CN111282016A - 一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球及制备方法 - Google Patents

一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及外伤止血敷料技术领域，具体涉及一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球及制备方法。本发明公开一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，包括该海藻酸钙/凝血酶复合止血微球配方组成和制备方法。其特征在于该止血微球由海藻酸钙包裹一定凝血酶复合而成，海藻酸钠与钙离子经双乳化凝胶法形成微球同时将凝血酶包裹进微球形成复合物，再经过冷冻干燥制备而成。该复合止血微球与创面接触后，大量吸收血液溶胀并释放其中的凝血酶和Ca2+，Ca2+促进机体产生凝血因子加快凝血，而凝血酶则直接促使伤口血液凝结，从而达到快速止血目的。本发明所涉及的复合止血微球可以用于机体外伤的快速止血。

Description

一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球及制备方法
技术领域
本发明涉及局部外伤快速止血敷料技术领域，具体涉及一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球及制备方法。
背景技术
在意外事故及医院急救手术中，无法控制的大血管出血和创伤组织广泛性渗血是患者死亡的重要原因之一。及时有效的急救止血，能够为患者赢得宝贵时间，降低患者死亡率和致残率。目前市面常用快速止血敷料包括无机类(沸石、黏土等)和生物材料类(壳聚糖、明胶等)。有研究提出，由于伤口的差异性，医护人员应考虑两种不同作用机制的止血敷料。当一种无效时，可使用另外一种。而随着对创伤止血的要求提高，生物医用材料被认为是最有效的材料之一，这类材料大部分可吸收、生物相容性好、毒副作用小且止血效果明显。
目前较成熟的生物医用材料主要包括海藻酸盐、壳聚糖和胶原蛋白等。海藻酸钙类具有高吸湿性能，能吸收大量血液并溶胀，形成水凝胶，对伤口有明显压迫作用。其中Ca2+与体液中的Na+交换后，促进凝血酶的产生从而加快凝血。此外，海藻酸盐还对血小板的活性具有显著的刺激作用。海藻酸盐在自然界中广泛存在，价格较为低廉。壳聚糖通过其与红细胞膜之间的相互作用，从而对红细胞起到凝集作用而实现止血。壳聚糖还具有明显的膜形成作用，可以加速伤口愈合和防止大出血。胶原蛋白主要是在创面溶解和降解，使创面黏度发生改变，从而促进凝血过程。
凝血酶直接作用于血液凝固过程的最后一步，促使血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白，从而达到速效止血的目的。而且还能促进上皮细胞的有丝分裂，加速创伤愈合，是一种速效的局部止血药。但因为是蛋白质，所以通常以冻干粉形式保存提高其稳定性。一般使用水溶液溶解成溶液喷雾或用本品干粉喷洒于创面，且需要临用前配置，配置后立即使用，不便于快速有效使用。
微球指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般在1—250μm之间。微球制剂具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性，在临床上已突显优势，是一种极具潜力的剂型。除此之外，微球对某些药物具有保护作用并能有效提高其稳定性，简化其给药方式。但另一方面，由于微球普遍存在缓释这个问题，而快速止血敷料则需要微球快速释放其中的成分，因此，亟需一种能够既保证包裹量，又保证溶胀释放速度的止血微球。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明旨在提供一种严重创伤处快速止血的复合止血微球及其制备方法。该止血微球与伤口处接触后，能快速大量吸收伤口处渗出液溶胀，对伤口处产生一定压力，具有一定的按压止血功能；溶胀同时释放其中的Ca2+和凝血酶，Ca2+与血液中的Na+交换，促进机体自身凝血酶的生成，促进止血；释放的凝血酶则直接作用于血液中纤维蛋白原促进血液凝固，从而达到快速止血目的。采用对人机体生物相容性好，且具有一定抑菌作用的海藻酸钙，具备良好的安全性，不会对伤口产生毒害与污染。
