CN116209482A - 具有富含止血促进剂的表面的止血复合聚集体材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及止血可吸收组合物，该止血可吸收组合物包含：可流动的多个单独聚集体，该可流动的多个单独聚集体各自包含：多个可吸收载体颗粒，在该多个可吸收载体颗粒的表面上涂覆有多个更小颗粒，该多个更小颗粒包含可吸收补充止血促进剂。在一些实施方案中，可吸收载体颗粒包含明胶或胶原，并且补充止血促进剂包含氧化纤维素、氧化再生纤维素、羧基氧化纤维素、羧基氧化再生纤维素、凝血酶或氨甲环酸。

Description

具有富含止血促进剂的表面的止血复合聚集体材料
技术领域
本发明涉及止血可吸收组合物，该止血可吸收组合物包含：可流动的多个单独聚集体，该可流动的多个单独聚集体各自包含：多个可吸收载体颗粒，在该多个可吸收载体颗粒的表面上涂覆有多个更小颗粒，该多个更小颗粒包含可吸收补充止血促进剂。在一些实施方案中，该可吸收载体颗粒包含明胶或胶原，并且该补充止血促进剂包含氧化纤维素、氧化再生纤维素、凝血酶或氨甲环酸。
背景技术
在广泛多样的情况下，包括人在内的动物可遭受由于伤口或外科手术期间产生的出血。在一些情况下，出血是相对少量的，并且除施加简单急救之外的正常凝血功能是所需要的全部。在其它情况下，可发生大量出血。这些情况通常需要专门的设备和材料以及受过训练的施加适当援助的人员。外科手术期间的出血可能以多种形式出现。出血可以是离散的或从大表面积扩散。其可以是来自大血管或小血管、动脉(高压)或静脉(低压)的大量或低量的出血。它可易于接触，或者可源自难以接触的部位。在外科手术中，控制出血对于使失血最小化、减少术后并发症、和缩短手术室中外科手术的持续时间是至关重要和关键的。
实现止血的常规方法包括使用外科技术、缝合线、结扎线或夹子以及基于能量的凝聚或烧灼。当这些常规措施无效或不切实际时，通常利用辅助止血技术和产品。对于用于控制出血的适当方法或产品的选择取决于许多因素，包括但不限于出血的严重程度、来源的解剖学定位和相邻关键结构的邻近程度、出血是离散来源的还是来自更广泛的表面区域、来源的可见性和精确识别以及来源的接触性。
为了解决上述问题，已开发出用于控制过量出血的材料。局部可吸收止血剂(TAH)广泛用于外科应用中。TAH涵盖基于氧化纤维素(OC)、氧化再生纤维素(ORC)、含有或不含凝血酶溶液的各种形式的明胶、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖等的产品。为了提高止血性能，能将基于上述材料的支架与生物来源的凝结因子(诸如凝血酶和纤维蛋白原)组合。
最常用的局部止血剂之一是
Figure BDA0004113754470000021
Original可吸收止血剂，其由氧化再生纤维素(ORC)制成。ORC于1960年推出，作为许多外科手术的安全有效的止血剂。ORC织物在其基质结构中具有松散的针织物且与其周围环境相适应，并且比其它可吸收制剂更容易管理，因为它不粘附于外科器械并且其大小可容易裁剪。这允许外科医生将纤维素牢固地保持就位，直到出血完全停止。
由于其可生物降解性和其杀菌和止血特性，氧化纤维素以及氧化再生纤维素已长期在多种外科手术(包括神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头颈外科手术、骨盆外科手术以及皮肤和皮下组织手术)中用作局部止血伤口敷料。用于基于氧化纤维素材料形成各种类型的止血剂的许多方法是已知的，而无论止血剂被制成粉末、织造、非织造、针织和其他形式。目前利用的止血伤口敷料包括包含氧化再生纤维素(ORC)的针织或非织造织物或粉末，该氧化再生纤维素是纤维素纤维均质性增加的氧化纤维素。
当结扎或其它常规控制方法不切实际或无效时，
Figure BDA0004113754470000022
可吸收止血剂用于辅助控制外科手术中毛细血管、静脉和小动脉出血。SURGICEL可吸收止血剂系列由四种主要产品组组成，其中所有止血伤口敷料均可从Ethicon,Inc.(Somerville,N.J.，这是Johnson&Johnson公司的一家分公司)商购获得：
SURGICEL Original止血剂是具有浅黄色注塑件的白色织物，该材料坚固并且可进行缝合或切割而不会磨损；
SURGICEL
Figure BDA0004113754470000023
可吸收止血剂类似于Original，但针织密度更高并且因此拉伸强度更高，该材料特别推荐用于创伤和移植手术，因为它可缠绕或缝合在适当位置以控制出血；
SURGICEL FIBRILLARTM可吸收止血剂形式具有层状结构，该层状结构允许外科医生用钳子剥离并抓住在出血部位处实现止血所需的任何数量的材料，对于难以到达不规则形状的出血部位而言可能比针织形式更方便并特别推荐用于整形外科/脊椎和神经外科手术；
该产品的SURGICEL SNoWTM可吸收止血剂形式是结构化的非织造织物，其由于结构化的非织造织物，对于内窥镜使用而言可能比其它形式更方便，并且具有高度的适应性并推荐用于开放和微创手术。
SURGICEL粉末可吸收止血剂是由ORC纤维片段的聚集体制成的粉末状辅助止血剂。
基于蛋白质的止血材料诸如胶原和明胶可以固体海绵、纤丝状和松散或未包装粉末形式商购获得，以用于外科手术。将松散或未包装粉末与流体诸如盐水或凝血酶混合可形成糊剂或浆液，该糊剂或浆液可用作在弥漫性出血的情况下使用的止血组合物，尤其是来自非平整表面或难以到达区域中的弥散性出血，这取决于混合条件和材料相对比率。
