CN111205193A

CN111205193A - 一种紫苏胺衍生物的制备方法及应用

Info

Publication number: CN111205193A
Application number: CN202010107528.4A
Authority: CN
Inventors: 赵振东; 徐士超; 曾小静; 代松林; 王婧; 卢言菊; 古研; 陈玉湘; 毕良武
Original assignee: Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Current assignee: Institute of Chemical Industry of Forest Products of CAF
Priority date: 2020-02-21
Filing date: 2020-02-21
Publication date: 2020-05-29

Abstract

本发明公开了一种紫苏胺衍生物的制备方法及应用。该方法以紫苏醛及芳香性有机胺为原料，在0～70℃条件下，在极性有机溶剂中缩合反应1～24h，待原料充分反应后将反应液调至‑20～50℃，分批次投入氢化物类还原剂，还原剂加完后保温反应1～24h，反应结束后反应液经蒸馏水淬灭、二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得紫苏胺衍生物，重结晶或硅胶柱层析得目标产物纯品。本发明方法工艺简单、条件温和、速率快、收率高、底物适用性广，具有较高的工业规模应用前景。

Description

一种紫苏胺衍生物的制备方法及应用

技术领域：

本发明涉及一种紫苏胺衍生物的制备方法及应用，具体涉及一种以紫苏醛及芳香性有机胺为原料，在极性有机溶剂中反应后不经分离纯化直接由氢化物还原，制备得到紫苏胺衍生物的方法。

背景技术

人口剧增导致的粮食危机是当前世界各国面临的最严峻威胁之一，自上世纪40年代以来，施用合成农药逐渐成为农业作物病、虫、草害最主要的防治方式。然而，合成农药毒性大、化学稳定性强、难生物降解，因此，积极开发绿色、环境友好型的高性能农药来代替传统化学合成农药是近年来世界各国科研工作者的研究热点(林产化学与工业，2019，39(1):1–12)。

植物源农药是利用天然植物资源开发的农药，因其来源丰富、高效低毒、可生物降解，是近年来研究最广泛的新型环境友好型农药之一。含对

烯(图1，1)骨架的单萜类化合物是自然界中分布最广的萜类化合物，由于具有良好的环境相容性和生物活性，含对

烯骨架的植物源农药的研究和应用日益受到各国科研工作者的重视，并展示出良好的开发利用前景(农药，1996，35(3):34–34；林产化学与工业，2019，39(2):1–8)。

图1对

烯结构示意图

在前期研究工作中，我们发现对

烯仲胺类化合物是一类具有优异除草活性的化合物，但由于相关化合物需由松节油经酸催化异构化Ritter反应、酸催化脱乙酰基、碱催化水解、醛胺缩合、亚胺基还原等一系列反应制备而得(CN201910490475.6)，反应步骤多、合成工艺复杂，不利于相关化合物的规模化应用。

仲胺类化合物的制备方法有醇胺偶联、伯胺氮烷基化、固相合成、自由基加成以及氢化物还原等，但相关方法大多条件苛刻、产率及选择性较低(Tetrahedron,2001,51:7785–7811)，难以应用于对

烯仲胺类化合物的制备。在上述几种方法中，以亚胺类化合物为原料，通过硼氢化物或氢化铝锂的选择性还原制备仲胺类化合物，是相关化合物最简单、产率最高的制备途径之一。但亚胺类化合物主要由胺基化合物和芳香醛制备而得，而大多数对

烯胺类化合物的制备工艺较为复杂，通过氢化物还原法同样难以实现对

烯仲胺类化合物的高效制备。紫苏醛是一类重要的天然对

烯醛类化合物，也能够以松节油为原料，通过结构改性制备而得，虽然以紫苏醛为原料可以经还原、氯代、亲核取代等一系列反应实现紫苏胺衍生物的制备(图2，a)，但相关合成工艺复杂、反应产率低、产物纯化工艺复杂。若能以紫苏醛和胺类化合物为原料，实现亚胺类化合物的制备，继而通过氢化物还原法实现对