本发明具体技术方案如下：
本发明的第一个目的是提供一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，所述海藻酸钙/凝血酶复合止血微球以海藻酸钠、凝血酶两种生物材料及Ca2+为原料，所述Ca2+由氯化钙水溶液提供，氯化钙水溶液纯度为分析纯；采用石蜡为油相，Span80为乳化剂，将海藻酸钠水溶液、氯化钙水溶液为水相制备得到。
进一步的，所述海藻酸钙/凝血酶复合止血微球采用以下方法制备得到：
(1)制备海藻酸钠乳液和氯化钙乳液：
将海藻酸钠水溶液与石蜡混合，加入乳化剂Span80搅拌至乳化均匀，形成油包水型乳液，制得海藻酸钠乳液；
将氯化钙水溶液与石蜡混合，加入乳化剂Span80搅拌至乳化均匀，形成油包水型乳液，制得氯化钙乳液。
(2)将凝血酶固体粉末加入步骤(1)制备得到的海藻酸钠乳液中搅拌均匀，使得凝血酶浓度为0.2mg/ml～2.0mg/ml，得到凝血酶与海藻酸钠混合乳液，然后将凝血酶与海藻酸钠混合乳液缓慢加入步骤(1)制备得到的氯化钙乳液中，所述凝血酶与海藻酸钠混合乳液与氯化钙乳液体积比为1:1，加入同时快速搅拌，完全加入后再继续搅拌4小时，优选的，搅拌过程温度为25℃；
(3)搅拌结束高速离心，取下层沉淀用无水乙醇洗涤并离心，洗涤三次，然后用pH7.0去离子水洗涤，最后取下层沉淀冷冻干燥即得到产品。
进一步的，步骤(1)所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1.0％～2.0％，优选的，所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1.5％；
进一步的，氯化钙水溶液质量浓度为5.0％～7.0％，优选的，氯化钙水溶液质量浓度为7.0％；
进一步的，Span80质量浓度为6.0％～7.0％，优选的，Span80质量浓度为6.0％；
进一步的，石蜡的加入量为使油相和水相体积比例为1：1～2：1，优选的，石蜡的加入量为使油相和水相体积比例为3：2。
进一步的，步骤(2)所述凝血酶为固体粉末直接加入步骤(1)制备得到的海藻酸钠乳液中搅拌均匀，使得海藻酸钠乳液中凝血酶浓度为0.2mg/ml～2.0mg/ml，优选的，凝血酶浓度为2.0mg/ml，凝血酶为固体粉末酶活为40-300U/mg。
进一步的，所述的海藻酸钠由海藻中提取得到，去离子水溶解成为海藻酸钠水溶液，具有原料广泛易得的特点。
进一步的，所述的凝血酶由牛血中提取激活纯化得到。
进一步的，所述的石蜡纯度为分析纯。
进一步的，所述的Span80为医用级。
本发明的第二个目的是提供一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)制备海藻酸钠乳液和氯化钙乳液：将海藻酸钠水溶液与氯化钙水溶液分别与石蜡混合，加入乳化剂Span80搅拌至乳化均匀，形成油包水型乳液，分别制得海藻酸钠乳液和氯化钙乳液；
(2)将凝血酶固体粉末加入步骤(1)制备得到的海藻酸钠乳液中搅拌均匀，使得凝血酶浓度为0.2mg/ml～2.0mg/ml，优选的，使得海藻酸钠乳液中凝血酶浓度为2.0mg/ml，得到凝血酶与海藻酸钠混合乳液；然后将凝血酶与海藻酸钠混合乳液缓慢加入氯化钙乳液中，所述凝血酶与海藻酸钠混合乳液与氯化钙乳液体积比为1:1，加入同时快速搅拌，完全加入后再继续搅拌4小时，优选的，搅拌过程温度为25℃；
(3)搅拌结束高速离心，取下层沉淀用酒精洗涤并离心，洗涤三次，然后用pH7.0去离子水洗涤，最后取下层沉淀冷冻干燥即得到产品。