固体海绵或粉末形式的基于明胶的止血剂均可商购获得并用于外科手术。明胶粉末在与流体混合后可形成糊剂或浆液，该糊剂或浆液可用作针对弥漫性出血的可流动、可挤出和可注射止血剂，尤其是来自非平整表面或难以到达区域中的弥散性出血。常规浆液在使用时通过机械搅拌以及混合粉末和液体来制备，以提供组合物的均匀性。
止血可流动糊剂(诸如与水或水性溶液混合和/或分散于其中的明胶颗粒)通常与另外的或补充的止血剂(诸如凝血酶)均匀混合，该止血剂在施用于伤口上之前一旦与血浆接触就活化、引发、加速或以其它方式增强止血级联效应的功效。因此，大量包含在糊剂主体内的另外止血剂不会尽早地暴露于出血伤口表面。糊剂主体中的另外止血剂因此可能无法立即促进出血表面上的止血生物过程，从而潜在地增加了不必要的成本并且需要吸收不能及时用于止血的制剂。
购自Ethicon,Inc.(Somerville,NJ)的
Figure BDA0004113754470000031
止血基质试剂盒容纳具有凝血酶的SURGIFLO止血明胶基质，并且提供用于血小板粘附、加速血小板栓形成并有助于纤维蛋白凝块形成的基质。其含有/>
Figure BDA0004113754470000032
凝血酶，局部用(人)，用于在溶液中重构的冻干粉末形式的凝血酶，其可与可吸收止血明胶组合以形成可流动基质或可吸收明胶糊剂，其旨在通过施用于出血表面而用于止血用途。明胶糊剂提供于预填充的注射器中，以与两(2)毫升的附加液体(无菌盐水溶液或凝血酶)均匀混合。
美国公布的专利申请2019/0134258“Hemostatic Paste Having SurfaceEnriched With Hemostasis-Promoting Agents And Devices For Delivery”公开了一种止血半固体糊剂材料，该止血半固体糊剂材料包含：a)可生物吸收载体止血材料；和b)补充止血剂；其中该糊剂材料具有沿纵向轴线以至少3的长径比延伸的细长形式，该糊剂材料为自支承且注射器可挤出的，并且该补充止血剂在沿该纵向轴线截取的横截面上具有非均匀分布的轮廓。
美国专利10,034,957“Compacted Hemostatic Cellulosic Aggregates”公开了制备多个止血聚集体的方法，该方法包括以下步骤：a)研磨纤维素源材料以形成纤维；b)将纤维加湿至介于11.0重量％与20重量％之间的水含量；c)辊压纤维以形成止血聚集体；d)筛分止血聚集体；e)将止血聚集体除湿至通过干燥损失确定的小于5.5％的水分含量；以及f)任选地将所得止血聚集体定量添加到储存容器或递送装置中。
美国专利9,539,358“Oxidized Regenerated Cellulose Hemostatic PowdersAnd Methods Of Making”公开了一种包含辊压ORC粉末的止血材料，该辊压ORC粉末包含具有大于180微米的粒度和至少0.44g/mL的振实密度的具有约1至约18的平均长径比的颗粒。
欧洲专利EP1952828B1“Hemostatic Textile Material”公开了一种止血纺织品材料以停止出血，该止血纺织品材料包含：二醛纤维素(DAC)载体，其中二醛纤维素的氧化程度从1.5％至12％变化；以及选自脱乙酰壳多糖和明胶的凝血因子；所述凝血因子被化学固定在其上；并且任选地还包含：选自溶菌酶、硝酸银和氯己定的溶菌剂；并且还任选地包含：一种防止溶血的选定组分，所述组分选自化学固定在其上的氨甲环酸和ε-氨基己酸，其中醛基团等量且均匀地分布到所述载体上和所述载体中，以允许仅85％-90％与所述凝血因子的氨基基团共价键合。
美国专利6,797,260“Bleeding Control And Healing Aid Compositions AndMethods Of Use”公开了一种制备改善的止血组合物的方法，该方法包括以下步骤：制备包含以下物质的浆液(a)选自由硫酸铁、次硫酸铁以及它们的混合物组成的组的止血剂；(b)氯化铝；(c)硫酸铝铵；和(d)再生氧化纤维素；通过使所述浆液脱水来制备基本上干燥的组合物；以及通过向所述干燥的组合物中添加足够的溶剂以将所述干燥的组合物重构成糊状稠度来制备糊状组合物。
美国公布的专利申请2012/0302640“Oral Formulations”公开了一种局部口服制剂，该局部口服制剂包含凝胶形式的1重量％至约70重量％的氨甲环酸、抗菌剂并且具有约100cP至约15000cP的粘度、以及另外的组合物，在该组合物中，凝胶是多糖凝胶、纤维素凝胶、甲基纤维素凝胶、水凝胶、琼脂糖或明胶、或它们中任两种或更多种的组合。
欧洲专利EP1786480B1“Haemostatic Composition Comprising HyaluronicAcid”公开了包含明胶和透明质酸或其衍生物的止血组合物，其中将所述透明质酸或其衍生物掺入所述组合物中至至少10％(w/w)透明质酸的最终含量，其中所述组合物不包含化学交联剂或其残余物，并且其中所述组合物通过在110℃至200℃的温度下用干热处理明胶、透明质酸或其衍生物和溶剂的混合物而获得。
公开的PCT专利申请WO2015/013106A1“Bone Paste Compositions And MethodsOf Using The Same”公开了血栓形成性骨糊剂组合物，该血栓形成性骨糊剂组合物包含：a)基质材料；b)多个纳米颗粒，所述纳米颗粒包含至少一种抗菌剂、至少一种生长因子、或至少一种抗菌剂和至少一种生长因子的组合；和c)至少一种止血剂。
