CN111217826B - 一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2，6‑二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物及其合成方法，该衍生物的合成方法以(E)‑2‑羟基‑1‑萘乙烯衍生物为底物在1‑氯甲基‑4‑氟‑1，4‑重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐和氯化亚铜的作用下，反应获得一种新型2，6‑二氧二环[3.3.2]辛烷骨架衍生化合物。本发明方法操作简单，反应条件温和，在一锅法反应中构筑出一个新型的3D骨架，两个环，三个新化学键(两个C‑O，一个C‑C)和四个手性中心并得到单一立体构型，构筑了一系列2，6‑二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物。

Description

一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物及其合成方法。
背景技术
桥环辛醚骨架结构广泛存在于天然产物及药物分子中。许多含有桥环辛醚结构的化合物具有良好的生物与药物活性，其包括抗菌、抗病毒、抗肿瘤等。同时具有复杂结构的桥环类化合物一直吸引着化学家们的注意，一系列构筑桥环醚骨架的新策略被发展与应用。目前为止，2，6-二氧二环[3.3.1]辛烷类化合物被有效合成，然而新型的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷骨架尚未实现，对此的合成也存在一定的难度和挑战。从生物医药以及材料的角度来看，这种新型3D结构的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷骨架化合物有着巨大的发展潜力。
发明内容
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物；
本发明的主要目的还在于提供一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，该方法实现了通过采用Selectfluor氧化剂，氯化亚铜添加剂，借助氧化脱氢，自由基去芳构化，[1+1]自由基偶联，[4+4]环化反应的串联反应，高产率高非对映选择性的得到一类2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷骨架化合物的合成目的。
为达到上述目的，本发明的第一个技术方案是这样实现的：一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物，其化学结构如式(1)所示：
Figure BDA0002265038610000021
其中，R1选自氢、氯、溴、碘、乙基、苯基、三甲基硅基、苯基、三氟甲磺酰基中的至少一种；R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、叔丁基、甲酯基、三氟甲基、硝基中的至少一种。
本发明的第二个技术方案是这样实现的：一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，该方法以如结构式1所示的(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物在结构式2所示的氧化剂1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐和添加剂氯化亚铜的作用下，反应得到如结构式3所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生化合物，其化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000022
其中，R1选自氢、氯、溴、碘、乙基、苯基、三甲基硅基、苯基、三氟甲磺酰基中的至少一种；R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、叔丁基、甲酯基、三氟甲基、硝基中的至少一种。
优选地，该方法具体为：
将有机溶剂加入经惰性气体保护后的如结构式1所示的(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物、如结构式2所示的1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐以及氯化亚铜的混合物中，搅拌均匀，并在30～50℃下进行反应，反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂、柱层析分离，获得如结构3所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生化合物。
优选地，所述(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生物在有机溶剂中的物质的量浓度为0.1mol/L。
优选地，所述(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物与所述1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐的摩尔比为1.0：(0.6～1.0)，最优摩尔比为1.0：0.8。
优选地，所述氯化亚铜与(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物的摩尔比为(0.1～0.3)：1，最优摩尔比为0.2：1。
优选地，所述有机溶剂选自四氢呋喃或者乙酸乙酯中的至少一种。
优选地，所述温度下反应时间为12～24h。
与现有技术相比，本发明通过采用氧化脱氢，自由基去芳构化、[1+1]自由基偶联反应和[4+4]环化串联反应模式，为2.6-二氧二环[3.3.2]辛烷骨架衍生化合物的首次合成提供了高效、简单、便捷的合成方法；本发明方法操作简单，反应条件温和，在一锅法反应中构筑出一个新型的3D骨架，两个环，三个新化学键(两个C-O，一个C-C)和四个手性中心并得到单一立体构型，构筑了一系列2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生化合物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例1提供的一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物，其化学结构如式(1)所示：
Figure BDA0002265038610000041
其中，R1选自氢、氯、溴、碘、乙基、苯基、三甲基硅基、苯基、三氟甲磺酰基中的至少一种；R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、叔丁基、甲酯基、三氟甲基、硝基中的至少一种。
本发明实施例2提供的一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，该方法以如结构式1所示的(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生物在结构式2所示的氧化剂1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(下面均简写为Selectfluor)和添加剂氯化亚铜的作用下，反应得到如结构式3所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生化合物，其化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000042
其中，R1选自氢、氯、溴、碘、乙基、苯基、三甲基硅基、苯基、三氟甲磺酰基中的至少一种；R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、叔丁基、甲酯基、三氟甲基、硝基中的至少一种。