进一步的，步骤(1)所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1.0％～2.0％，优选的，所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1.5％；
进一步的，氯化钙水溶液质量浓度为5.0％～7.0％，优选的，氯化钙水溶液质量浓度为7.0％；
进一步的，Span80质量浓度为6.0％～7.0％，优选的，Span80质量浓度为6.0％；
进一步的，石蜡的加入量为使油相和水相体积比例为1：1～2：1，优选的，石蜡的加入量为使油相和水相体积比例为3：2。
进一步的，步骤(2)所述凝血酶为固体粉末直接加入步骤(1)制备得到的海藻酸钠乳液中搅拌均匀，使得凝血酶浓度为0.2mg/ml～2.0mg/ml，优选的，凝血酶浓度为2.0mg/ml，酶活为40-300U/mg。
本发明的第三个目的是提供前述的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球在止血敷料中的应用。
本发明的研究路线如下：
制备空白微球：单因素考察乳化时间、搅拌反应时间和反应温度，结合四因素三水平的正交实验L9(34)考察海藻酸钠、氯化钙和乳化剂浓度，以及油水比列。通过电镜观察，制得成球性好、粒径合适且分布均匀的空白海藻酸钙微球。在最优空白微球制备条件下，通过加入不同酶活浓度的凝血酶及调整洗涤液pH，制得不同酶浓度的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球。通过考察其载药量、包封率、溶胀率、凝血酶释放速率及凝血酶活性，得到具有较好止血效果的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球。将产物冷冻干燥，密封保存即得到产品。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明采用海藻酸钠和凝血酶为主要原料，通过双乳化-凝胶法制得包裹有凝血酶的海藻酸钙止血微球。同时发挥海藻酸钙和凝血酶的止血作用，快速有效地止血。该复合止血微球与伤口处接触后，海藻酸钙微球快速吸收血液并溶胀，对伤口产生压迫止血；同时，释放其中的Ca2+和凝血酶。Ca2+与血液中的Na+交换，促进机体凝血酶的产生；释放的凝血酶则直接作用与血液中的纤维蛋白原，使得血液凝固。尤其是在严重创伤中，海藻酸钙微球的溶胀使得血液凝固后更容易形成血栓，从而加快止血。采用对人机体生物相容性好，且具有一定抑菌作用的海藻酸钙，具备良好的安全性，不会对伤口产生毒害与污染。
(1)复合止血微球的组分采用机体内源性物资及对人体无害，且生物相容性良好的生物材料。
(2)复合止血微球的止血成分都有良好止血性能，且止血机理不同，互相协同止血，能有效控制出血。
(3)复合止血微球中钙离子促进凝血酶的产生，促进机体自身止血作用；释放的凝血酶直接作用于血液，强效快速止血；海藻酸钙微球具有优秀的吸液溶胀能力，快速吸收伤口血液并溶胀，对伤口产生压力，具有按压止血作用，并有一定抑菌能力，有利于伤口愈合。
(4)复合止血微球原料易得；制备简单，易于大量生产。
(5)体外凝血实验及动物模型实验表明复合止血微球止血效果明显优于现有止血敷料。
附图说明
图1海藻酸钠溶液和氯化钙溶液乳化时间考察
图2乳化-凝胶过程搅拌反应时间考察
图3乳化-凝胶过程搅拌反应温度考察
图4空白微球粒径分布及电镜观察图
图5空白微球红外光谱
图6不同酶浓度对微球制备的影响
图7不同酶浓度对止血微球载药量及包封率的影响
图8止血微球电镜观察图
图9止血微球红外光谱
图10不同洗涤液pH条对止血微球载药量及包封率的影响
图11止血微球的凝血酶释放率
图12不同酶浓度的止血微球体外凝血时间
图13止血微球与对照品体外凝血效果
图14止血微球大鼠断尾止血效果
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
实施例1：单因素考察乳化时间、乳化-凝胶过程搅拌反应时间及搅拌反应温度
