CN102060779B - 制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法 - Google Patents

制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法 Download PDF

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本发明公开了一种2-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法。该方法包括如下步骤：在铜催化剂和碱性化合物存在的条件下，邻卤苯胺化合物和碳二亚胺进行反应得到所述2-氨基苯并咪唑衍生物。该方法中所述铜催化剂为CuI、CuBr和CuCl中任一种；所述碱性化合物为tBuONa。本发明所提供的2-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法科学合理，可以合成得到其它方法不能合成的具有各种各样取代基的2-氨基苯并咪唑衍生物，而且还具有合成产率高、产品易于纯化等特点。

Description

制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法。
背景技术
2-氨基苯并咪唑(2-aminobenzimidazole，简称2-AB)，又称N，N′-邻亚苯基胍。白色晶体，熔点231～232℃，是一种具有广泛应用价值的精细化工原料。在农药方面，对细菌、真菌、病毒、微生物、螨类等具有强的杀菌、抗菌作用，对无性植物有促进子叶和根代谢的作用，此外，也可以作为种子消毒剂。在医药方面，由于苯并咪唑所含的咪唑环和苯并咪唑杂环具有抗寄生、抗菌、抗炎、抗癌、镇静、利尿等药物活性，对协调生理平衡具有重要意义。此外，还具有降血压，改善心血管活性，也可作为动物中毒的解毒剂。在医药工业、高性能复合材料、染料等方面有着广泛的用途和深远的学术价值。近年来，此类杂环化合物的合成及其生物活性研究日益成为杂环化学研究的热点。随着2-1氨基苯并咪唑化合物应用领域的逐渐开拓，苯并咪唑系列化合物研究开发与生产具有良好市场前景。
2-氨基苯并咪唑的制备方法目前有：一)SNAr反应，该反应主要是利用2-氯苯并咪唑与胺发生亲核取代反应，通常需要高温高压，虽然后来发展的金属钯催化对该反应进行了改善，但该反应原料较难获得，大大阻碍了该反应的实际应用。二)邻苯二胺与氨基氰聚合法，将邻苯二胺和氨基氰的混合物微波照射，使用NaOH做催化剂，该法绿色环保但仅能制备一种类型的氨基咪唑。三)邻氟硝基苯法，利用硝基的强吸电子作用，首先引入一个邻苯二胺类的化合物，然后通过一系列的还原环化反应合成2-氨基苯并咪唑类化合物，这种方法往往路线较长，最终的产率较低。所以，无论在工业生产还是在实验室中制备2-氨基苯并咪唑，都非常重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2-氨基基苯并咪唑衍生物的方法。
本发明提供的制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法，包括如下步骤：在铜催化剂和碱性化合物存在的条件下，邻卤苯胺化合物和碳二亚胺进行反应得到所述2-氨基苯并咪唑衍生物；所述2-氨基苯并咪唑衍生物、碳二亚胺和邻卤苯胺化合物的结构分别如式I、式II和式III所示：
Figure BSA00000381340100011
(式I)          (式II)              (式III)
所述式I中，R1选自碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为2-6的烯基、碳原子数为1-6的烷氧基和卤素中的任意一种，优选甲基、氟、氯和溴中的任意一种；R2选自碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-6的环烷基和碳原子数为6-10的芳基中的任意一种，优选环己基、异丙基和苯基中的任意一种；
所述式II中，R2选自碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-6的环烷基和碳原子数为6-10的芳基中的任意一种，优选环己基、异丙基和苯基中任意一种；式II所示碳二亚胺具体为N，N-二环己基碳二亚胺、N，N-二异丙基碳二亚胺或二苯基碳二亚胺；
所述式III中，R1选自碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为2-6的烯基、碳原子数为1-6的烷氧基和卤素中的任意一种，优选甲基、氟、氯和溴中的任意一种；X为Cl、Br或I。式I和III中的R1均表示连接在苯环上的0、1、2、3或4个取代基；所述式III所示邻卤苯胺化合物具体可为2-溴苯胺、4-甲基邻溴苯胺、4-氟邻溴苯胺、2，4-二溴苯胺、2，6-二溴苯胺、2，4，6-三溴苯胺、4-甲基-2，6-二溴苯胺、4-氯-2，6-二溴苯胺、4-氯-6-氟邻溴苯胺、4，6-二氟邻溴苯胺、2-溴苯胺、4-甲基-2-溴苯胺、4-氟-2-溴苯胺、4，6-二氟-2-溴苯胺、2-溴苯胺、4-甲基-2-溴苯胺或4-氟-2-溴苯胺；
上述制备方法中，所述铜催化剂可为CuI、CuBr或CuCl；所述碱性化合物为叔丁醇钠(tBuONa)；所述反应的溶剂可为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。所述溶剂在使用前均需经过无水无氧处理。无水无氧处理过程可以采用无水无氧溶剂的一般处理方法，即在高纯氮气下向配有回流冷凝管和通气活塞的三口圆底烧瓶中加入分子筛，加热回流4-5小时后蒸馏，然后在氮气下保存即可。所述碳二亚胺、邻卤苯胺、铜催化剂和碱性化合物的摩尔比为1.0∶(1.0-1.2)∶(0.025-0.05)∶2.0，优选1.0∶1.0∶0.1∶2.0。所述反应步骤中，温度为90℃-110℃，优选110℃，时间为16-72小时，优选24小时。
