CN111269211A - 一种苯并噻吩衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种苯并噻吩衍生物的制备方法，其包括以下步骤：式2化合物与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到式1化合物，即苯并噻吩衍生物；本发明的制备方法反应简单，条件温和，反应步骤少，反应副产物少，后处理简单，收率高，纯度高且易于工业化生产的苯并噻吩衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体地，本发明涉及一种苯并噻吩衍生物的制备方法。
背景技术
随着社会的飞速发展，人们生活节奏和压力日益增加，精神类疾病已经成为一种严重影响人类健康的疾病，为患者及其家庭带来了严重的后果。由于自杀、缺乏医疗照顾、较高的并发症风险(如营养不良、缺乏锻炼、肥胖和吸烟)等，导致患者平均寿命缩短。大量研究表明，精神疾病与中枢多种神经递质及受体功能异常相关，如脑内单胺递质，尤其是多巴胺(DA)系统和5-羟色胺(5-HT)系统与人体正常精神活动密切相关。当DA和5-HT系统功能紊乱时，易导致多种神经精神类疾病的发生，如精神分裂症、抑郁症、神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、帕金森氏疾病等。
CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其中化合物1对多巴胺D3受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D2受体亲和力较弱，表现出对D3/D2受体的高选择性，有较强的抗精神分裂症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。
CN106518841A中公开了环己烷衍生物、或其立体异构体或盐的制备方法，其中化合物Ⅴ进行胺基脱保护后再与N,N-二甲酰基甲酰氯III反应，得到化合物I，此反应为了防止双取代杂质的形成，一般采用了哌嗪保护基，导致增加反应步骤，且反应收率不高(约30％-75％)，不利于工业化生产。我们采用该路线情况下，现有技术中均在BOC氨基保护后，再进行脱保护，采用较不稳定、有毒的酰氯为原料，反应路线长、收率低、原料试剂不稳定等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的苯并噻吩衍生物合成工艺中1)反应步骤多、2)生产成本高，3)且反应收率低等的缺陷，提供一种新的苯并噻吩衍生物的制备方法。
本发明的制备方法反应简单，条件温和，反应步骤少，反应副产物少，后处理简单，收率高，纯度高且易于工业化生产的苯并噻吩衍生物。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供一种苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
式2化合物与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到式1化合物，即苯并噻吩衍生物；反应式如下：
其中，所述式2化合物与二甲胺、缚酸剂、添加剂的摩尔比为1：(2-5)：(3-12)：(1-3)；优选地，所述式2化合物与二甲胺、缚酸剂、添加剂的摩尔比为1：(2-4)：(6-10)：(1-2)；更优选地，所述式2化合物与二甲胺、缚酸剂、添加剂的摩尔比为1：3：9：1.5。
本发明中，式化合物2与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，反应结束后，调节pH值，萃取、洗涤、干燥、浓缩、柱层析纯化、重结晶的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件；优选地，式化合物2溶于有机溶剂中，依次加入缚酸剂、添加剂，加毕，室温搅拌，然后加入缚酸剂和二甲胺加毕，室温搅拌，反应结束后，将反应液倒入冰的1N稀盐酸中，调节pH6-7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品，粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1-30：1，然后用乙酸乙酯重结晶，得到式化合物I。
其中，所述二甲胺包括二甲胺盐酸盐、二甲胺气体中的一种。
其中，所述添加剂包括三氟甲磺酸酐、三氟乙酰基三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯中一种；优选地，所述添加剂为三氟乙酰基三氟甲磺酸酐。
其中，所述缚酸剂包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2-氯吡啶、吡啶、2-甲基吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种或多种；优选地，所述缚酸剂包括三乙胺、2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种或多种；更优选地，所述缚酸剂为2-氯吡啶、三乙胺。
其中，所述2-氯吡啶与所述三乙胺的摩尔比为1：(2-5)；优选地，所述2-氯吡啶与所述三乙胺的摩尔比为1：3。
其中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚，二氯乙烷、氯仿中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、氯仿中的一种或多种；更优选地，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、中的一种或多种。