烯仲胺类化合物的制备(图2，b)，则可以有效提高相关化合物的制备效率，为其规模化应用奠定基础。

图2紫苏胺衍生物制备路线图

然而，研究中我们发现，通过紫苏醛和胺类化合物的反应，难以实现相关亚胺类化合物的制备及纯化。针对上述问题，本发明申请提供了一种由紫苏醛制备对

烯类仲胺化合物的新方法，该方法以紫苏醛及芳香性有机胺为原料，在极性有机溶剂中反应后直接由氢化物还原，“一锅煮”制备得到一系列新型对

烯仲胺类化合物，本发明方法工艺简单、条件温和、速率快、收率高、底物适用性广，具有较高的工业规模应用前景。

发明内容

为解决合成农药毒性大、难以生物降解等缺陷，本专利公开了一类新型具有农药应用前景的对

烯仲胺类化合物——紫苏胺衍生物及其制备方法。本发明以紫苏醛及芳香性有机胺为原料，在极性有机溶剂中充分反应后不经分离纯化直接由氢化物还原，制得相关紫苏胺衍生物。

本发明的技术方案为：紫苏胺衍生物，结构通式如下：

通式I中，R是

中的任意一种，R’是氢，卤素，含1～3个碳的烷基、卤代或羟基取代烷基中的任意一种。

通式I的化合物以紫苏醛及芳香性有机胺为原料，在一定温度下在极性有机溶剂中充分反应后，分批次投入氢化物类还原剂还原，反应结束后反应液经后处理而得。

紫苏醛及芳香性有机胺的摩尔比在1∶1～3之间。

紫苏醛及芳香性有机胺的反应温度在0～70℃之间。

极性有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或任意几种的混合物。

氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的任意一种。

以紫苏醛和还原剂摩尔量之比计算，原料与氢化物的摩尔比在1∶1～5之间。

还原反应的反应温度在-10～50℃之间。

还原反应的反应时间为1～24h。

反应结束后，反应液经蒸馏水淬灭、二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得紫苏胺衍生物粗品，重结晶或硅胶柱层析得纯品。

有益效果

1.本发明公开的紫苏胺衍生物为新型天然产物衍生物，具有毒性低、安全性高、环境友好等特点；

2.本发明的合成工艺简单、条件温和、反应速率快、产物收率高、底物适用性广，易于规模化生产。

附图说明

图1为紫苏-7-苯基胺的¹H核磁共振(¹H NMR)图；

图2为紫苏-7-(4-氟苯基)胺的¹H核磁共振(¹H NMR)图；

图3为紫苏-7-(4-甲基苯基)胺的¹H核磁共振(¹H NMR)图；

图4为紫苏-7-(4-甲氧基苯基)胺的¹H核磁共振(¹H NMR)图；

图5为紫苏-7-(4-三氟甲氧基苯基)胺的¹H核磁共振(¹H NMR)图；

图6为紫苏-7-(2-氯苯基)胺的¹H核磁共振(¹H NMR)图；

图7为紫苏-7-(3-氯苯基)胺的¹H核磁共振(¹H NMR)图；

图8为紫苏-7-(3-甲基苯基)胺的¹H核磁共振(¹H NMR)图。

具体实施方案

一种紫苏胺衍生物的制备方法及应用。该方法以紫苏醛及芳香性有机胺为原料，在极性有机溶剂中进行缩合反应，待原料充分反应后分批次投入氢化物类还原剂，反应结束后反应液经蒸馏水淬灭、二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得紫苏胺衍生物，重结晶或硅胶柱层析得目标产物纯品。紫苏胺衍生物的结构通式如下：

通式I中，R是

反应过程如下：将3.00g(20mmol)紫苏醛加入含有60mL极性有机溶剂的三口烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴入20mmol溶于20mL极性有机溶剂的芳香性有机胺，缓慢加热至一定反应温度后保温反应一定时间，待原料充分反应后将烧瓶转移至冰水浴中，分次加入还原剂，投料完毕在一定温度下继续反应一定时间，反应结束后反应液经蒸馏水淬灭、二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得紫苏胺衍生物粗品，重结晶或硅胶柱层析得纯品。其中紫苏醛及芳香性有机胺的摩尔比在1∶1～3之间；紫苏醛及芳香性有机胺的反应温度在0～70℃之间；极性有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或任意几种的混合物；氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的任意一种；原料与氢化物的摩尔比在1∶1～5之间(以紫苏醛和还原剂摩尔量之比计算)；还原反应的反应温度在-10～50℃之间；还原反应的反应时间为1～24h。