配置质量浓度1.5％的海藻酸钠水溶液，6.0％的氯化钙水溶液，石蜡中加入7.0％的Span80搅拌均匀，按油水比3：2将海藻酸钠溶液和氯化钙溶液分别加入石蜡中，控制转速400rpm左右搅拌。每隔15分钟取样显微镜下观察乳化程度。
结果显示：海藻酸钠溶液和氯化钙溶液均在搅拌30分钟后乳化均匀(见图1)。
配置质量浓度1.5％的海藻酸钠水溶液，6.0％的氯化钙水溶液，石蜡中加入7.0％的Span80搅拌均匀，按油水比3：2将海藻酸钠溶液和氯化钙溶液分别加入石蜡中，控制转速400rpm左右搅拌。搅拌30分钟后，将海藻酸钠乳化液缓慢加入氯化钙乳液中，同时控制合适转速搅拌。取搅拌2小时、3小时和4小时的混合液显微镜下观察微球形成情况。
结果显示：搅拌4小时后微球成球形好且分散均匀(见图2)。
配置质量浓度1.5％的海藻酸钠水溶液，6.0％的氯化钙水溶液，石蜡中加入7.0％的Span80搅拌均匀，按油水比3：2将海藻酸钠溶液和氯化钙溶液分别加入石蜡中，控制转速400rpm左右搅拌。搅拌30分钟后，将海藻酸钠乳化液缓慢加入氯化钙乳液中，同时控制合适转速搅拌4小时。搅拌过程温度控制为20℃、25℃和30℃。取各反应温度微球置于显微镜下观察。
结果显示：，25℃下的微球分散均匀不粘连(见图3)。
实施例2：正交实验L9(34)考察海藻酸钠、氯化钙和乳化剂浓度，以及油水比列
在实施例1的基础上，选择海藻酸钠、氯化钙和乳化剂浓度，以及油水比列为考察因素，设计L9(34)正交实验(表1、表2)。分别取每组的微球在显微镜下观察其成球情况和分布情况。
操作步骤如下：
(1)将海藻酸钠水溶液与氯化钙水溶液分别与石蜡混合，加入乳化剂Span80搅拌至乳化均匀，形成油包水型乳液，分别制得海藻酸钠乳液和氯化钙乳液；
(2)将海藻酸钠乳液按体积比1：1缓慢加入氯化钙乳液中，加入同时快速搅拌，完全加入后再继续搅拌4小时；
(3)搅拌结束高速离心，取下层沉淀用无水乙醇洗涤并离心，洗涤三次，然后用pH7.0去离子水洗涤，最后取下层沉淀冷冻干燥即得到产品。
通过直观分析(表3)观察微球是否粘黏及分布均匀情况。粘黏为1，不粘黏为2，分布均匀为2，不均匀为1。
表1 L9(34)正交设计表
Figure BDA0002381469780000061
表2L9(34)正交实验表
Figure BDA0002381469780000062
Figure BDA0002381469780000071
表3 L9(34)正交实验直观分析表
Figure BDA0002381469780000072
每因素K值最大者为该因素最优条件，结果显示，最优因素水平为A2B3C3D1，即最优制备条件为海藻酸钠1.5％、氯化钙7.0％、乳化剂浓度6.0％，以及油水比列为3：2。
实施例3：空白微球的表征鉴定
将实施例2中制备的空白微球用扫描电镜和傅里叶红外光谱仪测定其表征结构及粒径分布。
结果显示：在海藻酸钠1.5％、氯化钙7.0％、乳化剂浓度6.0％，以及油水比列为3：2的最优条件下微球成球形好，粒径分布在数微米至十几微米间。大多数在数微米间。(见图4、图5)
实施例4：不同酶浓度的海藻酸钙/凝血酶止血微球制备、载药量及包封率的测定
在最优空白微球制备条件下，依照实施例(2)所述制备方法，并在步骤(2)时分组，分别称取一定量凝血酶固体粉末直接加入海藻酸钠乳液中搅拌均匀，使得不同组别海藻酸钠乳液中凝血酶浓度梯度为0.2mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、4.0mg/ml。其它操作与空白微球的制备相同。
结果显示，0.2mg/ml、0.5mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml等低浓度的凝血酶含量对微球制备几乎无影响，凝血酶含量达到4.0mg/ml则会影响微球的成球性甚至不能包裹成球。结果见图6。
取不同凝血酶含量的海藻酸钙/凝血酶止血微球，用EDTA.2Na水溶液溶解微球，制备得到含微球5mg/ml的溶液。利用考马斯亮蓝G-250(Bradford method)试剂盒测定凝血酶含量。以标准蛋白含量为横坐标，595nm紫外吸收为纵坐标，进行直线回归。然后测定微球溶液中凝血酶含量。从而计算出微球的载药量及包封率。
