CN105232495A - 一种兽用泰拉菌素微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兽用泰拉菌素微球的制备方法，该方法是利用葡聚糖包封泰拉菌素药物制成微球，首先配制含有葡聚糖和泰拉菌素的水相和含有乳化剂的油相，在55～65℃将水相和油相混合均匀，然后将混合液的温度降至5～10℃，然后加入脱水剂，搅拌、过滤后得到的未交联微球在交联剂中进行交联，得到泰拉菌素微球。本发明方法制备的泰拉菌素微球服用后在动物体内主要集中在肺部，具有很好的靶向性，能够针对动物肺部的细菌感染进行治疗，具有很好的疗效；而且本发明的制备方法简单，能耗低，毒性小、安全性高，不需要特殊设备，且最终制备的泰拉菌素微球具有较高包封率，制备成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种兽用泰拉菌素微球的制备方法。
背景技术
泰拉菌素，英文名Tulathromycin，又名泰拉霉素，土拉菌素，拖拉菌素。其化学结构式如式1所示，分子式为C41H79N3O12。
式1泰拉菌素
泰拉菌素是由美国辉瑞动物保健品公司于上世纪年代末期开发出来的一种新型的红霉素类半合成兽用抗生素，属于第三代大环内酷类抗生素。主要用于治疗和防治由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等引起的猪、牛呼吸系统疾病。
泰拉菌素含有三个碱性的氣基基团，在溶液中呈强负电性，有利于穿透阴性菌膜，与其它的抗生素作用机理类似；当氨基未离子化时，呈亲脂性，代谢稳定。泰拉霉素通过与敏感菌的核蛋白体亚基结合，刺激移位过程中肽酰从核糖体上的解离，从而抑制细菌转肽过程，使肽链的合成和延长受阻，从而影响细菌蛋白质合成。泰拉菌素具有抑菌和杀菌活性，特别对呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果。泰拉霉素具有吸收迅速、生物利用度高、低残留、半衰期长、药效持久、胃肠外单次给药既能提供全程治疗等特点。
但同时作为抗生素，泰拉菌素也对机体有一定的刺激性，有时会引起过敏反应，严重时对心脏有很大毒性，过快过大剂量静脉或肌肉注射时，可能引起负性心力，导致动物死亡。因此泰拉菌素主要采用内服或皮下注射方式给药，使得泰拉菌素在兽医临床推广上受到限制。
发明内容
为了克服现有技术的不足而研制了一种兽用泰拉菌素微球的制备方法，该方法提高了泰拉菌素药物的肺部靶向性，同时也提高泰拉菌素微球的包封率，降低了生产成本。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种兽用泰拉菌素微球的制备方法，包括如下步骤：
第一步配置溶液
a.水相的准备：搅拌下，称取葡聚糖和泰拉菌素，所述泰拉菌素与葡聚糖的重量比为(0.5～1)∶1，加入水中加热溶解完全得到水相；所述水相中葡聚糖的浓度为0.15~0.2g/ml；
b.油相的准备：搅拌下，量取蓖麻油，所述蓖麻油与步骤a中水的加入量的体积比为（8～10）∶1，加入乳化剂，所述乳化剂的加入量为蓖麻油体积的1～1.5%，加热搅拌溶解完全得到油相，油相温度为55～65℃；
第二步微球的制备
c.搅拌下，保持油相55～65℃，将水相逐滴加入油相中，然后继续保温搅拌10~30min，得到乳化液；
d.将步骤c得到的乳化液降温至5～10℃，降温时间20~30min,然后保持温度5～10℃下加入脱水剂，搅拌10～15min后抽滤，滤渣用脱水剂洗涤得到未交联微球；
e.向未交联微球中加入交联剂，于温度0～4℃条件下交联固化，然后过滤，洗涤，干燥得到泰拉菌素微球。
步骤b中乳化剂的亲水亲油平衡值为4～15。
步骤b中乳化剂为司班-80或吐温-80。
所述步骤d中脱水剂为丙酮或异丙醇。
所述步骤e中交联剂为甲醛或戊二醛。
所述步骤e中交联剂的用量：每200mg未交联微球使用2ml交联剂。
与现有技术相比，本发明取得的有益效果：
1.本发明制备方法得到的泰拉菌素微球是一种稳定的药物剂型，药物泰拉菌素被包覆在葡聚糖中，并且通过交联剂交联，在微球进入动物体内时，被包覆在微球中的泰拉菌素能够缓慢的释放，对动物长期有效，并且其释放速度缓慢能够限制泰拉菌素在动物体内的浓度，减少了泰拉菌素对心脏和各器官的副作用。