美国公布的专利申请2015/0017225“Hemostatic Pad Assembly Kit AndMethod”公开了一种止血伤口治疗装置，该止血伤口治疗装置包括：具有面向伤口的表面和相对表面的可生物吸收支架；用不是血液或血浆的生物相容性液体润湿的所述支架；和通过水分粘附至所述可生物吸收支架的至少面向伤口的表面的止血粉末。
美国专利8,961,544“Dry Composition Wound Dressings And AdhesivesComprising Gelatin And Transglutaminase In A Cross-Linked Matrix”涉及包含干明胶组合物的贴剂。
中国专利公布CN105148317A“Hemostatic Implant”涉及一种止血植入物，其特征在于，明胶海绵是通过注射用氨甲环酸浸泡的明胶泡沫海绵。
中国专利公布CN105727345A“Absorbable Hemostasis Film Material AndPreparation Method Thereof”公开了一种可吸收止血膜材料，其中该可吸收止血膜材料的主要组分包括淀粉、羧甲基纤维素和明胶，其中淀粉、羧甲基纤维素和明胶的重量比为(1-4)∶(1-2)∶(1-3)。
捷克专利公布CZ201400005A3“Composition For Preparing Modified GelatinNanofilaments,Nanofilaments And Process Of Their Preparation”公开了一种改性明胶纳米丝制备组合物，该改性明胶纳米丝制备组合物包含明胶、氧化纤维素和/或氧化纤维素与碱金属、碱土金属或铵的盐、以及包含甲酸和/或乙酸的溶剂，其中氧化纤维素的盐或氧化纤维素与明胶的重量比为0.1-2。
虽然颗粒形式的某些止血材料(诸如明胶、氧化纤维素和淀粉)是已知的，但是由于不同的物理化学特性，将这些颗粒简单地混合在一起导致分开的混合物，并且不提供止血特性的改善。需要用于递送和均匀覆盖伤口部位的颗粒形式的止血材料，其中此类材料具有高止血功效、粘附性、递送能力和作用速度。
发明内容
本发明涉及止血可吸收组合物，该止血可吸收组合物包含：可流动的多个单独聚集体，该可流动的多个单独聚集体各自包含：多个可吸收载体颗粒，在该多个可吸收载体颗粒的表面上涂覆有多个更小颗粒，该多个更小颗粒包含可吸收补充止血促进剂。在一些实施方案中，该可吸收载体颗粒包含明胶或胶原，并且该补充止血促进剂包含氧化纤维素、氧化再生纤维素、凝血酶或氨甲环酸。在一些实施方案中，补充止血促进剂唯一或主要存在于载体颗粒的外表面上或载体颗粒的外层中，并且载体颗粒的内部部分基本上不含补充止血促进剂。
在一些实施方案中，补充止血促进剂包含氧化再生纤维素并且可吸收载体颗粒包含明胶，其中ORC:明胶的质量比高于10:1；高于17:1；或为17:1至30:1。
在一些方面，本发明涉及制备止血可吸收组合物的方法，该方法包括以下步骤：使该可吸收载体颗粒水合；将该水合的可吸收载体颗粒与包含该可吸收补充止血促进剂的更小颗粒混合；形成具有该更小颗粒的混合物，该更小颗粒包含粘附到该可吸收载体颗粒的该可吸收补充止血促进剂；干燥该混合物；筛分该混合物。
在一些方面，本发明涉及一种治疗伤口的方法，该方法包括将本文所述的止血可吸收组合物施用于患者的伤口上和/或伤口中的步骤。
附图说明
图1示出了本发明的组分的示意性剖视图。
图2示出了本发明的一个实施方案的示意性剖视图。
图3示出了本发明的一个实施方案的示意性剖视图。
图4示出了本发明的一个实施方案的示意性剖视图。
图5示出了明胶颗粒。
图6示出了ORC细纤维。
图7示出了涂覆有ORC细纤维的明胶颗粒。
图8示出了涂覆有ORC细纤维的明胶颗粒。
图9示出了涂覆有ORC细纤维的明胶颗粒。
图10示出了ORC的粒度分布和颗粒数目与以微米计的粒度。
图11示出了明胶颗粒和涂覆有ORC细纤维聚集体的明胶的粒度分布和颗粒数目与以微米计的粒度。
图12示出了体外凝结测试的比较结果。
图13示出了体外凝结测试的比较结果。
具体实施方式
根据本发明的一个实施方案，止血可吸收复合物粉末或聚集体材料包含固体颗粒，所述固体颗粒包含由第一止血剂制成的芯或支架或载体颗粒，其中所述芯或支架或载体颗粒的表面富集或涂覆有第二止血促进剂或补充止血促进剂。该补充剂暴露在本发明颗粒的表面上并且主要作为涂层或层存在于芯颗粒的外部，并且优选延伸到芯颗粒的外部。补充剂唯一或主要定位在芯颗粒的外表面上或芯颗粒的外层中。可将添加剂的一部分嵌入芯颗粒的表面中。
参考图1，用于制备本发明的止血可吸收粉末或聚集体材料的组分的示意性表示以示意性剖视图示出，具有相对更大的载体颗粒10和相对更小的补充颗粒20和30形式的补充止血促进剂，诸如具有超过1，诸如2、3、5或更大的长径比(长度:宽度或直径的比率)的细长颗粒20，或者为具有约1-2的长径比的颗粒30的形式。载体颗粒10优选具有约1至5，更优选1至3的长径比。载体颗粒是粉末形式的离散固体颗粒。
载体或芯颗粒10优选比补充止血促进剂颗粒20、30更大，诸如按最大尺寸、按直径、按体积或按重量大至少2、3、5、10、15、20、50、100或甚至1000倍。在一些实施方案中，载体或芯颗粒10具有150、200、300、500、1000、2000微米的最大尺寸，而补充颗粒20和30具有3、5、10、20、30、50、75、100微米的最大尺寸。在一些实施方案中，更大的芯颗粒10具有500、1000、2000、3000微米的最大尺寸，而补充颗粒20和30具有150、200、300微米的最大尺寸。