其中，所述反应温度为20-40℃，和/或，反应时间为20-30h；优选地，所述反应温度为25-30℃，和/或，反应时间为20-25h。
其中，所述式2化合物的制备方法包括以下步骤：
式化合物4与式化合物3在极性溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
本发明中，式化合物4、式化合物3、无机碱和极性溶剂混合加热回流反应，反应结束后，经浓缩、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化，得到式化合物2；所述浓缩、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件；优选地，式化合物4、式化合物3、无机碱和极性溶剂混合加热回流反应，取样检测反应完全后，旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到式化合物2。
其中，所述式2化合物的制备方法中所述式化合物4与式化合物3的摩尔比为1：(0.9-1.2)；优选地，所述式2化合物的制备方法中所述式化合物4与式化合物3的摩尔比为1：(0.95-1.05)；更优选地，所述式2化合物的制备方法中所述式化合物4与式化合物3的摩尔比为1：1。
其中，所述式2化合物的制备方法中所述式化合物4与所述无机碱的摩尔比为1：(2-5)；优选地；所述式2化合物的制备方法中所述式化合物4与所述无机碱的摩尔比为1：3。
其中，所述式化合物4与所述极性溶剂的重量比为1：(12-20)；优选地；所述式化合物4与所述极性溶剂的重量比为1：(14-18)。
其中，所述式2化合物的制备方法中所述极性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种。
其中，所述式2化合物的制备方法中所述反应温度为50-65℃，和/或，反应时间为12-20h。
其中，所述式2化合物的制备方法包括以下步骤：
式化合物5与式化合物6在有机溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
本发明中，式化合物5、式化合物6、无机碱和有机溶剂混合加热回流反应，反应结束后，经浓缩、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化，得到式化合物2。
本发明中所述浓缩、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、柱层析纯化的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
其中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种；所述反应的温度为60-80℃，和/或，反应时间为5-15h；优选地，所述有机溶剂为乙腈；所述无机碱为碳酸钾；所述反应的温度为75℃，反应时间为8h。
其中，所述式2化合物的制备方法包括以下步骤：
式化合物7与式化合物6进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
本发明中，化合物7与式化合物6在有机溶剂、有机碱条件下反应，反应结束后，经过萃取、干燥、浓缩、重结晶，得到式化合物2。
将式化合物6与式化合物7溶于二氯甲烷中，在室温下加入三乙胺缓慢搅拌，然后逐步加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌反应，反应结束后加入10％碳酸氢钠溶液，反应体系直接萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤旋蒸至干，固体用乙酸乙酯重结晶得到目标产物。
本发明中所述萃取、干燥、浓缩、重结晶的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明中，通过式2化合物与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到式1化合物苯并噻吩衍生物；本发明的制备方法反应简单，条件温和，反应步骤少(不需要进行胺基脱保护反应步骤，“一锅法”得到式1化合物苯并噻吩衍生物)，反应副产物少，后处理简单，收率高，纯度高且易于工业化生产的苯并噻吩衍生物。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式1所示化合物和化合物1都是指代相同的化合物。
下述实施例中，HPLC的检测方法和条件如下：
实施例1
式化合物3的制备
7-氨基苯并噻吩(1.49g，0.01mol)、环氧乙烷(4ml)和四氢呋喃(40ml)混合搅拌反应12h，取样检测反应完全，旋干溶剂，得式化合物Ⅱ黄色油状物2.2g，粗品直接下一步；
式化合物3的1H NMR(CDCl3)：δ：7.59-7.13(5H，m)，3.65(4H，t，J＝4Hz)，3.42(4H，t，J＝4Hz)，2.79(2H，br)。
上述式化合物Ⅱ粗品(2.2g)溶于30ml二氯甲烷中，加入三乙胺(3ml，0.022mol，2.2eq)，冰浴搅拌，待反应冷却至10℃以下，加入甲烷磺酰氯(2.31g，0.02mol，2eq)，加毕，自然升温搅拌反应3h，取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入冰水中，搅拌，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得式化合物3粗品4g。
实施例2
式化合物4的制备
