CN111195236B - 一种注射用美罗培南的制备方法 - Google Patents

一种注射用美罗培南的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种注射用美罗培南的制备方法，所述方法包括：将美罗培南和脂质材料按照一定比例加入有机溶剂中，得到均匀的单相溶液；冷冻干燥后得到美罗培南冻干粉；向美罗培南冻干粉中加入水性介质和冻干保护剂，超声得到混悬液；冷冻干燥后得到注射用美罗培南脂质体冻干粉。该方法既能有效地降低脱水和复水过程中造成的药物泄露，同时也能够显著降低注射剂长期储存过程产生的有关物质含量。

Description

一种注射用美罗培南的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域；涉及一种美罗培南的制备方法，尤其是一种注射用美罗培南的制备方法。
背景技术
美罗培南是第一代碳青霉烯类抗生素。美罗培南的化学名称为：3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，其分子量为383.5。美罗培南是白色至微黄色的结晶性粉末。美罗培南在甲醇中溶解，水中微溶，乙醇、乙醚或丙酮不溶；0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解。注射用美罗培南及美罗培南原料均已收载于中国药典2005年版、2010年版和2015年版第二部中。
美罗培南不仅能有效抑制β-内酰胺酶，还具有很强的抗菌活性。临床上应用于敏感菌细导致的下列感染：呼吸道感染、腹腔感染、生殖系统感染、骨和软组织感染、眼和耳鼻喉感染，以及多种其它严重感染症状。美罗培南对革兰阴性菌的抗菌活性较高。此外，它还可以抑制铜绿假单胞菌菌株、嗜血菌、淋球菌、脆弱拟杆菌和多种葡萄球菌。
目前，临床上的注射用美罗培南主要是由美罗培南加适量碳酸钠制成。然而，在粉末混合物中，碳酸钠容易吸湿，导致美罗培南注射剂稳定性差，难以贮存。为了解决上述问题，人们采取了很多办法。
中国专利申请CN102188395A公开了一种更稳定的美罗培南注射剂，所述注射剂为脂质体冻干制剂，由以下重量份的成分组成：美罗培南5-15份、磷脂80-160份、胆固醇50-110 份、维生素E0.15-0.50份、脱氧胆酸钠300-550份和糖30-100份。该冻干制剂在配置成输液后，在室温下放置的稳定性得到大大提高，可以稳定12小时以上。然而，上述冻干制剂的缺点在于脱水和复水过程中脂质体不断破坏，造成药物渗漏。尽管其中采用葡萄糖和乳糖等冷冻保护剂，然而，渗透率仍然高达20-30%。
中国专利申请CN102258487A公开了一种美罗培南脂质体注射剂。通过美罗培南和特定组合的磷脂酰乙醇胺、胆固醇、聚醚188、抗氧化剂和支持剂，制得美罗培南脂质体，再冷冻干燥，无菌分装，制得脂质体注射剂。在长期储存过程中，该脂质体注射剂渗漏率变化不大，具有较高的稳定性；然而，该注射剂的有关物质含量较高。
因此，需要寻找一种注射用美罗培南的制备方法，该方法既能有效地降低脱水和复水过程中造成的药物泄露，同时也能够显著降低注射剂长期储存过程产生的有关物质含量。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种脱水和复水过程中药物泄露率降低的注射用美罗培南的制备方法，同时也提供一种长期储存过程产生的有关物质含量较低的注射用美罗培南的制备方法。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种注射用美罗培南的制备方法，所述方法包括：
(1) 将美罗培南和脂质材料按照一定比例加入有机溶剂中，得到均匀的单相溶液；冷冻干燥后得到美罗培南冻干粉；
(2) 向所述美罗培南冻干粉中加入水性介质和冻干保护剂，超声得到混悬液；冷冻干燥后得到注射用美罗培南脂质体冻干粉。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述脂质材料包括大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述聚乙二醇化磷脂选自分子量1000-5000的聚乙二醇化磷脂；优选地，所述聚乙二醇化磷脂选自分子量1000-4000的聚乙二醇化磷脂；更优选地，所述聚乙二醇化磷脂选自分子量1000-3000的聚乙二醇化磷脂。
在一个具体的实施方式中，所述聚乙二醇化磷脂选自分子量2000的聚乙二醇化磷脂。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述分子量2000的聚乙二醇化磷脂选自PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、PEG2000-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、PEG2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺。
在一个具体的实施方式中，所述分子量2000的聚乙二醇化磷脂选自PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。
根据本发明所述的制备方法，其中，美罗培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为(6-15):(30-70):(70-130):(60-150)。
优选地，美罗培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为(7-14):(35-65):(75-125):(65-145)。更优选地，美罗培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为(8-13):(40-60):(80-120):(70-140)。