参考图2，本发明的止血可吸收粉末或聚集体材料50的一个实施方案的示意性表示以示意性剖视图示出，其中载体颗粒10在其表面上具有细长的补充止血促进剂颗粒22、24，该颗粒22、24如通过细长的补充止血促进剂颗粒22所示部分地嵌入载体颗粒10中，或者如通过细长的补充止血促进剂颗粒24所示附接在载体颗粒10的表面上。
参考图3，本发明的止血可吸收粉末或聚集体材料60的另一个实施方案的示意性表示以示意性剖视图示出，其中载体颗粒10在其表面上具有部分嵌入载体颗粒10中或附接在载体颗粒10的表面上的颗粒30。
参考图4，本发明的止血可吸收粉末或聚集体材料70的又一个实施方案的示意性表示以示意性剖视图示出，其中载体颗粒10在表面上具有包含补充止血促进剂的非颗粒涂层40。
有利地，平均而言，颗粒22、24、30或涂层40形式的补充止血促进剂的更大部分暴露在表面上，而颗粒22、24、30或涂层40的更小部分包埋或嵌入芯或载体颗粒10内。补充止血促进剂颗粒22、24、30和涂层40主要存在于止血可吸收粉末或聚集体材料50、60、70的表面上，并且因此与补充止血促进剂与载体或芯颗粒材料均匀混合并且分布在载体或芯颗粒材料内的系统相比，在伤口部位处更容易获得用于止血的补充止血促进剂。有利地，当与补充止血促进剂与载体或芯颗粒材料均匀混合并且分布在载体或芯颗粒材料内的系统相比时，在本发明的实施方案中需要的补充止血促进剂的量更少，这是由于补充止血促进剂在表面上的易得性，以用于与伤口部位处的血液和组织相互作用。
预期本发明的止血可吸收粉末或聚集体材料的止血性能相对于载体颗粒10和补充止血促进剂颗粒20、30的简单机械混合；或单独载体颗粒10和补充止血促进剂颗粒20、30；或与载体或芯颗粒材料均匀混合并且分布在载体或芯颗粒材料内的补充止血促进剂更好。当具有非常大的面积的非常小的颗粒20、30被负载在更大的载体颗粒上时，不仅当存在于芯颗粒10上时补充止血促进剂更可生物利用，而且生物力学、可用性、停留在组织上以及粘附到组织和伤口表面以便与组织和血液相互作用得到改善。相反，尽管具有优异的表面积和反应性，但小颗粒20、30自身(即，不负载在载体10上)对递送至伤口来说是挑战。此外，此类颗粒常常不能在伤口上停留足够久以实现止血，并且容易随着血液流动或任何其它机械干扰而被除去，这是不期望的。
有利地，假定包含给定量Qc的载体颗粒10和给定量Qh的止血促进剂颗粒20、30(其中止血促进剂设置在表面层54上或表面层54中)的本发明的止血可吸收粉末或聚集体材料具有比包含相同给定量Qc和Qh的相应载体颗粒和止血促进剂的如下比较测试制品的性能更好的止血性能：
a.其中止血促进剂均匀地混合到载体颗粒10的材料中的比较测试制品，或者
b.其中止血促进剂简单地与载体颗粒10混合的比较测试制品。
此外，假定对于包含给定量Qc的载体颗粒10和给定量Qh的止血促进剂颗粒20、30的本发明的测试制品，其中设置在表面层54上或表面层54中的止血促进剂具有与比较测试制品的性能等同或比比较测试制品的性能更好的止血性能，该比较测试制品包含更大量的止血促进剂，诸如1.25Qh、1.5Qh、2Qh、3Qh、5Qh，其中此类止血促进剂
a.均匀地混合到载体颗粒10的材料中，或者
b.简单地与载体颗粒10混合。
有利地，根据本发明，与均匀混合到载体颗粒中或与载体颗粒混合的相同量Qh的止血促进剂相比，当将类似量Qh的止血剂设置在表面层54上或表面层54中时，止血性能得到改善。另外，与均匀混合到载体颗粒中或与载体颗粒混合的量1.25Qh或更高的止血促进剂相比，相同的止血性能可用设置在表面层54上或表面层54中的更少量Qh的止血剂来实现。
根据本发明，设置在表面层54上或表面层54中的止血促进剂的存在提供了止血剂在寻求止血时的前几秒或几分钟内对出血部位和/或组织的更快接触；深埋于载体颗粒内部的比较止血促进剂相反，并且因此在寻求止血的关键前几秒或几分钟期间具有较少的影响止血的能力。
在一个示例中，载体颗粒10由明胶颗粒表示，并且补充止血促进剂颗粒20由氧化再生纤维素(ORC)粉末表示，其中本发明的止血复合聚集体材料50相对于明胶载体颗粒10和基于ORC的补充止血促进剂颗粒20、或分开的明胶载体颗粒10和基于ORC的补充止血促进剂颗粒20、或基于ORC的补充止血促进剂与基于明胶的载体或芯颗粒10均匀混合并且分布在其中的简单机械混合物表现出更好的止血性能。
有利地，芯颗粒10和补充颗粒22、24、30或涂层40物理地或生理化学地结合并且集成在一起。载体颗粒10仅在其表面上富含暴露于载体颗粒10的表面上的相对更小的补充止血促进剂颗粒或涂层。
材料：芯颗粒
在一个实施方案中，载体或芯止血颗粒10包含明胶、胶原或它们的组合。图5示出了典型的明胶颗粒。
明胶和明胶粉末的许多来源是可获得的，包括WVR目录等。可作为SURGIFLOHemostatic Matrix商购获得，购自Ethicon,Inc.，Somerville，NJ，包含无菌、可吸收交联明胶，其旨在通过施用于出血表面而用于止血用途。
明胶或胶原颗粒可通过技术人员已知的许多技术来获得。在一个实施方案中，明胶可通过碾磨购自Ethicon,Inc.，Somerville，NJ的
Figure BDA0004113754470000101