反式-对甲苯磺酸-2-(4-Boc氨基环己基)乙酯(3.97g，0.01mol，1eq)溶于DMF(20ml)中，加入叠氮化钠(0.8g，0.012mol，1.2eq)，加毕，室温搅拌4h，取样检测原料反应完全后，将反应液倒入150ml冰水中，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到白色固体3.2g；
上述中间体3.2g溶于THF(30ml)中，加入钯碳(0.5g)，氢气置换3次，室温搅拌反应4h，取样检测原料反应完全，滤除钯碳，旋干得到淡黄色固体2.3g(式化合物4)；
1H NMR(CDCl3)δ：4.37(1H，br)，3.39(1H，br)，2.25(2H，d，J＝6.8Hz)，2.06(2H，m)，1.90(2H，m)，1.65(2H，m)，1.44(9H，s)，1.29-1.08(5H，m)。
实施例3
式化合物2的制备
式化合物4(2.42g，0.01mol)、式化合物3(3.93g，0.01mol，1eq)、碳酸钾(4.14g，0.03mol，3eq)和乙腈(50ml)混合加热回流反应16h，取样检测反应完全后，旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到化合物2，白色固体2.88g，收率65％；
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.81(1H,brs)，7.78(1H,d,J＝5.5Hz)，7.73(1H,d,J＝8.1Hz)，7.41(1H,m)，7.30(1H,d,7.6Hz)，6.94(1H,d,J＝7.6Hz)，3.54(1H,m)，3.35-3.23(8H,m)，2.46(2H,m)，1.86-1.65(8H,m)，1.51-1.49(1H,m)，1.42(9H,s)，1.37-1.35(2H,m)。
实施例4
式化合物6的制备
式化合物3粗品4g、苄胺(1.07g，0.01mol，1eq)、碳酸钾(2.7g，0.02mol，2eq)和乙腈(40ml)混合搅拌，加热回流反应12h。取样检测反应完全后，旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到N-苄基-7-哌嗪基-苯并噻吩粗品3g(式化合物6-1)，直接下一步反应；
上述式化合物6-1粗品3g、THF(30ml)和钯碳(0.3g)混合，氢气置换3次，于45℃加热反应8h，取样检测反应完全后，滤除钯碳，旋干溶剂，柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1-30：1，得到淡黄色液体0.98g(式化合物6)，收率45％；
1H NMR(CDCl3)δ：1H NMR(CDCl3)δ：7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35～7.31(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，3.33～3.22(8H，m)，2.80(1H，m)。
实施例5
式化合物2的制备
于500ml单口烧瓶中，加入式化合物6(12g，0.055mol，1eq)，碳酸钾(15.2g，0.11mol，2eq)，乙腈(300ml)混合搅拌；加入式化合物5(24.0g，0.0605mol，1.1eq)加毕，油浴升温至75℃，搅拌反应过夜(8h)，取样点板(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，基本反应完全，停止加热，待反应液冷却至室温后，旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯溶解，搅拌溶清后，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到淡黄色固体28g，即为式化合物2粗品；
经柱层析纯化，洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1～2：1～0：1，得到淡黄色固体23.3g；
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.81(1H,brs)，7.78(1H,d,J＝5.5Hz)，7.73(1H,d,J＝8.1Hz)，7.41(1H,m)，7.30(1H,d,7.6Hz)，6.94(1H,d,J＝7.6Hz)，3.54(1H,m)，3.35-3.23(8H,m)，2.46(2H,m)，1.86-1.65(8H,m)，1.51-1.49(1H,m)，1.42(9H,s)，1.37-1.35(2H,m)。
实施例6
式化合物2的制备
将2.54g(10mmol)式化合物6(实施例4制得)和2.40g式化合物7溶于120ml二氯甲烷中，在室温(25℃±2℃)下加入1.40ml(10mmol)三乙胺缓慢搅拌10分钟，然后逐步加入3.16g(14.8mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌反应24小时，反应结束后加入10％碳酸氢钠溶液120ml，反应体系直接萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，最后过滤旋蒸至干，固体用15ml乙酸乙酯回流溶解冷却至室温(25℃±2℃)结晶得到3.70g目标产物；
1H-NMR(CDCl3)δppm：7.81(1H,brs)，7.78(1H,d,J＝5.5Hz)，7.73(1H,d,J＝8.1Hz)，7.41(1H,m)，7.30(1H,d,7.6Hz)，6.94(1H,d,J＝7.6Hz)，3.54(1H,m)，3.35-3.23(8H,m)，2.46(2H,m)，1.86-1.65(8H,m)，1.51-1.49(1H,m)，1.42(9H,s)，1.37-1.35(2H,m)。
实施例7