该方法具体为：将有机溶剂加入经惰性气体保护后的如结构式1所示的(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生物、如结构式2所示的氧化剂Selectflour以及添加剂氯化亚铜的混合物中，搅拌均匀，并在30～50℃下进行反应12～24h，反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂、柱层析分离，获得如结构3所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物。
其中，(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生物在有机溶剂中的物质的量浓度为0.1mol/L；(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生物与所述1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐的摩尔比为1.0：(0.6～1.0)，优选为1.0：0.8；氯化亚铜与(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生物的摩尔比为(0.1～0.3)：1，优选为0.2：1；有机溶剂选自四氢呋喃或者乙酸乙酯中的至少一种；温度下反应时间为12～24h。
此外，氧化剂除选用最优的1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐外，还可选为2，3-二氯-5,6-二氰对苯醌；
添加剂除选用最优的氯化亚铜外，还可选为三氟甲磺酸铜或溴化亚铜；选用不同氧化剂和添加剂，在相同的条件下，是对最终产物的产率有影响，因此，以下实施例仅用最优的氧化剂以及最优的添加剂对本发明方案做详细说明。
实施例1
合成如结构式3a所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生化合物
将如结构式1a所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3a所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，42mg，85％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000051
对结构式3a所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：171.0～172.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3438，2926，1622，1598，1509，1466，1431，1067，746cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.9Hz，2H)，7.48–7.37(m，6H)，7.32–7.12(m，10H)，6.39(s，2H)，3.95(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝157.0，143.4，132.9，130.7，129.7，129.5，128.4，128.3，128.2，127.0，126.9，126.8，123.7，122.2，120.7，117.6，82.6，56.5.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C36H26O2Na m/z[M+Na]+：513.1825；found：513.1829.
实施例2
合成如结构式3b所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1b所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3b所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，40mg，72％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000061
对结构式3b所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：231.0-232.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：2926，1622，1466，1227，1073，744cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.00(dd，J＝12.6，8.4Hz，4H)，7.62(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝4.1Hz，4H)，7.16(t，J＝7.6Hz，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz，2H)，6.25(s，2H)，4.88(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.8，139.3，133.8，132.7，130.8，129.8，129.5，129.3，128.3，128.2，127.2，127.1，123.8，122.1，120.6，117.7，82.2，49.0.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C36H24O2Cl2Na m/z[M+Na]+：581.1046；found：581.1049.
实施例3
合成如结构式3c所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1c所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3c所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，45mg，69％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000071
对结构式3c所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：265.0-266.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3443，2924，1623，1466，1263，1227，1070，746cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89(d，J＝7.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53–7.41(m，4H)，7.40–7.27(m，4H)，7.09(t，J＝7.7Hz，4H)，6.24(s，2H)，4.89(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.8，140.8，133.0，132.7，130.8，129.8，129.4，128.6，128.2，127.9，127.1，125.2，123.8，122.1，120.6，117.7，82.2，51.4.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C36H24O2Br2Na m/z[M+Na]+：669.0035；found：669.0025.
实施例4
合成如结构式3d所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1d所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3d所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，36mg，66％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000081
对结构式3d所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：262.0-263.0℃.