在一个具体的实施方式中，美罗培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为10:50:100:100。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述脂质材料进一步包括长链脂肪酰胺。
优选地，所述长链脂肪酰胺选自14-22个碳原子的脂肪酰胺。更优选地，所述长链脂肪酰胺选自16-20个碳原子的脂肪酰胺。
在一个具体的实施方式中，所述长链脂肪酰胺选自18个碳原子的脂肪酰胺。在一个更具体的实施方式中，所述长链脂肪酰胺选自油酰胺。
根据本发明所述的制备方法，其中，美罗培南与长链脂肪酰胺的重量比为(6-15):(6-24)。
优选地，美罗培南与长链脂肪酰胺的重量比为(7-14):(8-22)。更优选地，美罗培南与长链脂肪酰胺的重量比为(8-13): (10-20)。
在一个具体的实施方式中，美罗培南与长链脂肪酰胺的重量比为10:15。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露糖、海藻糖和山梨醇。
优选地，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露糖。更优选地，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖。
在一个具体的实施方式中，所述冻干保护剂选自葡萄糖。
根据本发明所述的制备方法，其中，美罗培南与冻干保护剂的重量比为(6-15):(20-80)。
优选地，美罗培南与冻干保护剂的重量比为(7-14):(30-70)。更优选地，美罗培南与冻干保护剂的重量比为(8-13): (40-60)。
在一个具体的实施方式中，美罗培南与冻干保护剂的重量比为10:50。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述冷冻干燥为在-30至-40°C下冷冻2-10h；更优选地，所述冷冻干燥为在-30至-40°C下冷冻3-8h；以及，最优选地，所述冷冻干燥为在-30至-40°C下冷冻4-6h。
在一个具体的实施方式中，所述冷冻干燥为在-30下冷冻5h。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述水性介质选自pH=6.0-7.0的缓冲液。
优选地，所述水性介质选自pH=6.1-6.8的缓冲液。更优选地，所述水性介质选自pH=6.2-6.6的缓冲液。
在一个具体的实施方式中，所述水性介质选自pH=6.5的PBS缓冲液。
发明人发现，当使用特定的聚乙二醇化磷脂和长链脂肪酰胺并经过二次冷冻干燥后形成的注射用美罗培南脂质体冻干粉既能有效地降低脱水和复水过程中造成的药物泄露，同时也能够显著降低注射剂长期储存过程产生的有关物质含量。不希望局限于任何理论，本发明所使用的特定脂质材料和二次冷冻干燥方法造成了显著影响。本发明所制备的注射用美罗培南在长时间（30天）贮存和放置后受环境因素作用后所产生的有关物质含量仍然在允许范围之内。
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
i) 本发明的注射用美罗培南能有效地降低脱水和复水过程中造成的药物泄露。
ii) 本发明的注射用美罗培南在长时间贮存和放置后长期储存过程产生的有关物质含量仍然在允许范围之内。
iii) 本发明制备方法简单易行，重复性好，同时无需其它辅料；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例1：
将美罗培南10mg、大豆卵磷脂50mg、PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺100mg、油酰胺15mg、胆固醇100mg加入30ml氯仿中，超声使其溶解，得到均匀的单相溶液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南冻干粉。向美罗培南冻干粉中加入30ml pH=6.5的PBS缓冲液和40mg的葡萄糖，超声得到混悬液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南脂质体冻干粉。
实施例2：
将美罗培南13mg、大豆卵磷脂60mg、PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺120mg、油酰胺20mg、胆固醇140mg加入40ml氯仿中，超声使其溶解，得到均匀的单相溶液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南冻干粉。向美罗培南冻干粉中加入40ml pH=6.5的PBS缓冲液和50mg的葡萄糖，超声得到混悬液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南脂质体冻干粉。
实施例3：
将美罗培南8mg、大豆卵磷脂40mg、PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺80mg、油酰胺10mg、胆固醇70mg加入30ml氯仿中，超声使其溶解，得到均匀的单相溶液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南冻干粉。向美罗培南冻干粉中加入25ml pH=6.5的PBS缓冲液和60mg的葡萄糖，超声得到混悬液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南脂质体冻干粉。
比较例1：
将大豆卵磷脂60mg、PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺100mg、油酰胺15mg、胆固醇100mg加入30ml氯仿中，超声使其溶解，得到均匀的单相溶液，旋蒸除去溶剂，得到脂质薄膜；加入pH 3.6的磷酸缓冲液水化，高压匀质乳化后过滤得到空白脂质体混悬液。然后将美罗培南10mg溶于注射用水中，将空白脂质体混悬液滴加其中，并用PBS缓冲液调节至pH=6.5，超声得到混悬液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南脂质体冻干粉。