原料、反应液、粗产品、终产品中各化合物含量采用面积归一化法，使用毛细管气相色谱法进行反应跟踪和分析检验。

本发明中使用的GC分析的仪器及条件：Shimadsu GC 2014AF型气相色谱仪，Rtx-5型石英毛细管色谱柱(30m×ID 0.25mm×膜厚0.25μm)，载气N₂压力为0.6MPa，空气压力为0.6MPa，H₂压力为0.6MPa。采取程序升温，升温程序为：70℃(保留时间2min，升温速率3℃/min)→130℃(保留时间0min，升温速率10℃/min)→270℃(保留时间2min)；检测器：FID检测器；检测器温度：280℃；进样器温度：280℃；载气：N₂；进样量：1μL；分流比：50︰1。

实施例1

将3.00g(20mmol)紫苏醛加入含有60mL甲醇的三口烧瓶中，磁力搅拌下缓慢滴入1.86g(20mmol)溶于20mL甲醇的苯胺，室温反应12h，反应结束后，蒸除部分溶剂，将烧瓶转移至冰水浴中，磁力搅拌下分3次加入3.026g(80mmol)硼氢化钠，每次间隔30min，加料完毕后室温反应2h，反应完全后，加入20mL水淬灭，二氯甲烷萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，重结晶或柱层析得纯品，产率89％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):7.01～6.97,6.52～6.50,6.47～6.43(3m,5H,Ar-H),5.68(1t,1H,J＝6.0Hz,8-NH),5.59(1s,1H,2-H),4.66(1s,2H,10-H),3.50(1d,2H,J＝4.0Hz,7-CH₂),2.07～2.04(1m,1H,4-H),2.01～1.99(1m,3H,3-,5-,6-H_e),1.88～1.80(1m,1H,6-H_a),1.76～1.71(1m,1H,3-H_a),1.66(1s,3H,9-H),1.42～1.31(1m,1H,5-H_a)；IR(cm^-1):3416(m,ν_N-H),3052(w,ν_＝CH),2917(m),2833(m,ν_CH),1642(m,δ_N-H),1602(s,δ_C＝C),1502(s,δ_{C＝C of aromatic ring}),1430(m,τ_CH2),1318(m,τ_CH3),1250(m),1179(m,ν_C-N),883(m),747(s)；HRMS(ESI)for C₁₆H₂₂N,calcd.228.1752,found 228.1772[M+H]⁺,Δ＝-10.86ppm。

实施例2

除原料芳香性有机胺为4-氟苯胺，其它操作过程同实施例1，目标产物产率89％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):6.89～6.85,6.55～6.51(2m,4H,Ar-H),5.69(1t,1H,J＝6.0Hz,8-NH),5.62(1m,1H,2-H),4.70(1s,2H,10-H),3.50(1d,2H,J＝4.0Hz,7-CH₂),2.10～2.02(1m,4H,4-H,3-,5-,6-H_e),1.92～1.84(1m,1H,6-H_a),1.79～1.73(1m,1H,3-H_a),1.70(1s,3H,9-H),1.45～1.35(1m,1H,5-H_a)；IR(cm^-1):3423(m,ν_N-H),3072(w,ν_＝CH),2917(m),2835(m,ν_CH),1642(m,δ_N-H),1611(s,δ_C＝C),1507(s,δ_{C＝C of aromatic ring}),1438(m,τ_CH2),1321(m,τ_CH3),1221(s),1155(m,ν_C-N),885(m),815(s)；HRMS(ESI)for C₁₆H₂₁FN,calcd.246.1658,found 246.1658[M+H]⁺,Δ＝-2.04ppm。

实施例3

除原料芳香性有机胺为4-甲基苯胺，其它操作过程同实施例1，目标产物产率95％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):6.85～6.83,6.47～6.45(2m,4H,Ar-H),5.60(1m,1H,2-H),5.48(1t,1H,J＝6.0Hz,8-NH),4.69(1s,2H,10-H),3.50(1d,2H,J＝4.0Hz,7-CH₂),2.13(1s,3H,Ar-CH₃),2.10～2.01(1m,4H,4-H,3-,5-,6-H_e),1.91～1.83(1m,1H,6-H_a),1.78～1.74(1m,1H,3-H_a),1.69(1s,3H,9-H),1.44～1.34(1m,1H,5-H_a)；IR(cm^-1):3415(m,ν_N-H),3017(w,ν_＝CH),2917(m),2835(m,ν_CH),1642(m,δ_N-H),1619(m,δ_C＝C),1518(s,δ_{C＝C of} _{aromatic ring}),1433(m,τ_CH2),1317(m,τ_CH3),1248(s),1183(m,ν_C-N),1120(m),885(m),803(s)；HRMS(ESI)for C₁₇H₂₄N,calcd.242.1909,found 242.1915[M+H]⁺,Δ＝-4.69ppm。