上述制备方法中，可通过向体系中加入水进行淬灭；反应终止后，一般还需要经过萃取、洗涤、干燥、浓缩和柱层析等纯化过程得到产品。所述萃取是以乙酸乙酯为萃取溶剂进行的，收集上层有机相；所述洗涤包括水洗两次和饱和食盐水洗一次；所述干燥是以无水硫酸镁或无水硫酸钠为干燥剂，干燥30分钟左右即可；所述浓缩可采用常压蒸馏、减压蒸馏或者旋转蒸发方法等将溶剂蒸干；所述柱层析以硅胶为分离树脂，洗脱剂可以选择石油醚、正己烷、正戊烷等饱和烷烃与乙酸乙酯的体积比为3∶1的混合溶剂或石油醚、正己烷、正戊烷等饱和烷烃，优选石油醚、正己烷或由体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯组成的混合溶剂。
本发明提供的制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法，科学合理，可以合成得到其它方法不能合成的具有各种各样取代基的2-氨基苯并咪唑衍生物，而且还具有合成产率高、产品易于纯化等特点。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物的1H NMR图谱。
图2为实施例2制备的化合物的1H NMR图谱。
图3为实施例3制备的化合物的1H NMR图谱。
图4为实施例4制备的化合物的1H NMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所用的溶剂NMP使用前均经过无水无氧处理。
下述实施例中所用的式(II)所示的碳二亚胺化合物(当R2＝Ph)时可按照下述文献的方法进行制备(Ali，A.R.；Ghosh，H.；Patel，B.K.Tetrahedron Lett.2010，51，1019.)，其他底物均为商品购买试剂。
实施例1、N，1-二环己基-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入2-溴苯胺(0.5mmol，86mg)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.5mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-2-氨基苯并咪唑127mg，分离产率88％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.20-1.31(m，4H)，1.35-1.50(m，4H)，1.64-1.82(m，4H)，1.89-1.98(m，4H)，2.05-2.19(m，4H)，3.79-3.87(m，1H)，3.97(br，2H，NH，NCH)，6.97(t，JH-H＝14.1Hz，JH-H＝7.6Hz，1H)，7.06(t，JH-H＝14.1Hz，JH-H＝1.9Hz，1H)，7.24(d，JH-H＝8.6Hz，1H)，7.48(d，JH-H＝7.6Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ25.05，25.49，25.91，26.27，31.02，34.06，51.97，54.86，109.50，116.53，118.94，120.75，133.40，142.85，153.06.1H NMR图谱如图1所示。
GC-MS数据：m/z：297，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例2、N，1-二环己基-6-甲基-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-甲基邻溴苯胺(0.50mmol，62μL)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-6-甲基-2-氨基苯并咪唑136mg，分离产率87％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24-1.31(m，4H)，1.36-1.49(m，4H)，1.63-1.81(m，4H)，1.87-1.98(m，4H)，2.09-2.17(m，4H)，2.42(s，3H)，3.77-3.81(m，1H)，3.92(br，2H，NH，NCH)，6.88(d，JH-H＝7.2Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.35(d，JH-H＝7.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.87，25.05，25.48，25.91，26.28，31.01，34.06，51.99，54.80.109.97，116.10，121.71，128.50，133.52，140.62，153.04.1H NMR图谱如图2所示。
GC-MS数据：m/z：311，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例3、N，1-二环己基-6-氟-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-氟邻溴苯胺(0.50mmol，57μL)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应16h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-6-氟-2-氨基苯并咪唑145mg，分离产率92％。