式化合物1的制备
式化合物2(2.88g，0.0065mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，依次加入2-氯吡啶(2.2g，0.0195mol，3eq)和三氟乙酰基三氟甲磺酸酐(2.40g，0.00975mol，1.5eq)，加毕，室温搅拌1.5h，然后加入三乙胺(3.94g，0.039mol，6eq)和二甲胺盐酸盐(1.6g，0.0195mol，3eq)，加毕，室温搅拌24h，将反应液倒入冰的1N稀盐酸中，调节pH6～7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品2.7g淡黄色固体，粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1-30：1，和乙酸乙酯重结晶，得到式化合物1，白色固体2.33g，收率为86.3％，纯度99.91％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H d,J＝7.6Hz)，7.41(1H d,J＝5.2Hz)，7.32(2Hm)，6.94(1H d,J＝7.6Hz)，4.12(1H d,J＝7.6Hz)，3.59(1H m)，3.29(4H s)，2.88(6H s)，2.72(4H m)，2.50(2H m)，2.03(2H m)，1.79(2H m)，1.50(2H m)，1.26(1H m)，1.11(4H m)；
MS(ESI)m/z:M+1＝415。
实施例8
式化合物1的制备
式化合物2(2.88g，0.0065mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，依次加入2-氯吡啶(2.2g，0.0195mol，3eq)和三氟乙酰基三氟甲磺酸酐(1.92g，0.0078mol，1.2eq)，加毕，室温搅拌1.5h，然后加入三乙胺(3.94g，0.039mol，6eq)和二甲胺盐酸盐(1.6g，0.0195mol，3eq)，加毕，室温搅拌24h，将反应液倒入冰的1N稀盐酸中，调节pH6～7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品2.7g淡黄色固体，粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1-30：1，和乙酸乙酯重结晶，得到式化合物1，白色固体1.15g，收率42.6％，纯度99.60％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H d,J＝7.6Hz)，7.41(1H d,J＝5.2Hz)，7.32(2Hm)，6.94(1H d,J＝7.6Hz)，4.12(1H d,J＝7.6Hz)，3.59(1H m)，3.29(4H s)，2.88(6H s)，2.72(4H m)，2.50(2H m)，2.03(2H m)，1.79(2H m)，1.50(2H m)，1.26(1H m)，1.11(4H m)；
MS(ESI)m/z:M+1＝415。
实施例9
式化合物1的制备
式化合物2(2.88g，0.0065mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，依次加入2-氯吡啶(2.2g，0.0195mol，3eq)和三氟乙酰基三氟甲磺酸酐(3.20g，0.0013mol，2eq)，加毕，室温搅拌1.5h，然后加入三乙胺(3.94g，0.039mol，6eq)和二甲胺盐酸盐(1.6g，0.0195mol，3eq)，加毕，室温搅拌24h，将反应液倒入冰的1N稀盐酸中，调节pH6～7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品2.7g淡黄色固体，粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1-30：1，和乙酸乙酯重结晶，得到式化合物1，白色固体2.32g，收率85.9％，纯度99.76％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H d,J＝7.6Hz)，7.41(1H d,J＝5.2Hz)，7.32(2Hm)，6.94(1H d,J＝7.6Hz)，4.12(1H d,J＝7.6Hz)，3.59(1H m)，3.29(4H s)，2.88(6H s)，2.72(4H m)，2.50(2H m)，2.03(2H m)，1.79(2H m)，1.50(2H m)，1.26(1H m)，1.11(4H m)；
MS(ESI)m/z:M+1＝415。
实施例10
式化合物1的制备
式化合物2(2.88g，0.0065mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，依次加入2-氯吡啶(2.2g，0.0195mol，3eq)和三氟甲磺酸酐(2.75g，0.00975mol，1.5eq)，加毕，室温搅拌1.5h，然后加入三乙胺(3.94g，0.039mol，6eq)搅拌10min，向反应液中通入二甲胺气体使反应釜中的压力维持在0.02-0.05Mpa之间，保压搅拌反应24h，将反应液倒入冰的1N稀盐酸中，调节pH6～7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品2.7g淡黄色固体，粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1-30：1，和乙酸乙酯重结晶，得到式化合物1，白色固体1.3g，收率48.1％，纯度99.67％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H d,J＝7.6Hz)，7.41(1H d,J＝5.2Hz)，7.32(2Hm)，6.94(1H d,J＝7.6Hz)，4.12(1H d,J＝7.6Hz)，3.59(1H m)，3.29(4H s)，2.88(6H s)，2.72(4H m)，2.50(2H m)，2.03(2H m)，1.79(2H m)，1.50(2H m)，1.26(1H m)，1.11(4H m)；