AbsorbableGelatin Sponge来获得。明胶芯颗粒的另一个来源可以是购自Ethicon，Inc.，Somerville，NJ的SURGIFOAM Absorbable Gelatin Powder Kit。
在一些实施方案中，明胶颗粒可通过将任何医用级明胶研磨至适当大小来获得。
材料：补充止血剂
补充止血剂20、22、24、30、40包含任何促进止血的、和/或促凝的、和/或促进血小板聚集的活性药物材料，诸如酶、蛋白质、肽、分子、天然材料、改性天然材料诸如氧化纤维素(OC)或氧化再生纤维素(ORC)、溶剂提取物、或颗粒或颗粒聚集体、以及它们的组合。
Yi-Lan Wang、Guanghui Zhang的美国专利9,539,358“Oxidized RegeneratedCellulose Hemostatic Powders And Methods Of Making”公开了各种在实施本发明时能用作补充止血剂的ORC粗纤维颗粒和细纤维颗粒，该专利全文以引用方式并入本文。
Yi-Lan Wang、Guanghui Zhang的美国专利9,717,820、9,149,511“ProcoagulantPeptides And Their Derivatives And Uses Therefor”公开了在实施本发明时可用作补充止血剂的止血活性肽，该专利全文以引用方式并入本文。
Yi-Lan Wang等人的美国专利9,028,851“Hemostatic Materials And DevicesWith Galvanic Particulates”公开了在实施本发明时可用作补充止血剂的止血活性电颗粒，该专利全文以引用方式并入本文。
在优选的实施方案中，补充止血剂包含：(A)氧化纤维素颗粒；(B)氧化再生纤维素颗粒(C)任选地与赋形剂混合的止血活性酶，诸如凝血酶或凝血酶等效物；(D)血小板聚集肽；(E)天然材料的止血溶剂提取物；(F)氨甲环酸；(G)上述物质与任选的赋形剂诸如明胶、聚乙二醇、羧甲基纤维素(CMC)等的组合。
ORC粗纤维和细纤维可按如下发生获得。参考美国专利9,539,358“Oxidizedregenerated cellulose hemostatic powders and methods of making”，该专利全文以引用方式并入本文以用于所有目的。
一种直接通过纤维素材料诸如ORC织物或非织造产品来获得ORC粗纤维和细纤维的方法如下。
简而言之，制造过程从ORC材料(诸如SURGICEL Original可吸收止血剂)开始，将该ORC材料切成1英寸至2英寸宽的节段，然后进料到刀片，该刀片将织物切成小片。然后通过两个连续的研磨过程(锤磨和空气分级机研磨)将切割的ORC织物片碾磨成中间ORC细纤维。在另选的实施方案中，将切割的ORC织物片在球磨机中直接转化成中间细纤维。
更具体地讲，一种用于制造ORC细纤维的方法包括以下步骤：a)裁切并切割纤维素源材料；b)研磨来自步骤a)的所得材料；以及c)在空气分级机中的第二研磨步骤。
可优选地进行裁切和切割以将织物裁切并切割成约1英寸×3英寸或2英寸×3英寸之间的适当大小的片，尽管还可使用更小的片。进行裁切和切割的主要操作是退绕织物辊、将织物裁切成条、将条切割成一定大小并将切割的片递送到第一研磨步骤中。许多切割和裁切机器是已知的并且可商购获得，诸如购自AZCO的AZCO型号FTW-1000。在第一研磨步骤中，将纤维素织物的加工片从裁切和切割步骤中产生的中间粗纤维转化为D90值小于452μm且D50值小于218μm的材料，同时对材料的颜色指数和水溶性含量具有最小影响。用于研磨的许多机器可商购获得，诸如由Fitzpatrick制造的型号DASO6和WJ-RS-D6A，它们是锤磨机型研磨机器，配备有497微米圆形筛网和一组刀片，这些刀片将织物分解直到它们通过筛网以产生中间粗纤维素纤维。
在示例性处理运行中，研磨速度可为约7000RPM；处理温度低于80℃；筛大小介于1534与9004之间；刀片数目为8(每个刀片2个叶轮)；刀片类型为225刀，冲击型刀片；刀片取向设置为“冲击”。
在优选过程中的此阶段，第一研磨步骤中产生的中间粗纤维的大小进一步减小至小于177μm的D90值和小于95μm的D50值，同时保持对材料的颜色指数和水溶性含量的最小影响。许多机器可用于第二研磨步骤，诸如得自Quadro的空气分级机/F10 Quadro FineGrind。
来自第一研磨步骤的中间粗纤维可以受控速率进料到第二研磨机中并且通过两个由研磨筛网分开的研磨室。材料可通过鼓风机被拉动穿过研磨室。中间粗纤维可通过空气分级机设备三次进行加工以获得所需大小。在第二研磨步骤结束时，可收集中间细纤维。
在示例性加工运行中，Quadro空气分级机F10可用于第二研磨步骤中，使用8400rpm的研磨速度、1800rpm的鼓风机速度、0.0018"的圆孔筛，并且通过3次。ORC中间细纤维也可通过球磨在一个步骤而不是如上所述的两个研磨步骤中产生。在另选的球磨实施方案中，将50g预切割的ORC织物(2英寸×2英寸)用12高密度氧化锆(二氧化锆ZrO2，20mm直径；Glen Mills Inc.,Clifton,N.J.,USA)进行球磨，通过将球和样品置于500mL碾磨罐中来实现。将该罐夹到闩锁支架中，并且然后在行星式球磨机PM100上进行平衡；美国宾夕法尼亚州新城的Retsch公司(Retsch,Inc.,Newtown,Pa.,USA)。然后以450rpm双向进行研磨20分钟。
可用于实施本发明的典型ORC颗粒是具有优选约2至约100，诸如3至50，诸如10的长径比或长度与直径的比率，和约10微米至约300微米，诸如20微米-200微米的颗粒大小的ORC细纤维颗粒。