核磁共振数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21-1.34(m，4H)，1.40-1.53(m，4H)，1.64-1.77(m，4H)，1.87-1.99(m，4H)，2.03-2.18(m，4H)，3.74-3.78(m，1H)，3.92(br，1H，NCH)，4.00(br，1H，NH)，6.79(t，JF-H＝17.8Hz，JH-H＝9.3Hz，1H)，6.96(d，JF-H＝8.9Hz，1H)，7.33-7.37(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ25.05，25.42，25.89，26.19，30.89，34.01，52.06，55.08，97.21(d，JF-C＝28.0Hz)，107.67(d，JF-C＝23.7Hz)，116.32(d，JF-C＝10.0Hz)，133.32(d，JF-C＝12.2Hz)，139.01，153.57，157.47(d，JF-C＝232.3Hz).1HNMR图谱如图3所示。GC-MS数据：m/z：315，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例4、N，1-二环己基-6-溴-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入2，4-二溴苯胺(0.50mmol，126mg)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-6-溴-2-氨基苯并咪唑169mg，分离产率90％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19-1.31(m，4H)，1.35-1.53(m，4H)，1.64-1.81(m，4H)，1.87-1.98(m，4H)，2.02-2.18(m，4H)，3.74-3.82(m，1H)，3.91-3.94(m，1H)，4.06(s，1H，NH)，7.15(d，JH-H＝8.6Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ25.03，25.33，25.82，26.15，30.96，33.97，52.05，55.02，111.44，112.39，117.47，123.69，134.57，142.00，153.55.1H NMR图谱如图4所示。
GC-MS数据：m/z：375，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例5、N，1-二环己基-4-溴-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入2，6-二溴苯胺(0.50mmol，126mg)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-4-溴-2-氨基苯并咪唑175mg，分离产率93％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24-1.29(m，4H)，1.41-1.53(m，4H)，1.62-1.81(m，4H)，1.87-2.00(m，4H)，2.05-2.18(m，4H)，3.80-3.84(m，1H)，3.95-4.04(m，2H，NH，NCH)，6.82(t，JH-H＝15.8Hz，JH-H＝7.9Hz，1H)，7.17(d，JH-H＝7.9Hz，1H)，7.23(d，JH-H＝7.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.98，25.42，25.86，26.21，30.95，33.91，52.02，55.24，108.60，109.78，119.72，123.81，134.02，141.61，153.43.
GC-MS数据：m/z：375，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例6、N，1-二环己基-4，6-二溴-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入2，4，6-三溴苯胺(0.50mmol，165mg)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，DCC(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应16h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-4，6-二溴-2-氨基苯并咪唑203mg，分离产率89％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83-0.87(m，1H)，1.18-1.30(m，4H)，1.40-1.53(m，4H)，1.64-1.77(m，4H)，1.86-2.03(m，5H)，2.13-2.17(m，2H)，3.73-3.74(m，1H)，4.02(br，2H，NH，NCH)，7.27(s，1H)，7.36(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.94，25.27，25.79，26.12，30.92，33.80，52.03，55.39，109.90，110.97，111.50，126.06，134.70，141.01，153.74.
GC-MS数据：m/z：455，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例7、N，1-二环己基-4-溴-6-甲基-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-甲基-2，6-二溴苯胺(0.50mmol，133mg)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-4-溴-6-甲基-2-氨基苯并咪唑164mg，分离产率84％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.18-1.30(m，4H)，1.35-1.53(m，4H)，1.63-1.77(m，4H)，1.86-1.99(m，4H)，2.04-2.17(m，4H)，2.39(s，3H)，3.78(m，1H)，3.87-3.90(br，1H，NH)，4.00(m，1H)，6.96(s，1H)，7.07(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.51，24.99，25.42，25.89，26.23，30.95，33.95，52.03，55.16，109.15，109.28，124.60，129.68，134.10，139.48，153.24.