载药量计算公式：LE＝We/Wm×100％(式中LE表示微球中凝血酶的载药量百分数；We表示包封于微球中的药量；Wm表示微球总重量)。
包封率计算公式：EN＝Cf/Ct×100％(式中EN表示微球中凝血酶的包封率百分数；Cf表示包封于微球中的药量；Ct表示微球中凝血酶的总量)。
结果显示，随着酶含量的增加，载药量和包封率呈现相反趋势的变化，结果见图7。
实施例5：载药止血微球的表征鉴定
取凝血酶浓度为1mg/ml pH7.0的止血微球，用扫描电镜和傅里叶红外光谱仪测定其表征结构，如图8、图9所示。
实施例6：不同洗涤液pH条件下制备的微球载药量及包封率的测定
在最优空白微球制备条件下，选取酶浓度为1.0mg/ml，制备海藻酸钙/凝血酶止血微球。在最后一步洗涤微球时，利用磷酸和磷酸盐调整洗涤液pH分别为pH5.0、pH7.0和pH9.0对微球进行洗涤，然后冻干得到海藻酸钙/凝血酶止血微球。
取不同洗涤液pH条件下的海藻酸钙/凝血酶止血微球，用EDTA.2Na水溶液溶解微球，制备得到含微球5mg/ml的溶液。利用考马斯亮蓝G-250(Bradford method)试剂盒测定凝血酶含量。以标准蛋白含量为横坐标，595nm紫外吸收为纵坐标，进行直线回归。，然后测定微球溶液中凝血酶含量。从而计算出微球的载药量及包封率。公式见实施例4。
结果显示，载药量及包封率都随pH值的增大而降低。结果见图10。
实施例7：海藻酸钙/凝血酶复合止血微球溶胀率及凝血酶释放率的测定
溶胀率的测定：取空白微球及各载药微球10mg，加入2ml生理盐水，震摇30分钟，然后离心(12000rpm,5min)，去掉多余水分，测定吸水溶胀后的重量，计算溶胀率。
溶胀率＝10mg/吸水后重量×100％。
结果见表4
表4各止血微球溶胀率
Figure BDA0002381469780000091
凝血酶释放率的测定：取0.5mg/ml pH7.0(指pH7.0去离子水洗涤，以下同)、1mg/ml pH5.0、1mg/ml pH7.0、1mg/ml pH9.0和2mg/ml pH7.0的微球各10mg，加入2ml生理盐水，在37℃、200rpm转速下震摇。在震摇0.25h、0.5h、0.75h、1h、2h和3h的时间点上取出200μl溶液，并同时补加200μl生理盐水进去。测定每次溶液中凝血酶的含量，并计算出释放率。
释放率＝当前溶液凝血酶含量/微球包裹凝血酶总量×100％。
释放速率见图11，结果显示，在0.5个小时内，微球基本释放完毕，后期释放量几乎无增加，有很好的前期突释效果；1mg/ml pH9.0的微球释放量较高，能达到90％；而1mg/mlpH5.0的微球释放量最低，只有35％左右；其余释放量在70％-80％间。
实施例8：海藻酸钙/凝血酶止血微球中凝血酶活性测定
参考中国药典2015版凝血酶冻干粉效价测定。纤维蛋白原溶液替换为抗凝兔血；标准品溶液配制的效价为以纤维蛋白原为底物时的2倍；供试品为实施例5所制备的海藻酸钙/凝血酶止血微球，其它操作同药典。
标准品溶液的制备
取凝血酶标准品，加0.9％氯化钠溶液溶解并分别定量稀释制成每1ml中含10.0单位、12.8单位、16.0单位与20.0单位的标准品溶液。
供试品溶液的制备
取实施例5所制备的海藻酸钙/凝血酶止血微球，按凝血酶含量称取相应微球加入生理盐水，37℃、250rpm释放24h，吸取相应体积制成每1ml中约含14单位的供试品溶液。
测定法
取内径1cm、长10cm的试管4支，各精密加入抗凝兔血0.9ml，置37℃±0.5℃水浴中保温5分钟，再分别精密量取上述4种浓度的标准品溶液各0.1ml，迅速加入各试管中，立即计时、摇匀，置37℃±0.5℃水浴中，观察纤维蛋白的初凝时间。每种浓度测5次，求平均值。标准品溶液的浓度应控制凝结时间在14～60秒为宜。以标准品效价(单位)的对数为横坐标x，凝结时间(秒)的对数为纵坐标y，进行直线回归。得到方程y＝-0.823x+2.2379。精密量取供试品溶液0.1ml，按上述方法平行测定5次，求出凝结时间的平均值，用直线回归方程求得单位数，计算酶活。以凝血酶冻干粉酶活为100％，比较微球制备过程中酶活的损失。可以看出酶活损失主要在前期搅拌形成微球过程中，最后洗涤液pH对其影响不大。