现在参考图6，示出了可用于实施本发明的ORC细纤维。
具有ORC覆盖的明胶芯的本发明实施方案
在一个实施方案中，载体或芯止血颗粒10包含明胶，并且补充止血剂20、22、24包含伸长的ORC细颗粒。
ORC细纤维颗粒的长径比或长度与直径的比率优选为约2至约100，诸如3至50。优选地，相对于平均而言ORC颗粒的更小部分被包埋在明胶内，平均而言ORC颗粒的更大部分被暴露。存在于表面上的ORC更容易在伤口部位处获得以用于止血。所需的ORC的量相对更少，因为仅明胶颗粒表面上的ORC对于立即与伤口上的组织和血液反应是活性的。当ORC存在于表面上时，相对于当均匀混合到明胶颗粒中时更大量的ORC，更少量的ORC应具有相同或更好的止血效果。相对于明胶和ORC粉末的简单混合物以及相对于单独的ORC粉末和单独的明胶粉末，本发明颗粒的止血性能更好。由于可用于与血液相互作用的补充止血剂的更大表面积，预期芯颗粒10表面上的颗粒形式的补充止血剂相对于芯颗粒10表面上的均匀涂层具有更好且更快的反应性。
下文提供了制备本发明的止血复合聚集体材料的多种方法。在优选的实施方案中，芯颗粒10包含明胶或胶原，并且补充止血剂包含ORC颗粒、凝血酶、氨甲环酸或它们的组合。
制备方法：实施例1A。水合明胶颗粒+ORC。在一个实施方案中，最初通过暴露于少量水或盐水允许明胶颗粒吸收一些水来水合明胶颗粒。然后将ORC细颗粒混合，并且将组分充分混合，并且然后允许其干燥。然后可以对所形成的任何簇(如果有的话)提供任选的温和切碎。
制备方法：实施例1B。在快速可蒸发溶剂的存在下，明胶颗粒+ORC。如实施例1A中所示，可以使用溶剂诸如乙醇(明胶不溶于100％乙醇中)代替水。在该实施方案中，使用乙醇代替水，或作为乙醇-水混合物。
制备方法：实施例1C。明胶颗粒和ORC的球磨。将明胶颗粒和ORC细颗粒在球磨机中组合，并在受控的高湿度气氛中一起研磨，并且然后允许其干燥。代替潮湿气氛，可以添加少量的水或乙醇(无水或含有1％-10％水)。
制备方法：实施例1D。ORC织物+涂覆有明胶并研磨。在该实施方案中，用明胶涂覆ORC非织造材料或织物材料，允许涂层完全干燥，并且然后研磨或切碎织物或非织造物，以得到表面上部分暴露ORC的明胶/ORC颗粒。
制备方法：实施例1E。明胶+氨甲环酸。氨甲环酸(TA)可溶于水(167mg/ml)中，难溶于乙醇(<1mg/ml)中。将明胶颗粒与少量的水或含氨甲环酸的乙醇/水混合物混合，并且然后允许其干燥，在表面上形成TA的涂层。
制备方法：实施例1F。明胶+氨甲环酸。明胶颗粒通过暴露于少量的水或乙醇/水以吸收一些水而水合。然后将TA粉末混合，并且将组分充分混合，并且然后允许其干燥。任选-所形成的任何簇的温和切碎，如果有的话。
制备方法：实施例1G。明胶+氨甲环酸。将明胶颗粒和TA粉末在球磨机中组合，并在受控的高湿度气氛中一起研磨，并且然后允许其干燥。代替潮湿气氛，可以添加少量的水或乙醇(无水或含有水)。
现在参考图7和图8，示出了用ORC细纤维涂覆的明胶颗粒，ORC细纤维包含通过实施例1a的方法制成的本发明的止血可吸收复合物粉末或聚集体材料。
实施例2.用于体外测试的止血可吸收复合聚集体粉末材料的制备、表征和测试
混合试剂。从VWR获得试剂级明胶粉末，9764-500G。制备步骤包括：称重大约0.1g的明胶。添加500μl的纯化水并充分混合以确保所有明胶被水合。之后，添加1g的ORC细纤维并通过在密封容器中摇动来混合，使得纤维均匀分散以确保所有明胶颗粒被涂覆。在该实施例中，对于最初混合(用于制备)，明胶与水与ORC纤维的最初比率为按重量计1:0.5:10，并且混合过程所经过的时间为约30秒。然后通过筛分除去过量的ORC纤维(见下文)。更大的ORC-明胶颗粒也被匀化成更小的颗粒，更小的颗粒然后在多层化筛分过程期间被进一步涂覆。为了确认所有颗粒都被充分涂覆，在显微镜下进行检查以观察涂覆比率(预期表征见下文)。
干燥。加热炉：利用Isotemp(Fisher Scientific，型号：2001FS)以从ORC涂覆的明胶颗粒.除去过量水分。将加热炉加热至60°℃，并将充分混合的试剂置于内部。在下一步骤之前，在使用的天平上定期检查样品的质量，直到样品的质量已经稳定。
筛分。利用W.S.Tyler Company(8570Tyler Boulevard，Mentor，Ohio)的筛(106μm，180μm，300μm)以获得本发明复合聚集体粉末材料的均匀大小分布。以减小的大小顺序将三个筛放置在彼此的顶部上(300在顶部上，106在底部上)。将来自干燥步骤的复合聚集体粉末材料样品连同锆球放置在顶部筛上。使用锆球温和地将ORC-明胶颗粒簇研磨成更小的均匀片。摇动直至在顶部筛层上不再有大颗粒。然后利用在180μm层上包含ORC涂覆的明胶颗粒(大小约180μm-300μm)的复合聚集体粉末材料用于评估止血性能，如下所示。
表征。在显微镜下使用光学研究来表征每个明胶颗粒的ORC纤维的涂覆比率。显微镜：使用ZEISS SteREO Discovery.V20，(Carl Zeiss Microscopy，LLC，One NorthBroadway，White Plains，NY)以评估ORC涂覆的明胶颗粒的组分的质量比。在显微镜下分析本实施例中利用的ORC涂覆的明胶聚集体(180μm-300μm直径)，并且发现每1个明胶颗粒平均含有29个ORC细纤维。颗粒的示例示出于图9中。