红外检测检测结果为：3431，2924，1464，1261，1067，911，748cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.65(d，J＝8.1Hz，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.85–7.77(m，2H)，7.62(dd，J＝22.1，8.4Hz，4H)，7.47(ddd，J＝8.4，6.9，1.2Hz，2H)，7.40–7.35(m，4H)，7.34–7.27(m，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，6.34(s，2H)，4.55(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.6，145.1，134.0，132.5，132.3，131.3，130.0，129.8，128.4，128.1，127.3，124.0，121.8，120.6，117.5，117.0，112.1，81.8，54.0.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C38H24O2N2Na m/z[M+Na]+：563.1730；found：563.1705.
实施例5
合成如结构式3e所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1e所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3e所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，47mg，72％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000091
对结构式3e所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：170.0-171.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：2926，1466，1263，1227，1077，1004，748cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(s，2H)，7.59(dd，J＝21.1，8.5Hz，4H)，7.45(t，J＝7.7Hz，2H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，7.26(dd，J＝13.7，6.1Hz，2H)，7.16(t，J＝8.6Hz，4H)，7.08(t，J＝7.8Hz，2H)，6.33(s，2H)，3.86(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.8，145.1，132.7，131.1，131.0，130.3，130.0，129.8，128.2，127.2，127.1，123.9，122.7，122.1，120.7，117.2，82.1，56.2.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C36H24O2Br2K m/z[M+K]+：684.9775；found：684.9767.
实施例6
合成如结构式3f所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1f所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3f所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，37mg，71％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000101
对结构式3f所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：226.0-227.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3450，2924，1466，1265，1227，1070，814，717cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(d，J＝7.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.9Hz，2H)，7.49–7.38(m，2H)，7.33–7.21(m，6H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，7.05(d，J＝7.9Hz，4H)，6.33(s，2H)，3.93(s，2H)，2.29(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝157.1，140.5，136.2，133.0，130.6，129.7，129.1，128.1，127.0，123.6，122.3，120.8，117.6，82.9，55.8，21.1.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C38H30O2Na m/z[M+Na]+：541.2138；found：541.2137.
实施例7
合成如结构式3g所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1g所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3g所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，46mg，76％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000111
对结构式3g所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：167.0-168.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3451，2926，1622，1466，1227，1069，745，617cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝8.9Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.33(d，J＝7.1Hz，4H)，7.25(dd，J＝8.7，6.2Hz，6H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，6.34(s，2H)，3.99(s，2H)，1.29(s，18H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ＝157.1，149.4，140.3，133.0，130.6，129.7，128.1，127.9，126.9，125.2，123.6，122.3，120.7，117.6，83.0，55.2，34.4，31.3.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C44H42O2Na m/z[M+Na]+：625.3077；found：625.3080.
实施例8
合成如结构式3h所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1h所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3h所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，43mg，81％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000121
对结构式3h所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：161.0-162.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3445，2926，1620，1510，1322，1227，1068，748cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.04(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(dd，J＝21.5，8.4Hz，4H)，7.45(ddd，J＝8.4，6.9，1.2Hz，2H)，7.39–7.31(m，4H)，7.30–7.25(m，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，4H)，6.35(s，2H)，3.86(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝161.83(d，J＝245.1Hz)，156.9，139.0(d，J＝3.2Hz)，132.8，130.9，129.7，129.7，128.2，127.2，123.8，122.1，120.7，117.4，115.24(d，J＝21.1Hz)，82.4，56.2.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C36H24F2O2Na m/z[M+Na]+：549.1637；found：549.1639.
实施例9
合成如结构式3i所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1i所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3i所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，40mg，71％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000131
对结构式3i所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：184.0-185.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3424，2924，1626，1590，1466，1263，1227，748cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，2H)，7.57(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45(ddd，J＝8.4，6.9，1.2Hz，2H)，7.31(ddd，J＝6.5，5.4，1.3Hz，4H)，7.29–7.21(m，6H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，6.33(s，2H)，3.86(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.9，141.5，132.8，132.8，130.9，129.8，129.6，128.7，128.2，127.2，123.9，122.0，120.6，117.3，82.3，56.1.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C36H24Cl2O2Na m/z[M+Na]+：581.1046；found：581.1015.