表5止血微球酶活
Figure BDA0002381469780000101
实施例9：不同酶浓度的海藻酸钙/凝血酶止血微球体外凝血性能测定(试管法)
使用0.2M的氯化钙溶液调节抗凝兔血自然凝血时间，调整其凝血时间为7min左右。
取空白微球、0.2mg/ml(pH7.0)、0.5mg/ml(pH7.0)、1.0mg/ml(pH5.0)、1.0mg/ml(pH7.0)、1.0mg/ml(pH9.0)、2.0mg/ml(pH7.0)的海藻酸钙/凝血酶止血微球各10mg置于内径1cm、长10cm的试管中37℃水浴5min，然后迅速加入0.2M氯化钙溶液25微升及1ml抗凝兔血立即摇匀置于水浴观察并记录血液凝固时间。
结果见图12。结果显示，随着凝血酶含量的增加，凝血时间总体呈现降低趋势，但在低于2.0mg/ml时降低趋势缓慢，在2.0mg/ml(pH7.0)时凝血时间有个明显的降低；在1.0mg/ml的三组数据中，1.0mg/ml(pH7.0)的微球表现稍优于1.0mg/ml(pH5.0)和1.0mg/ml(pH9.0)。
实施例10：特定海藻酸钙/凝血酶止血微球体外凝血性能测定(试管法)
取1mg/ml(pH7.0)、2mg/ml(pH7.0)载药微球及空白微球各10mg，再取沸石50mg(杭州沸创医疗科技有限公司)及Celox 10mg(壳聚糖颗粒)为对照，置于内径1cm、长10cm的试管中37℃水浴5min，然后迅速加入0.2M氯化钙溶液25微升及1ml抗凝兔血立即摇匀置于水浴观察并记录血液凝固时间。
结果见图13。结果显示，体外凝血性能测定中2mg/ml(pH7.0)载药微球具有突出表现，其凝血时间平均只需27s，明显优于对照组中的Celox(55s)、沸石(147s)及空白微球(150s)和1mg/ml载药微球(82s)
实施例11：海藻酸钙/凝血酶止血微球大鼠断尾止血时间测定
取凝血酶浓度1mg/ml(pH7.0)、凝血酶浓度2mg/ml(pH7.0)载药微球为实验组，再取空白纱布(稳健医疗)、沸石(杭州沸创医疗科技有限公司)及Celox(壳聚糖颗粒)为对照，使用水合氯醛麻醉大鼠，从大鼠尾部末端2cm处剪断，自由出血10s，将微球各剂量50mg、沸石1g及Celox 50mg倒于无菌纱布上，对准伤口给予适当压迫，观察止血效果并记录止血时间。
结果见图14。结果显示，在大鼠断尾止血模型中，2mg/ml(pH7.0)载药微球表现良好，其完全止住血平均只需141s，明显优于对照组中的空白纱布(270s)、沸石(213s)及1mg/ml载药微球(216s)，优于Celox(156s)
本发明提出的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球及制备方法，本领域的研究人员可以通过借鉴本文，明显能不脱离本发明内容、精神和范围，适当改变原料及制备工艺来实现本产品。需特别指出，所有相类似的替换和改动，都被视为在本发明内容、精神和范围中。

Claims (10)

1.一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，其特征在于，所述海藻酸钙/凝血酶复合止血微球以海藻酸钠、凝血酶、Ca2+为原料，所述Ca2+由氯化钙水溶液提供，采用石蜡为油相，Span80为乳化剂，海藻酸钠水溶液、氯化钙水溶液为水相制备得到，优选的，所述的Span80为医用级Span80。
2.根据权利要求1所述的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，其特征在于，所述海藻酸钙/凝血酶复合止血微球采用以下方法制备得到：
(1)制备海藻酸钠乳液和氯化钙乳液：将海藻酸钠水溶液与氯化钙水溶液分别与石蜡混合，分别加入乳化剂Span80搅拌至乳化均匀，形成油包水型乳液，分别制得海藻酸钠乳液和氯化钙乳液；