GC-MS数据：m/z：389，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例8、N，1-二环己基-4-溴-6-氯-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-氯-2，6-二溴苯胺(0.50mmol，143mg)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应16h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-4-溴-6-氯-2-氨基苯并咪唑178mg，分离产率87％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.21-1.30(m，4H)，1.34-1.53(m，4H)，1.64-1.82(m，4H)，1.86-1.99(m，4H)，2.03-2.17(m，4H)，3.71-3.79(m，1H)，4.01(br，2H，NH，NCH)，7.14(s，1H)，7.23(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.95，25.28，25.80，26.13，30.90，33.82，52.04，55.39，108.83，109.41，123.53，124.15，134.14，140.59，153.87.
GC-MS数据：m/z：411，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例9、N，1-二环己基-4-氟-6-氯-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-氯-6-氟邻溴苯胺(0.50mmol，112mg)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应16h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-4-氟-6-氯-2-氨基苯并咪唑163mg，分离产率93％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.17-1.30(m，4H)，1.34-1.50(m，4H)，1.62-1.81(m，4H)，1.87-1.97(m，4H)，2.00-2.16(m，4H)，3.76-3.84(m，1H)，4.00(m，1H)，4.13(s，1H，NH)，6.82(d，JH-H＝10.0Hz，1H)，7.02(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ24.99，25.27，25.76，26.07，30.85，33.86，51.97，55.24，106.13，108.10(d，JF-C＝21.5Hz)，123.51(d，JF-C＝10.0Hz)，129.90(d，JF-C＝15.8Hz)，136.52(d，JF-C＝11.5Hz)，151.38(d，JF-C＝248.1Hz)，153.54.
GC-MS数据：m/z：349，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例10、N，1-二环己基-4，6-二氟-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4，6-二氟邻溴苯胺(0.50mmol，104mg)，CuI(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二环己基碳二亚胺(Dicyclohexylcarbodiimide，DCC)(0.50mmol，103mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应16h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二环己基-4，6-二氟-2-氨基苯并咪唑151mg，分离产率91％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.18-1.29(m，4H)，1.33-1.51(m，4H)，1.63-1.81(m，4H)，1.88-1.97(m，4H)，2.01-2.17(m，4H)，3.76-3.84(m，1H)，3.99(m，1H)，4.05(s，1H，NH)，6.60(t，JF-H＝20.9Hz，JF-H＝10.6Hz，1H)，6.80(d，JF-H＝8.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ25.00，25.32，25.81，26.09，30.77，33.89，51.95，55.20，93.48(d，JF-C＝28.7Hz)，95.98(dd，JF-C＝28.0Hz，JF-C＝22.2Hz)，127.22(d，JF-C＝15.8Hz)，135.43(t，JF-C＝25.8Hz，JF-C＝14.3Hz)，151.08(dd，JF-C＝247.4Hz，JF-C＝15.1Hz)，153.37，156.55(dd，JF-C＝233.0Hz，JF-C＝10.8Hz).
GC-MS数据：m/z：333，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例11、N，1-二异丙基-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入2-溴苯胺(0.5mmol，86mg)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二异丙基碳二亚胺(Diisopropylcarbodiimide，DIC)(0.5mmol，77μL)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色产品N，1-二异丙基-2-氨基苯并咪唑94mg，分离产率86％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(d，JH-H＝6.5Hz，6H)，1.56(d，JH-H＝6.9Hz，6H)，4.00(br，1H，NH)，4.27(m，1H)，4.36(m，1H)，6.99(t，JH-H＝15.1Hz，JH-H＝7.6Hz，1H)，7.08(t，JH-H＝15.1Hz，JH-H＝7.2Hz，1H)，7.23(d，JH-H＝7.5Hz，1H)，7.49(d，JH-H＝7.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.99，23.56，45.28，46.17，109.28，116.52，119.05，120.78，132.99，142.88，153.00.
GC-MS数据：m/z：217，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例12、N，1-二异丙基-6-甲基-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-甲基-2-溴苯胺(0.5mmol，62μL)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二异丙基碳二亚胺(Diisopropylcarbodiimide，DIC)(0.5mmol，77μL)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色产品N，1-二异丙基-6-甲基-2-胺基苯并咪唑95mg，分离产率83％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.30(d，JH-H＝6.2Hz，6H)，1.56(d，JH-H＝7.2Hz，6H)，2.42(s，3H)，3.88(s，1H，NH)，4.22(m，1H)，4.34(m，1H)，6.89(d，JH-H＝8.2Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.36(d，JH-H＝7.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.01，21.85，23.60，45.29，46.11，109.76，116.13，121.78，128.63，133.20，140.73，152.81.