2.本发明的制备方法通过实践优化了方法中的参数，如葡聚糖的浓度，葡聚糖与药物泰拉菌素的配比、及乳化剂和交联剂的用量等，最终制备的泰拉菌素微球的粒径在8～15微米，平均粒径在11～13微米之间，符合泰拉菌素微球肺部靶向的要求，载药量为(38.96±0.67)％，服用后泰拉菌素药物在动物体内主要集中在肺部，能够针对动物肺部毒性疾病和细菌疾病进行治疗，具有很好的疗效，而且既可以口服，也可以采用静脉注射，静脉注射时用生理盐水即时配制。
3.本发明制备的泰拉菌素微球，在干燥状态下放置十天、一个月，用显微镜观察在放置不同是时间后微球的表面形态和粒径基本没有变化，微球受外界条件的影响较小，储存条件不苛刻，易于存放；而且本发明的制备方法简单，能耗低，毒性小、安全性高，不需要特殊设备，而且最终制备的泰拉菌素微球具有较高包封率，制备的成本较低，适合进行大批量的生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步的描述，但并不限制本发明的内容。
实施例1
一种兽用泰拉菌素微球的制备方法，包括如下步骤：
第一步配置溶液
a.水相的准备：搅拌下，称取葡聚糖和泰拉菌素，所述泰拉菌素与葡聚糖的重量比为(0.5～1)∶1，加入水中加热溶解完全得到水相；所述水相中葡聚糖的浓度为0.15~0.2g/ml；
b.油相的准备：搅拌下，量取蓖麻油，所述蓖麻油与步骤a中水的加入量的体积比为（8～10）∶1，加入乳化剂，所述乳化剂的加入量为蓖麻油体积的1～1.5%，加热搅拌溶解完全得到油相，油相温度为55～65℃；
第二步微球的制备
c.搅拌下，保持油相55～65℃，将水相逐滴加入油相中，然后继续保温搅拌10~30min，得到乳化液；
d.将步骤c得到的乳化液降温至5～10℃，降温时间20~30min,然后保持温度5～10℃下加入脱水剂，搅拌10～15min后抽滤，滤渣用脱水剂洗涤得到未交联微球；
e.向未交联微球中加入交联剂，于温度0～4℃条件下交联固化，然后过滤，洗涤，干燥得到泰拉菌素微球。
步骤b中乳化剂的亲水亲油平衡值为4～15。
步骤b中乳化剂为司班-80或吐温-80。
所述步骤d中脱水剂为丙酮或异丙醇。
所述步骤e中交联剂为甲醛或戊二醛。
所述步骤e中交联剂的用量：每200mg未交联微球使用2ml交联剂。
实施例2
本实施例的泰拉菌素微球的制备方法包括如下步骤：
第一步配置溶液
a.水相的准备：搅拌下，称取1g葡聚糖和1g泰拉菌素，加入5ml蒸馏水中加热溶解完全得到水相；所述水相中葡聚糖的浓度为0.2g/ml；
b.油相的准备：搅拌下，量取蓖麻油50ml，加入0.6ml司班-80，水浴加热搅拌溶解完全得到油相，油相温度为60℃；
第二步微球的制备
c.搅拌下，保持油相60℃，将水相逐滴加入油相中，然后继续保温搅拌10min，得到乳化液；
d.将步骤c得到的乳化液降温至5℃，降温时间20min，然后保持温度5℃下加入预冷的丙酮脱水，搅拌10min后抽滤，滤渣用丙酮洗涤三次得到得到粉末状的未交联微球；
e.向未交联微球中加入甲醛的丙酮溶液中，在0℃条件下交联固化24小时，然后过滤，洗涤，干燥得到泰拉菌素微球；其包封率为69.89％，载药量为38.36％。
实施例3
第一步配置溶液
a.水相的准备：搅拌下，称取0.9g葡聚糖和0.7g泰拉菌素，加入5ml蒸馏水中加热溶解完全得到水相；所述水相中葡聚糖的浓度为0.18g/ml；
b.油相的准备：搅拌下，量取蓖麻油40ml，加入0.6ml司班-80，水浴加热搅拌溶解完全得到油相，油相温度为65℃；
第二步微球的制备
c.搅拌下，保持油相65℃，将水相逐滴加入油相中，然后继续保温搅拌10min，得到乳化液；
d.将步骤c得到的乳化液降温至10℃，降温时间20min，然后保持温度10℃下加入预冷的丙酮脱水，搅拌13min后抽滤，滤渣用丙酮洗涤三次得到得到粉末状的未交联微球；
e.将未交联微球在戊二醛的丙酮溶液中，在2℃条件下交联固化24小时，然后过滤，洗涤，干燥得到泰拉菌素微球。其包封率为70.86％；载药量为39.22％。