实施例4

除原料芳香性有机胺为4-甲氧基苯胺，其它操作过程同实施例1，目标产物产率91％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):6.70～6.66,6.52～6.48(2m,4H,Ar-H),5.61(1s,1H,8-NH),5.33(1t,1H,J＝6.0Hz,2-H),4.69(1s,2H,10-H),3.62(1s,3H,Ar-CH₃),3.48(1d,2H,J＝8.0Hz,7-CH₂),2.09～1.99(1m,4H,4-H,3-,5-,6-H_e),1.91～1.83(1m,1H,6-H_a),1.78～1.72(1m,1H,3-H_a),1.69(1s,3H,9-H),1.44～1.34(1m,1H,5-H_a)；IR(cm^-1):3411(m,ν_N-H),3068(w,ν_＝CH),2913(m),2832(m,ν_CH),1642(m,δ_N-H),1615(w,δ_C＝C),1511(s,δ_{C＝C of aromatic ring}),1438(m,τ_CH2),1294(m,τ_CH3),1229(s),1179(m,ν_C-N),885(m),816(s)；HRMS(ESI)for C₁₇H₂₄NO,calcd.258.1858,found 258.1863[M+H]⁺,Δ＝-4.26ppm。

实施例5

除原料芳香性有机胺为4-三氟甲氧基苯胺，其它操作过程同实施例1，目标产物产率90％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):7.03～7.01,6.60～6.57(2m,4H,Ar-H),6.11(1t,1H,J＝6.0Hz,8-NH),5.63(1s,1H,2-H),4.70(1s,2H,10-H),3.55(1d,2H,J＝4.0Hz,7-CH₂),2.11～1.99(1m,4H,4-H,3-,5-,6-H_e),1.92～1.85(1m,1H,6-H_a),1.80～1.77(1m,1H,3-H_a),1.70(1s,3H,9-H),1.46～1.36(1m,1H,5-H_a).IR(cm^-1):3427(m,ν_N-H),3075(w,ν_＝CH),2917(m),2837(m,ν_CH),1642(m,δ_N-H),1611(s,δ_C＝C),1515(s,δ_{C＝C of aromatic ring}),1439(m,δ_N-H,τ_CH2),1246(s,τ_CH3),1222(s),1198(w,ν_C-N),887(m),831(m)；HRMS(ESI)for C₁₇H₂₁F₃NO,calcd.312.1575,found 312.1579[M+H]⁺,Δ＝-2.78ppm。

实施例6

除原料芳香性有机胺为2-氯苯胺，其它操作过程同实施例1，目标产物产率87％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):7.22～7.20,7.09～7.05,6.60～6.51(3m,4H,Ar-H),5.56～5.53(1m,2H,8-NH,2-H),4.68(1s,2H,10-H),3.68(1d,2H,J＝8.0Hz,7-CH₂),2.08～1.99(1m,4H,4-H,3-,5-,6-H_e),1.90～1.82(1m,1H,6-H_a),1.78～1.74(1m,1H,3-H_a),1.68(1s,3H,9-H),1.44～1.34(1m,1H,5-H_a).IR(cm^-1):3427(m,ν_N-H),3072(w,ν_＝CH),2917(m),2835(m,ν_CH),1642(m,δ_N-H),1595(s,δ_C＝C),1511(s,δ_{C＝C of aromatic ring}),1457(m,τ_CH2),1321(m,τ_CH3),1031(s,ν_C-N),885(s),738(s)；HRMS(ESI)for C₁₆H₂₁BrN,calcd.306.0857,found306.0873[M+H]⁺,Δ＝-6.72ppm。