GC-MS数据：m/z：231，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例13、N，1-二异丙基-6-氟-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-氟-2-溴苯胺(0.5mmol，57μL)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二异丙基碳二亚胺(Diisopropylcarbodiimide，DIC)(0.5mmol，77μL)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二异丙基-6-氟-2-氨基苯并咪唑105mg，分离产率90％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(d，JH-H＝6.5Hz，6H)，1.55(d，JH-H＝6.9Hz，6H)，3.96(s，1H，NH)，4.21(m，1H)，4.31(m，1H)，6.81(t，JF-H＝18.5Hz，JH-H＝10.0Hz，1H)，6.94(d，JH-H＝9.3Hz，1H)，7.36(dd，JF-H＝8.6Hz，JH-H＝5.2Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.89，23.53，45.49，46.44，96.98(d，JF-C＝28.7Hz)，107.79(d，JF-C＝23.7Hz)，116.44(d，JF-C＝10.0Hz)，132.91(d，JF-C＝12.9Hz)，138.99，153.55，157.53(d，JF-C＝231.6Hz).
GC-MS数据：m/z：235，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例14、N，1-二异丙基-4，6-二溴-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入2，4，6-三溴苯胺(0.5mmol，165mg)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二异丙基碳二亚胺(Diisopropyl carbodiimide，DIC)(0.5mmol，77μL)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二异丙基-4，6-二溴-2-氨基苯并咪唑172mg，分离产率92％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(d，JH-H＝6.5Hz，6H)，1.54(d，JH-H＝6.9Hz，6H)，3.97(s，1H，NH)，4.27(m，1H)，4.33(m，1H)，7.26(d，JH-H＝1.7Hz，1H)，7.38(d，JH-H＝1.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.93，23.49，45.52，46.79，110.00，111.19，111.30，126.13，134.33，141.05，153.67.
GC-MS数据：m/z：375，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例15、N，1-二异丙基-4，6-二氟-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4，6-一氟-2-溴苯胺(0.5mmol，104mg)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，N，N-二异丙基碳二亚胺(Diisopropyl carbodiimide，DIC)(0.5mmol，77μL)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应16h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二异丙基-4，6-二氟-2-氨基苯并咪唑112mg，分离产率89％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.30(d，JH-H＝6.2Hz，6H)，1.55(d，JH-H＝6.3Hz，6H)，4.05(s，1H，NH)，4.28-4.36(m，2H)，6.61(t，JF-H＝20.6Hz，JF-H＝10.6Hz，1H)，6.78(d，JH-H＝8.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ20.78，23.45，45.37，46.65，93.24(dd，JF-C＝28.0Hz，JF-C＝3.6Hz)，96.07(dd，JF-C＝28.0Hz，JF-C＝22.2Hz)，127.23(d，JF-C＝15.8Hz)，135.09(dd，JF-C＝15.1Hz，JF-C＝12.2Hz)，151.14(dd，JF-C＝246.7Hz，JF-C＝14.3Hz)，153.32，156.64(dd，JF-C＝244.5Hz，JF-C＝10.8Hz).
GC-MS数据：m/z：253，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例16、N，1-二苯基-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入2-溴苯胺(0.5mmol，86mg)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，二苯基碳二亚胺(diphenylcarbodiimide)(0.5mmol，98mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，收集并合并上层有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二苯基-2-氨基苯并咪唑92mg，分离产率65％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.30(s，1H，NH)，6.99-7.09(m，3H)，7.17-7.21(m，1H)，7.30-7.31(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.52-7.62(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ108.36，117.56，118.27，120.96，122.28，122.51，127.47，129.28，129.37，130.80，134.50，134.56，139.28，142.33，149.04.