以干燥形式制备与上述1∶10相同重量比的明胶与ORC，其中使用0.2g明胶和2g的ORC。这也用水重复以形成ORC涂覆的明胶颗粒，并且然后干燥以在测试前除去过量水分，以便比较粉末的最初主体质量和最终涂覆比率。
然后使用粒度和形状分析仪来计数ORC和明胶粉末的每个体积质量中的颗粒数。
颗粒数目和粒度分布。确定给定质量(分别为2g和0.2g的主体粉末)的ORC细纤维和明胶颗粒的数目。在平均ORC涂覆的明胶聚集体中发现ORC∶明胶的质量比为0.289g∶1g。通过粒度和形状分析仪QICPIC Sympatec(Sympatec GmbH，Am Pulverhaus 1，38678Clausthal-Zellerfeld，Germany)来获得数据，其用于计数颗粒并确定聚集体内颗粒的质量比。参考图10、图11，对于ORC(图10)、明胶和涂覆有形成本发明聚集体的ORC细纤维的明胶(图11)，ORC的粒度分布和颗粒数目以微米为单位相对于粒度绘制(图10)。这些图提供了本发明聚集体相对于其单个组分的一般表征的细节，其单个组分可在材料的止血功效方面起作用。
凝结测试。在用于如下进行的体外凝结测试中之前，在2℃-8℃下储存柠檬酸化人血(从Lampire Biological Laboratories，Pipersville，PA，USA获得，供体性别：雄性；从没有示出凝结缺陷迹象的正常、健康、无药物的供体无菌地抽取血液)。
从储存器中取出柠檬酸化血液，允许其升温并使用轨道式摇动器或旋转器(BellyButton Orbital Platform Shaker，(Stovall BBUAAUV1S或IBI ScientificTMBBUAAUV1S，Fisher Scientific，Thermo Fisher Scientific Inc.81Wyman Street，Waltham，MA)温和摇动以在测试之前在室温下提供60分钟的柠檬酸化血液的充分混合或直到血液的颜色均匀。
对照样品(未添加止血材料)的体外凝结测试如下进行。使用校准天平称重空小瓶。向小瓶中添加300μL的柠檬酸化血液。等待3分钟以允许凝块形成。称重填充有血液的小瓶，并将小瓶倒置1分钟，以使任何未凝结的血液流出小瓶。在最初翻转后，用力振实小瓶的底部5次。再次称重内部有任何剩余凝结血液的小瓶，并计算在最初测量和最终测量之间保留的质量％，减去小瓶的质量。然后将翻转后保留在小瓶中的血液的百分比用于表征凝结的效率(高百分比对应于更好的凝结)。
测试样品(含有添加的止血材料)的体外凝结测试如下进行。使用校准天平称重空小瓶。使用校准天平制备0.02g的适当样品。向小瓶中添加300μL的柠檬酸化血液。之后使用微漏斗将测试样品添加到其相应小瓶中。
等待3分钟以允许凝块形成。称重填充有血液和测试样品的小瓶，并将小瓶倒置1分钟，以使任何未凝结的血液流出小瓶。在最初翻转后，用力振实小瓶的底部5次，以除去过量的材料并减少由于血液和小瓶壁之间的粘附力而导致的假凝结。再次称重内部有任何剩余凝结血液的小瓶，并计算在最初测量和最终测量之间保留的质量％，减去小瓶的质量。然后将翻转后保留在小瓶中的血液的百分比用于表征凝结的效率(高百分比对应于更好的凝结)。对每个测试样品重复这些步骤并记录保留的(即，凝结的)血液质量％。同时测试来自每个测试组(包括对照)的一个样品的凝结功效，以最小化实验设置的可变性。进行至少4次试验以减少每次实验试验内的可变性。
还对四个柠檬酸化血液样品进行测试的每个试验，向每个样品中添加不同的ORC和明胶的组合。这些样品用于比较在类似条件下ORC涂覆的明胶相对于其它测试制品的体外凝结功效。还将这四(4)个样品与对照组进行比较，该对照组由四(4)个没有向其添加任何测试制品的柠檬酸化人血样品组成。进行至少4次试验以最小化实验可变性。
除了对照组中的那些外，所有样品均以20mg/300μL的血液施加每个测试制品。该比率被选择为临床相关的并且充分地捕获凝结性能。
将来自每个测试组和对照的一个样品用于每个试验以减少可变性。
现在参考图12，示出了体外凝结测试的结果。用本发明的ORC/明胶聚集体观察到保留的最高质量，表明大多数在给定时间内凝结。与本发明的复合ORC/明胶聚集体相比，所测试的单独材料(ORC、明胶以及未形成为本发明的复合ORC/明胶聚集体的ORC和明胶的物理混合物)示出更低的保留质量，并且因此示出更低的止血或凝结性能。如所预期的，对于没有添加任何止血材料的血液(对照)观察到最低的保留质量。结果表明本发明的复合ORC/明胶聚集体具有显著的加速凝结的协同效应。
实施例3.机电凝结表征
通过机电凝块检测方法(基于粘度的检测系统)来确定体外凝结/胶凝性能，以测量各种重量的测试材料与再钙化柠檬酸化人血的凝结/胶凝时间。使用凝结计DiagnosticaStago ST4凝结分析仪(Diagnostica Stago Inc.，5Century Drive，Parsippany，NJ或Diagnostica Stago S.A.S.3allée Thérésa，CS 10009，92665Asnières sur SeineCedex，France)来评估该体外凝结/胶凝性能。
以5mg/200μL施加测试材料，除对照组中的那些外(未向血液样品中添加止血材料)。在执行该体外凝结测试之前评估测试材料与血液的比率。
从储存器中取出柠檬酸化的人血，允许其升温，并在测试之前使用轨道旋转器在室温下温和摇动60分钟。柠檬酸化人血购自Lampire Biological Laboratories，Pipersville，PA，USA。从没有示出凝结缺陷迹象的正常、健康、无药物的雄性供体无菌地抽取血液。