实施例10
合成如结构式3j所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物
将如结构式1j所示的化合物(0.2mmol)和Selectflour(0.16mmol)以及氯化亚铜(0.04mmol)加入带有磁子的克氏瓶中，抽真空充氮气后加入2.0mL乙酸乙酯，再将反应体系置于40℃的油浴锅中反应12h，TLC板监测，反应完全后，减压除去溶剂、柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝35：1)，即得到如结构式3j所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体，47mg，73％)；该方法的化学反应式为：
Figure BDA0002265038610000141
对结构式3j所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物分别进行核磁共振、熔点、红外以及高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：180.0-182.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3443，2924，1487，1263，1074，748cm-1.
核磁共振检测结果为：；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45(t，J＝7.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，4H)，7.27(dd，J＝13.2，4.8Hz，6H)，7.14(d，J＝8.9Hz，2H)，6.32(s，2H)，3.84(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.8，142.0，132.8，131.6，130.9，129.9，129.8，128.2，127.2，123.9，122.0，121.0，120.6，117.3，82.2，56.0.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C36H24Br2O2Na m/z[M+Na]+：669.0035；found：669.0031.
结果分析
通过实施例1-实施例6获得的产物的检测数据可以看出该方法制备得到的反式-四氢吡喃并四氢喹啉衍生手性化合物中不同化学环境中的H原子和C原子出峰位置稳定，无杂质峰，纯度高，分离性好，产率高；
本发明通过采用氧化脱氢，自由基去芳构化，[1+1]自由基偶联，[4+4]环化反应的串联反应模式，为2.6-二氧二环[3.3.2]辛烷骨架化合物的首次合成提供了高效、简单、便捷的合成方法。本发明方法操作简单，反应条件温和，在一锅法反应中构筑出一个新型的3D骨架，两个环，三个新化学键(两个C-O，一个C-C)和四个手性中心并得到单一立体构型，构筑了一系列2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物。
表1与实施例1相同条件下其他2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成
Figure BDA0002265038610000151
Figure BDA0002265038610000161
Figure BDA0002265038610000171
表格中如结构式3k、3m以及3o所示的化合物的检测数据如下：
结构式3k的检测数据为：
熔点检测结果为：237.0-238.0℃；
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3449，2926，1499，1445，1225，935，744，697cm-1；
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.04(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，7.48–7.32(m，8H)，7.22(m，8H)，6.48(s，2H)，3.95(s，2H)，2.97(dq，J＝14.9，7.4Hz，2H)，2.77(dq，J＝14.7，7.4Hz，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝156.0，143.6，135.4，131.8，129.7，128.6，128.34，128.30，127.6，126.8，126.0，123.6，122.0，117.2，82.8，56.7，23.9，14.4；
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C40H34O2Na m/z[M+Na]+：569.2451，found：569.2444.
结构式3m的检测数据为：
熔点检测结果为：182.0-183.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3424，2926，1452，1229，1082，745，695cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.10(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70(s，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50–7.43(m，2H)，7.40(d，J＝6.8Hz，4H)，7.32(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29–7.18(m，6H)，6.55(s，2H)，3.96(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝152.7，142.6，131.5，130.2，129.7，128.5，128.3，127.3，127.2，127.1，125.4，124.9，122.5，119.3，83.8，56.2.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C36H24Cl2O2Na m/z[M+Na]+：581.1046；found：581.1010.
结构式3o的检测数据为：
熔点检测结果为：mp 201.0-202.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3443，2955，1622，1466，1247，839，752，698cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.77(s，2H)，7.56(t，J＝8.4Hz，4H)，7.44–7.32(m，4H)，7.29–7.17(m，6H)，7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，6.37(s，2H)，3.95(s，2H)，0.26(s，18H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝157.3，143.3，135.2，134.0，133.2，131.1，130.9，129.2，128.4，128.2，126.8，121.3，120.7，117.4，82.6，56.4，-1.2.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C42H42Si2O2Na m/z[M+Na]+：657.2616；found：657.2618.