实施例4
本实施例的泰拉菌素微球的制备方法包括如下步骤：
第一步配置溶液
a.水相的准备：搅拌下，称取0.75g葡聚糖和0.38g泰拉菌素，加入5ml蒸馏水中加热溶解完全得到水相；所述水相中葡聚糖的浓度为0.15g/ml；
b.油相的准备：搅拌下，量取蓖麻油45ml，加入0.45ml吐温-80，水浴加热搅拌溶解完全得到油相，油相温度为55℃；
第二步微球的制备
c.搅拌下，保持油相55℃，将水相逐滴加入油相中，然后继续保温搅拌10min，得到乳化液；
d.将步骤c得到的乳化液降温至7℃，降温时间20min，然后保持温度7℃下加入预冷的丙酮脱水，搅拌15min后抽滤，滤渣用丙酮洗涤三次得到得到粉末状的未交联微球；
e.将未交联微球在戊二醛的丙酮溶液中，在4℃条件下交联固化24小时，然后过滤，洗涤，干燥得到泰拉菌素微球。其包封率为68.92％；载药量为38.86％。
实施例1~4中所采用的乳化剂为司班-80或吐温-80，其亲水亲油平衡值均在4~15之间。
本发明的泰拉菌素微球的动物实验如下：
采用组织动力学方法，通过MCPKP计算出药时曲线下面积AUC和峰浓度Cp，再计算各器官的相对摄取率Re（Re=AUCm/AUCi），靶向效率Tem/Tei(Te=AUC肺靶器官/AUC靶器官)和峰浓度比Ce（Ce=Cpm/Cpi）3个靶向性参数，具体参数见表1。
表中1是泰拉菌素微球数据，2是普通泰拉菌素实验数据Tem/Tei为靶向性增强的倍数，从表中可以看出肺的靶向效率较心脏、肌肉、肝、肾提高了4.95、3.13、4.61、3.82倍。Re＞1表示该器官对药物的摄取能力增强，Re＜1表示摄取能力减弱，Re愈大，该器官的摄取能力愈强。肺的Re最大为8.49，表明肺摄取微球中泰拉菌素的能力最强；心脏的Re最小(为1.81)，说明心脏摄取微球中泰拉菌素的能力最弱。Ce＞1表示分布增加，Ce＜1表示分布减少，Ce的绝对值愈大表明改变药物分布的效果愈明显。肺、肾、肝、肌肉和心脏的Ce值分别为2.12、0.88、0.77、0.59和0.41，表明泰拉菌素制成微球后显著增加了其在肺的分布，减少了在肾、肝、肌肉，尤其是心脏中的分布。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种兽用泰拉菌素微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
第一步配置溶液
a.水相的准备：搅拌下，称取葡聚糖和泰拉菌素，所述泰拉菌素与葡聚糖的重量比为(0.5～1)∶1，加入水中加热溶解完全得到水相；所述水相中葡聚糖的浓度为0.15~0.2g/ml；
b.油相的准备：搅拌下，量取蓖麻油，所述蓖麻油与步骤a中水的加入量的体积比为（8～10）∶1，加入乳化剂，所述乳化剂的加入量为蓖麻油体积的1～1.5%，加热搅拌溶解完全得到油相，油相温度为55～65℃；
第二步微球的制备
c.搅拌下，保持油相55～65℃，将水相逐滴加入油相中，然后继续保温搅拌10~30min，得到乳化液；
d.将步骤c得到的乳化液降温至5～10℃，降温时间20~30min,然后保持温度5～10℃下加入脱水剂，搅拌10～15min后抽滤，滤渣用脱水剂洗涤得到未交联微球；
e.向未交联微球中加入交联剂，于温度0～4℃条件下交联固化，然后过滤，洗涤，干燥得到泰拉菌素微球。
2.根据权利要求1所述的兽用泰拉菌素微球的制备方法，其特征在于：步骤b中乳化剂的亲水亲油平衡值为4～15。
3.根据权利要求1所述的兽用泰拉菌素微球的制备方法，其特征在于：步骤b中乳化剂为司班-80或吐温-80。
4.根据权利要求1所述的兽用泰拉菌素微球的制备方法，其特征在于：所述步骤d中脱水剂为丙酮或异丙醇。
5.根据权利要求1所述的兽用泰拉菌素微球的制备方法，其特征在于：所述步骤e中交联剂为甲醛或戊二醛。
6.根据权利要求1所述的兽用泰拉菌素微球的制备方法，其特征在于所述步骤e中交联剂的用量：每200mg未交联微球使用2ml交联剂。
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