧程序，升温至580度焙烧4小时。自然冷却至室温，所得的黄色固体分散在200mL、80度的热水中，搅拌30分钟后趁热过滤，用去离子水清洗3次。所得氮化碳固体在80度烘箱内干燥24小时备用。
取0.3g上述氮化碳固体，分散于80mL去离子水中，并加入20mL乙二醇溶液，搅拌超声2小时。用移液器向所得的混合液体中加入84μL、1mol/L的氯钯酸溶液，在500W氙灯光照下反应1小时。所得的混合溶液经离心后，置于在80度的烘箱干燥24小时，得到Pd/PCN光催化剂。
实施例1：
Figure BDA0002410461510000101
分别称取0.3mmol对甲基苯胺、10.0mg Pd/PCN光催化剂加入到5mL反应瓶中，并加入氘水/氘代甲醇(1.5mL/1.5mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应4小时，反应结束后移走光源，将反应混合物用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标产物，如图1-2所示，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率89％，氘代率>97％。
实施例2：
Figure BDA0002410461510000102
分别称取0.3mmol对甲基苯胺、10.0mg Pd/PCN光催化剂加入到5mL反应瓶中，并加入水/氘代甲醇(1.5mL/1.5mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应4小时，反应结束后移走光源，将反应混合物用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率91％，氘代率>99％。
实施例3：
Figure BDA0002410461510000111
分别称取0.3mmol对甲基苯胺、10.0mg Pd/PCN光催化剂加入到5mL反应瓶中，并加入氘水/甲醇(1.5mL/1.5mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应4小时，反应结束后移走光源，将反应混合物用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率91％，氘代率>99％。
实施例4：
Figure BDA0002410461510000112
分别称取0.3mmol二苯胺、10.0mg Pd/PCN光催化剂加入到5mL反应瓶中，并加入氘水/氘代甲醇(1.5mL/1.5mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应4小时，反应结束后移走光源，将反应混合物用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标产物，如图3-4所示，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率92％，氘代率>97％。
实施例5：
Figure BDA0002410461510000121
分别称取0.3mmol二苯胺、10.0mg Pd/PCN光催化剂加入到5mL反应瓶中，并加入水/氘代甲醇(1.5mL/1.5mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应4小时，反应结束后移走光源，将反应混合物用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率87％，氘代率>99％。
实施例6：
Figure BDA0002410461510000122
分别称取0.3mmol二苯胺、10.0mg Pd/PCN光催化剂加入到5mL反应瓶中，并加入氘水/甲醇(1.5mL/1.5mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应4小时，反应结束后移走光源，将反应混合物用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：乙酸乙酯/石油醚)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率74％，氘代率>99％。
按照上述合成方法，其他胺类化合物可以催化得到相应的氘甲基化产物，具体见表1。
表1、以胺为原料合成N-氘甲基胺或N，N-二氘甲基胺类化合物反应结果
Figure BDA0002410461510000131
Figure BDA0002410461510000141
实施例21：以去甲基丙咪嗪为原料，合成N-CD3丙咪嗪
Figure BDA0002410461510000151
分别称取0.4mmol去甲基丙咪嗪、25.0mg Pd/KPCN光催化剂和40mg三氯化铝加入到5mL反应瓶中，加入2mL无水乙腈，并加入氘水/d4-氘代甲醇(1.0mL/0.6mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物垫硅藻土过滤，然后用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率92％，氘代率>95％。
实施例22：以去甲基丙咪嗪为原料，合成N-CD2H丙咪嗪
Figure BDA0002410461510000152
分别称取0.4mmol去甲基丙咪嗪、25.0mg Pd/KPCN光催化剂和40mg三氯化铝加入到5mL反应瓶中，加入2mL无水乙腈，并加入水/d4-氘代甲醇(1.0mL/0.6mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物垫硅藻土过滤，然后用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率89％，氘代率>99％。
实施例23：以去甲基丙咪嗪为原料，合成N-CDH2丙咪嗪
Figure BDA0002410461510000161
分别称取0.4mmol去甲基丙咪嗪、25.0mg Pd/KPCN光催化剂和40mg三氯化铝加入到5mL反应瓶中，加入2mL无水乙腈，并加入氘水/d1-氘代甲醇(1.0mL/0.6mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物垫硅藻土过滤，然后用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率92％，氘代率97％。
实施例24：以去甲基布替萘芬为原料，合成N-CD3布替萘芬