实施例7

除原料芳香性有机胺为3-氯苯胺，其它操作过程同实施例1，目标产物产率93％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):6.98～6.94,6.50～6.49,6.45～6.42(3m,4H,Ar-H),6.08(1t,1H,J＝6.0Hz,8-NH),5.55(1s,1H,2-H),4.64(1s,2H,10-H),3.48(1d,2H,J＝8.0Hz,7-CH₂),2.04～1.93(1m,4H,4-H,3-,5-,6-H_e),1.86～1.78(1m,1H,6-H_a),1.73～1.69(1m,1H,3-H_a),1.64(1s,3H,9-H),1.39～1.29(1m,1H,5-H_a)；IR(cm^-1):3422(m,ν_N-H),3072(w,ν_＝CH),2917(m),2835(m,,ν_CH),1642(m,δ_N-H),1596(s,δ_{C＝C of aromatic ring}),1499(s,δ_{C＝C of aromatic ring}),1434(m,τ_CH2),1321(m,τ_CH3),1252(m),1078(m,ν_C-N),981(m),885(m),761(s)；HRMS(ESI)for C₁₆H₂₁BrN,calcd.306.0857,found 306.0859[M+H]⁺,Δ＝-2.30ppm。

实施例8

除原料芳香性有机胺为3-甲基苯胺，其它操作过程同实施例1，目标产物产率85％。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):6.90～6.86,6.34～6.28(2m,4H,Ar-H),5.58～5.55(1m,2H,8-NH,2-H),4.66(1s,2H,10-H),3.49(1d,2H,J＝4.0Hz,7-CH₂),2.13(1m,3H,Ar-CH₃),2.05～1.98(1m,4H,4-H,3-,5-,6-H_e),1.89～1.81(1m,1H,6-H_a),1.76～1.72(1m,1H,3-H_a),1.66(1s,3H,9-H),1.42～1.32(1m,1H,5-H_a)；IR(cm^-1):3416(m,ν_N-H),3079(w,ν_＝CH),2917(m),2835(m,,ν_CH),1642(m,δ_N-H),1604(s,δ_C＝C),1507(s,δ_{C＝C of aromatic ring}),1433(m,τ_CH2),1325(m,τ_CH3),1178(m,ν_C-N),989(m),885(m),765(s)；HRMS(ESI)for C₁₆H₂₈N,calcd.234.2222,found 234.2225[M+H]⁺,Δ＝-3.55ppm。

实施例9

除紫苏醛与苯胺的摩尔比为1∶3，其它操作过程同实施例1，产率94％。

实施例10

除紫苏醛与苯胺的反应温度为0℃，其它操作过程同实施例1，产率66％。

实施例11

除紫苏醛与苯胺的反应温度为70℃，其它操作过程同实施例1，产率85％。

实施例12

除紫苏醛与苯胺的反应溶剂为二甲基甲酰胺，其它操作过程同实施例1。

实施例13

除还原剂为硼氢化钾，其它操作过程同实施例1。

实施例14

除还原剂为氢化铝锂，其它操作过程同实施例1。

实施例15

除硼氢化钠与紫苏醛的摩尔比为1∶1，其它操作过程同实施例1，产率45％。

实施例16

除硼氢化钠与紫苏醛的摩尔比为1∶5，其它操作过程同实施例1，产率90％。

实施例17

除还原反应温度为-10℃，其它操作过程同实施例1，产率78％。

实施例18

除反应温度为50℃，其它操作过程同实施例1，产率86％。

Claims

1.一种紫苏胺衍生物，其特征在于，结构通式如下：

通式I中，R是

2.权利要求1所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的通式I的化合物以紫苏醛及芳香性有机胺为原料，在一定温度下在极性有机溶剂中充分反应后，分批次投入氢化物类还原剂还原，反应结束后反应液经后处理而得。

3.根据权利要求2所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的紫苏醛及芳香性有机胺的摩尔比在1∶1～3之间。

4.根据权利要求2所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的紫苏醛及芳香性有机胺的反应温度在0～70℃之间。

5.根据权利要求2所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的极性有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或任意几种的混合物。

6.根据权利要求2所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的氢化物类还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝中的任意一种。

7.根据权利要求2所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，以紫苏醛和还原剂摩尔量之比计算，所述的原料与氢化物的摩尔比在1∶1～5之间。

8.根据权利要求2所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的还原反应的反应温度在-10～50℃之间。

9.根据权利要求2所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的还原反应的反应时间为1～24h。

10.根据权利要求2所述的紫苏胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的后处理具体指，反应液经蒸馏水淬灭、二氯甲烷萃取、无水硫酸钠干燥、过滤、减压蒸馏得紫苏胺衍生物粗品，重结晶或硅胶柱层析得纯品。