MS(ESI)m/z:M+1＝415。
实施例11
式化合物1的制备
式化合物2(2.88g，0.0065mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，依次加入2-氯吡啶(2.2g，0.0195mol，3eq)和三氟乙酰基三氟甲磺酸酐(2.40g，0.00975mol，1.5eq)，加毕，室温搅拌1.5h，向反应液中通入二甲胺气体使反应釜中的压力维持在0.02-0.05Mpa之间，保压搅拌反应3h，HPLC中控反应结束后，缓慢放空反应釜内压力，室温搅拌24h，将反应液倒入冰的1N稀盐酸中，调节pH6～7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品2.7g淡黄色固体，粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1-30：1，和乙酸乙酯重结晶，得到式化合物1，白色固体2.30g，收率为85.2％，纯度99.90％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H d,J＝7.6Hz)，7.41(1H d,J＝5.2Hz)，7.32(2Hm)，6.94(1H d,J＝7.6Hz)，4.12(1H d,J＝7.6Hz)，3.59(1H m)，3.29(4H s)，2.88(6H s)，2.72(4H m)，2.50(2H m)，2.03(2H m)，1.79(2H m)，1.50(2H m)，1.26(1H m)，1.11(4H m)；
MS(ESI)m/z:M+1＝415。
Claims (10)
1.一种苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
式2化合物与二甲胺在有机溶剂、缚酸剂、添加剂条件下反应，得到式1化合物，即苯并噻吩衍生物；反应式如下：
2.根据权利要求1所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述式2化合物与二甲胺、缚酸剂、添加剂的摩尔比为1：(2-5)：(3-12)：(1-3)。
3.根据权利要求1所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述添加剂包括三氟甲磺酸酐、三氟乙酰基三氟甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯中的一种或多种；所述缚酸剂包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、2-氯吡啶、吡啶、2-甲基吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙醚，二氯乙烷、氯仿中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20-40℃，和/或，反应时间为20-30h。
6.根据权利要求1所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述式2化合物的制备方法包括以下步骤：
式化合物4与式化合物3在极性溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
7.根据权利要求6所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述式2化合物的制备方法中所述式化合物4与式化合物3的摩尔比为1：(0.9-1.2)。
8.根据权利要求6所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述式2化合物的制备方法中所述极性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种；所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或多种；所述式2化合物的制备方法中所述反应温度为50-65℃，和/或，反应时间为12-20h。
9.根据权利要求1所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述式2化合物的制备方法包括以下步骤：
式化合物5与式化合物6在有机溶剂、无机碱的条件下进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
10.根据权利要求1所述苯并噻吩衍生物的制备方法，其特征在于，所述式2化合物的制备方法包括以下步骤：
式化合物7与式化合物6进行反应，得到式2化合物；反应式如下：
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| PÉTER BANA ET AL.: "Synthesis of Urea Derivatives in Two Sequential Continuous-Flow Reactors", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》 * |
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