Figure BDA0002410461510000162
分别称取0.4mmol去甲基布替萘芬、25.0mg Pd/KPCN光催化剂和40mg三氯化铝加入到5mL反应瓶中，加入2mL无水乙腈，并加入氘水/d4-氘代甲醇(1.0mL/0.6mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物垫硅藻土过滤，然后用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率67％，氘代率97％。
实施例25：以去甲基布替萘芬为原料，合成N-CD2H布替萘芬
Figure BDA0002410461510000171
分别称取0.4mmol去甲基布替萘芬、25.0mgPd/KPCN光催化剂和40mg三氯化铝加入到5mL反应瓶中，加入2mL无水乙腈，并加入水/d4-氘代甲醇(1.0mL/0.6mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物垫硅藻土过滤，然后用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率70％，氘代率>99％。
实施例26：以去甲基布替萘芬为原料，合成N-CDH2布替萘芬
Figure BDA0002410461510000172
分别称取0.4mmol去甲基布替萘芬、25.0mgPd/KPCN光催化剂和40mg三氯化铝加入到5mL反应瓶中，加入2mL无水乙腈，并加入氘水/d1-氘代甲醇(1.0mL/0.6mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物垫硅藻土过滤，然后用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率75％，氘代率>99％。
实施例27：合成阿尔维林-d5药物分子
Figure BDA0002410461510000181
分别称取0.4mmol化合物I、25.0mg Pd/KPCN光催化剂和40mg三氯化铝加入到5mL反应瓶中，加入2mL无水乙腈，并加入氘水/d6-氘代乙醇(1.0mL/0.6mL)的混合溶液，将反应体系置换为氩气保护状态，然后将反应瓶置于420nm光源下光照反应24小时，反应结束后移走光源，将反应混合物垫硅藻土过滤，然后用5.0mL CH2Cl2萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色液体。旋转蒸发出去溶剂，然后通过柱层析(展开剂：二氯甲烷/甲醇)得到纯净的目标产物，经1HNMR,C-NMR等测试确定结构，产率87％，氘代率为>95％。
综上所述，本发明提供的一种N-氘甲基胺类化合物及其制备方法。本发明采用绿色及廉价的氘水和氘代甲醇做为氘源和氘甲基源，实现胺类化合物高选择性的N-甲基官能化，解决了现有合成N-氘甲基胺类反应方案中使用氘气、有毒氘甲基源，反应条件苛刻、选择性不高、成本高昂等问题。由于反应条件更加温和，本发明的新方法可适用于一系列氘代化学品的合成，具有氘甲基氘个数可控、可调等优势，可降低氘代化学品制备成本，使其广泛应用于药物合成、反应机理研究、动力学研究、药物代谢标定、生物分子标记等。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种制备N-氘甲基胺类化合物的方法，其特征在于，包括步骤：将胺类化合物、氘源和光催化剂混合，在惰性气体氛围下，置于光源下进行反应，得到N-氘甲基胺类化合物；
其中，所述氘源为氘水和氘代甲醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光催化剂由金属催化剂和半导体催化剂组成，所述半导体催化剂为无机半导体催化剂或有机半导体催化剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述金属催化剂为Pd、Pt或Au，所述无机半导体催化剂为TiO2、ZnO、ZnS、CdS、CdSe或ZnCdS，所述有机半导体催化剂为氮化碳PCN。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述光催化剂为Pd/PCN、Pt/PCN、Au/PCN、Pd/TiO2、Pt/TiO2、Au/TiO2、Pd/ZnCdS、Pt/ZnCdS或Au/ZnCdS。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为20-80℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述光源为200～2000nm波段的光。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氘代甲醇为CD3OD。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氘水与胺类化合物的摩尔质量比大于1，所述氘代甲醇与胺类化合物的摩尔质量比大于1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述胺类化合物的结构如式(I)所示：
Figure FDA0002410461500000011
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3或4个Ra取代；或所述烷基、烯基和炔基被选自-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O)2-的基团替代；或R1和R2、R1和R3、R3和R4、R2和R4和与它们相连的碳原子一起形成碳环或杂环，所述碳环和杂环被0、1、2、3或4个Rb取代；
各Ra、Rb和Rc独立地为氢、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；所述羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-C(＝O)-O-、C1-6烷氨基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个选自氢、氧代(＝O)、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基取代。
10.一种N-氘甲基胺类化合物，其特征在于，采用权利要求1-9任一项所述的方法制备得到。
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