GC-MS数据：m/z：285，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例17、N，1-二苯基-6-甲基-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-甲基-2-溴苯胺(0.5mmol，62μL)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，二苯基碳二亚胺(diphenylcarbodiimide)(0.5mmol，98mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二苯基-2-氨基苯并咪唑85mg，分离产率57％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H，CH3)，6.22(s，1H，NH)，6.81(s，1H)，6.98-7.03(m，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.48-7.51(m，2H)，7.61-7.65(m，5H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ21.74，108.70，117.19，118.13，118.28，122.37，123.40，127.56，129.30，129.52，130.82，134.67，134.73，139.44，140.24，148.69.
GC-MS数据：m/z：299，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例18、N，1-二苯基-6-氟-2-氨基苯并咪唑的制备
向20mL的反应器中，依次加入4-氟-2-溴苯胺(0.5mmol，57μL)，碘化亚铜(0.05mmol，10mg)，叔丁醇钠(1.0mmol，96mg)，二苯基碳二亚胺(diphenylcarbodiimide)(0.5mmol，98mg)，最后加入1mL的NMP作为溶剂，密封反应器，110℃反应24h。待反应体系冷却后，加入2mL水、5mL乙酸乙酯搅拌30min，再用15mL乙酸乙酯分三次进行萃取，合并有机相。用饱和食盐水洗涤有机相，最后用无水硫酸镁干燥2h，过滤后旋转蒸发有机相得到粗产品。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)为洗脱剂、硅胶为吸附相柱层析分离，得到纯度大于99％的浅棕色固体产品N，1-二苯基-6-氟-2-氨基苯并咪唑109mg，分离产率72％。
核磁共振数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.26(s，1H，NH)，6.69-6.72(m，1H)，6.91(m，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.54-7.65(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ95.99(d，JF-C＝28.0Hz)，109.50(d，JF-C＝24.4Hz)，117.77(d，JF-C＝9.3Hz)，118.24，122.64，127.34，129.30，129.69，130.96，134.11，134.69(d，JF-C＝12.9Hz)，138.46，139.12，149.47，158.79(d，JF-C＝235.2Hz).
GC-MS数据：m/z：303，分析结果表明，获得的目标产物正确。

Claims (5)

1.一种制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法，包括如下步骤：在铜催化剂和碱性化合物存在的条件下，邻卤苯胺化合物和碳二亚胺进行反应得到所述2-氨基苯并咪唑衍生物；所述2-氨基苯并咪唑衍生物、碳二亚胺和邻卤苯胺化合物的结构分别如式I、式II和式III所示：
           (式I)                (式II)          (式III)
所述式I中，R1选自碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为2-6的烯基、碳原子数为1-6的烷氧基和卤素中的任意一种；R2选自碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-6的环烷基和碳原子数为6-10的芳基中的任意一种；R3选自碳原子数为1-6的烷基和碳原子数为1-6的环烷基中的任意一种；
所述式II中，R2选自碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-6的环烷基和碳原子数为6-10的芳基中的任意一种；R3选自碳原子数为1-6的烷基和碳原子数为1-6的环烷基中的任意一种；
所述式III中，R1选自碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为2-6的烯基、碳原子数为1-6的烷氧基和卤素中的任意一种；X为Cl、Br或I；
所述邻卤苯胺化合物、碳二亚胺、铜催化剂和碱性化合物的摩尔比为1.0∶(1.0-1.2)∶(0.025-0.05)∶2.0；
所述铜催化剂为CuI、CuBr或CuCl；
所述碱性化合物为叔丁醇钠；
所述反应是在溶剂中进行，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式I中，R1选自甲基、氟、氯和溴中的任意一种；R2选自环己基、异丙基和苯基中的任意一种；R3选自环己基或异丙基；所述R1的个数为1-4的整数；
所述式II中，R2选自环己基、异丙基和苯基中的任意一种；R3选自环己基或异丙基；
所述式III中，R1选自甲基、氟、氯和溴中的任意一种；所述R1的个数为1-4的整数。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述反应步骤中，温度为90℃-110℃，时间为16小时-72小时。 
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述制备2-氨基苯并咪唑衍生物的方法，还包括如下步骤：在所述反应完毕后，将反应体系依次进行萃取和柱层析。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述萃取步骤中，萃取剂为乙酸乙酯，收集上层有机相；所述柱层析步骤中，固定相为硅胶，所述洗脱剂为石油醚、正己烷或由体积比为3∶1的石油醚与乙酸乙酯组成的混合溶剂。 
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