(2)将凝血酶固体粉末加入步骤(1)制备得到的海藻酸钠乳液中搅拌均匀，使得海藻酸钠乳液中凝血酶浓度为0.2mg/ml～2.0mg/ml，优选的，使得海藻酸钠乳液中凝血酶浓度为2.0mg/ml，得到凝血酶与海藻酸钠混合乳液；然后将凝血酶与海藻酸钠混合乳液缓慢加入步骤(1)制备得到的氯化钙乳液中，所述凝血酶与海藻酸钠混合乳液与氯化钙乳液体积比为1:1，加入同时快速搅拌，完全加入后再继续搅拌4小时，优选的，搅拌温度为25℃；
(3)搅拌结束高速离心，取下层沉淀用无水乙醇洗涤并离心，洗涤三次，然后用去离子水洗涤，最后取下层沉淀冷冻干燥即得到产品。
3.根据权利要求2所述的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，其特征在于，步骤(1)所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1.0％～2.0％，优选的，所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1.5％；
氯化钙水溶液质量浓度为5.0％～7.0％，优选的，氯化钙水溶液质量浓度为7.0％；
Span80质量浓度为6.0％～7.0％，优选的，Span80质量浓度为6.0％；
石蜡的加入量为使油相和水相体积比例为1：1～2：1，优选的，石蜡的加入量为使油相和水相体积比例为3：2。
4.根据权利要求2所述的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，其特征在于，步骤(2)所述凝血酶为固体粉末酶活为40-300U/mg。
5.根据权利要求1所述的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，其特征在于，所述的海藻酸钠由海藻中提取得到，去离子水溶解成为海藻酸钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，其特征在于，所述的凝血酶由牛血中提取激活纯化得到。
7.根据权利要求1所述的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球，其特征在于，所述的石蜡纯度为分析纯。
8.一种海藻酸钙/凝血酶复合止血微球的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)制备海藻酸钠乳液和氯化钙乳液：将海藻酸钠水溶液与氯化钙水溶液分别与石蜡混合，加入乳化剂Span80搅拌至乳化均匀，形成油包水型乳液，分别制得海藻酸钠乳液和氯化钙乳液；
(2)将凝血酶固体粉末加入步骤(1)制备得到的海藻酸钠乳液中搅拌均匀，使得海藻酸钠乳液中凝血酶浓度为0.2mg/ml～2.0mg/ml，优选的，使得海藻酸钠乳液中凝血酶浓度为2.0mg/ml，得到凝血酶与海藻酸钠混合乳液，优选的，所述凝血酶酶活为40-300U/mg；然后将凝血酶与海藻酸钠混合乳液缓慢加入氯化钙乳液中，所述凝血酶与海藻酸钠混合乳液与氯化钙乳液体积比为1:1，加入同时快速搅拌，完全加入后再继续搅拌4小时，优选的，搅拌温度为25℃；
(3)搅拌结束高速离心，取下层沉淀用酒精洗涤并离心，洗涤三次，然后用去离子水洗涤，最后取下层沉淀冷冻干燥即得到产品。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1.0％～2.0％，优选的，所述海藻酸钠水溶液质量浓度为1.5％；
氯化钙水溶液质量浓度为5.0％～7.0％，优选的，氯化钙水溶液质量浓度为7.0％；
Span80质量浓度为6.0％～7.0％，优选的，Span80质量浓度为6.0％；
石蜡的加入量为使油相和水相体积比例为1：1～2：1，优选的，石蜡的加入量为使油相和水相体积比例为3：2。
10.权利要求1所述的海藻酸钙/凝血酶复合止血微球在止血敷料中的应用。
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