此外，本发明还包括实施例11和12，两个实施例除(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物与1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐的摩尔比、氯化亚铜与(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物的摩尔比不同以外，其他条件与实施例1中条件相同，因此，在此仅对变化的参数进行陈述，其他不作详细的陈述。
实施例11中，(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物与1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐的摩尔比为1.0:0.6、氯化亚铜与(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物的摩尔比0.1:1.0，最终获得的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体)，质量为32mg，65％)；
实施例12中，(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物与1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐的摩尔比为1.0:1.0、氯化亚铜与(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物的摩尔比0.3:1.0，最终获得的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物(白色固体)，质量为30mg，63％)。
另外，本发明方法中还可根据如结构1所示的其他结构的化合物，并采用与实施例1中相同的反应条件，合成一系列的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷骨架化合物：
例如：采用结构式为
Figure BDA0002265038610000191
的化合物在Selectfluor和氯化亚铜的作用下反应生成结构式为
Figure BDA0002265038610000192
的2.6-二氧二环[3.3.2]辛烷骨架化合物(白色固体，30mg，50％)。
对该2.6-二氧二环[3.3.2]辛烷骨架化合物分别进行核磁共振、熔点、红外、高分辨质谱检测，检测数据如下：
熔点检测结果为：158.0-159.0℃.
红外检测检测结果为：IR(KBr)：3447，2924，1597，1448，1111，721cm-1.
核磁共振检测结果为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.71(d，J＝7.4Hz，2H)，8.47(d，J＝7.9Hz，2H)，8.41(d，J＝8.1Hz，2H)，8.19(d，J＝8.3Hz，2H)，7.69–7.55(m，5H)，7.47(d，J＝6.4Hz，7H)，7.35(t，J＝7.5Hz，3H)，7.28(d，J＝6.7Hz，1H)，7.22(s，2H)，6.62(s，2H)，4.09(s，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝153.3，143.4，131.9，131.5，128.43，128.35，127.7，127.3，127.20，127.18，126.9，126.7，124.3，123.3，122.8，122.6，122.2，113.6，84.0，56.9.
高分辨质谱检测结果为：HRMS(ESI)calcd for C44H30O2Na m/z[M+Na]+：613.2138，found：613.2148.
其他结构的化合物不在此处进行详细的描述。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (6)

1.一种2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，该方法以如结构式1所示的(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物在结构式2所示的氧化剂1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐和添加剂氯化亚铜的作用下，反应得到如结构式3所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生化合物，其化学反应式为：
Figure FDA0002986447230000011
其中，R1选自氢、氯、溴、碘、乙基、三甲基硅基、苯基、三氟甲磺酰基中的一种；R2选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、叔丁基、甲酯基、三氟甲基、硝基中的一种；
该方法具体为：
将有机溶剂加入经惰性气体保护后的如结构式1所示的(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物、如结构式2所示的1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐以及氯化亚铜的混合物中，搅拌均匀，并在30～50℃下进行反应，反应完毕后，减压蒸馏除去溶剂、柱层析分离，获得如结构3所示的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生化合物。
2.根据权利要求1所述的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物在有机溶剂中的物质的量浓度为0.1mol/L。
3.根据权利要求2所述的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物与所述1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐的摩尔比为1.0：(0.6～1.0)。
4.根据权利要求3所述的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述氯化亚铜与(E)-2-羟基-1-萘乙烯衍生化合物的摩尔比为(0.1～0.3)：1。
5.根据权利要求4所述的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃或者乙酸乙酯中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的2，6-二氧二环[3.3.2]辛烷衍生物的合成方法，其特征在于，反应时间为12～24h。
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