比较例2：
将大豆卵磷脂60mg、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺100mg、胆固醇100mg加入30ml氯仿中，超声使其溶解，得到均匀的单相溶液，旋蒸除去溶剂，得到脂质薄膜；加入pH 3.6的磷酸缓冲液水化，高压匀质乳化后过滤得到空白脂质体混悬液。然后将美罗培南10mg溶于注射用水中，将空白脂质体混悬液滴加其中，并用PBS缓冲液调节至pH=6.5，超声得到混悬液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南脂质体冻干粉。
比较例3：
将美罗培南10mg、大豆卵磷脂60mg、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺100mg、油酰胺15mg、胆固醇100mg加入30ml氯仿中，超声使其溶解，得到均匀的单相溶液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南冻干粉。向美罗培南冻干粉中加入30ml pH=6.5的PBS缓冲液和40mg的葡萄糖，超声得到混悬液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南脂质体冻干粉。
比较例4：
将美罗培南10mg、大豆卵磷脂60mg、PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺100mg、胆固醇100mg加入30ml氯仿中，超声使其溶解，得到均匀的单相溶液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南冻干粉。向美罗培南冻干粉中加入30ml pH=6.5的PBS缓冲液和40mg的葡萄糖，超声得到混悬液，预冻后在-30°C下冷冻5h，得到美罗培南脂质体冻干粉。
将实施例1-3和比较例1-4制备的美罗培南脂质体冻干粉加注射用水溶解，稀释成0.5％的溶液；10000r/min转速下离心5分钟，取上清液，按照中国药典2015年版第二部HPLC法测定美罗培南含量，计算包封率和有关物质含量。具体参见表1。
表1
包封率/% 最大单杂/% 总杂含量/%
实施例1 89.6 0.13 0.25
实施例2 83.7 0.15 0.29
实施例3 86.5 0.14 0.31
比较例1 61.4 0.17 0.34
比较例2 87.2 0.19 0.37
比较例3 54.0 0.12 0.26
比较例4 81.9 0.18 0.38
随后，将实施例1-3和比较例1-4制备的美罗培南脂质体冻干粉在5°C下放置30天。然后，再加注射用水溶解，稀释成 0.5％的溶液，按照相同的方法测定包封率和有关物质含量，并计算泄露率。具体参见表2。
表2
泄露率/% 最大单杂/% 总杂含量/%
实施例1 3.8 0.28 0.62
实施例2 4.7 0.34 0.74
实施例3 5.4 0.31 0.73
比较例1 24.3 0.61 1.37
比较例2 31.6 0.79 1.65
比较例3 15.7 0.55 1.18
比较例4 12.0 0.49 0.93
从表1和表2可以看出，与比较例1-4相比，本发明实施例1-3的注射用美罗培南既能有效地降低脱水和复水过程中造成的药物泄露，同时也能够显著降低注射剂长期储存过程产生的有关物质含量。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种注射用美罗培南的制备方法，所述方法包括：
(1) 将美罗培南和脂质材料按照一定比例加入有机溶剂中，得到均匀的单相溶液；冷冻干燥后得到美罗培南冻干粉；
(2) 向所述美罗培南冻干粉中加入水性介质和冻干保护剂，超声得到混悬液；冷冻干燥后得到注射用美罗培南脂质体冻干粉；
其中，所述脂质材料由大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂、胆固醇和长链脂肪酰胺组成；所述聚乙二醇化磷脂选自PEG2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、PEG2000-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺、PEG2000-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺；
美罗培南与大豆卵磷脂、聚乙二醇化磷脂和胆固醇的重量比为(6-15):(30-70):(70-130):(60-150)；美罗培南与长链脂肪酰胺的重量比为(6-15): (6-24)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述长链脂肪酰胺选自14-22个碳原子的脂肪酰胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述长链脂肪酰胺选自16-20个碳原子的脂肪酰胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露糖、海藻糖和山梨醇。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，美罗培南与冻干保护剂的重量比为(6-15):(20-80)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述水性介质选自pH=6.0-7.0的缓冲液。
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