在测试之前在台式凝血计上进行校准，并且遵循Neoplastine CI PLUS STA的手册。异常对照获得的PT时间在33秒-48秒之间，并且正常的PT时间在11.5秒-15.5秒之间。
制备0.02M CaCl2盐水原液[在65.33μL盐水中的1.33μL的1M标准CaCl2(FlukaAnalytical)溶液(0.9％氯化钠冲洗，USP，Baxter Healthcare Corporation)]。将66.67μL的0.02M CaCl2盐水原液添加到含有1个铁球的每个比色皿中，并将比色皿置于培养区中以在37℃下预热至少60秒。然后将133.33μL的柠檬酸化人血添加到比色皿中，随后立即经由微漏斗(QOSMEDIX 20038、0.78英寸×0.83英寸)将预称重的测试材料添加到每个比色皿中并且按压开始按钮以引发测试。未向对照组的血液中添加测试材料。记录每次应用的凝结时间。
现在参考图13，呈现出测试结果。如图所示，结果表明本发明的复合ORC/明胶聚集体示出更快的体外凝结/凝胶时间，对于质量比为17∶1和30∶1的ORC/明胶的聚集体，总体上快于50秒，并且对于30∶1的ORC/明胶，快于25秒。这些聚集体的凝结/凝胶比具有相同量和比率的材料的ORC和明胶的比较混合物(非聚集体)所观察到的快得多，分别示出超过100秒或150秒。类似地，纯ORC和纯明胶分别表现出超过100秒或150秒的缓慢凝结/胶凝时间。如所预期的，对照(没有添加的止血材料)示出超过300秒的最长凝结时间。值得注意的是，8∶1ORC/明胶聚集体相对于具有相同质量和比率(即，8∶1)的材料的ORC和明胶的比较混合物(非聚集体)没有示出任何改善，其中聚集体形式和比较混合物两者的凝结时间为约150s。实验数据表明本发明复合ORC/明胶聚集体，特别是具有高于8:1，诸如高于10:1，或诸如高于15:1，诸如18:1、30:1及以上的比率的聚集体的显著协同效应和止血效应的改善。
虽然上文已参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但明显的是，在不脱离本文所公开的发明构思的条件下，可作出多种变化、修改和变型。因此，本文旨在涵盖落入所附权利要求书的实质和广义范围内的所有此类变化、修改和变型。

Claims (15)

1.一种止血可吸收组合物，包含：
可流动的多个单独聚集体，每个聚集体是具有第一大小尺寸的可吸收载体颗粒，在所述可吸收载体颗粒的表面上涂覆有多个止血促进颗粒，所述多个止血促进颗粒具有比所述第一大小尺寸更小的大小尺寸。
2.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述补充止血促进剂唯一或主要存在于所述载体颗粒的外表面上或所述载体颗粒的外层中。
3.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述载体颗粒的内部部分基本上不含所述补充止血促进剂。
4.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述单独聚集体具有在100微米与500微米之间的平均尺寸。
5.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述可吸收载体颗粒包含明胶或胶原。
6.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述可吸收载体颗粒包含热交联明胶。
7.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述补充止血促进剂包含羧基氧化纤维素、羧基氧化再生纤维素、凝血酶或氨甲环酸。
8.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述补充止血促进剂包含细长细颗粒形式的氧化再生纤维素，所述细长细颗粒具有平均至少3或更高的长径比。
9.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述可吸收载体颗粒包含具有平均低于3的长径比的颗粒。
10.根据权利要求1所述的止血可吸收组合物，其中所述补充止血促进剂包含氧化再生纤维素，并且所述可吸收载体颗粒包含明胶，其中ORC:明胶的质量比大于10:1。
11.根据权利要求10所述的止血可吸收组合物，其中所述ORC:明胶的质量比大于17:1。
12.根据权利要求11所述的止血可吸收组合物，其中所述ORC:明胶的质量比为约17:1至30:1。
13.一种制备根据权利要求1所述的止血可吸收组合物的方法，包括以下步骤：
a)使所述可吸收载体颗粒水合；
b)将所述水合的可吸收载体颗粒与包含所述可吸收补充止血促进剂的更小颗粒混合；
c)形成具有所述更小颗粒的混合物，所述更小颗粒包含粘附到所述可吸收载体颗粒的所述可吸收补充止血促进剂；
d)干燥所述混合物；以及任选地
e)筛分所述混合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述混合的步骤包括在容器中摇动所述混合物或球磨所述混合物。
15.一种处理伤口的方法，包括将根据权利要求1至12中任一项所述的止血可吸收组合物施用于所述伤口上或所述伤口中。
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