CN111187162A - 一种质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明所述的质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：先将脂肪酸乙酯进行冷冻；再将冷冻之后的脂肪酸乙酯进行碘化，从而制备得到质量稳定的碘化脂肪酸乙酯。本发明使用了冷冻结晶工艺后，制备出的碘化脂肪酸乙酯质量得到了大幅提升，可以有效的将饱和脂肪酸乙酯含量降至5％以下，游离碘不易析出，色泽不易超标，絮状物不易产生。

Description

一种质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法

技术领域

本发明涉及一种质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

碘化脂肪酸乙酯是不饱和脂肪酸与碘加成所得。根据USP30版定义，其碘含量在35.2％～38.9％的碘化脂肪酸乙酯；根据BP2007版的定义，是含碘37％～39％的碘化脂肪酸乙酯，主要应用于器官造影剂、碘缺乏症、栓塞剂和抗肿瘤药物载体，在临床治疗中发挥着重要作用。

碘化脂肪酸乙酯可以选择性的在肝癌组织区域聚集，同时对血管具有栓塞作用，因此常作为肝肿瘤治疗药物的悬浮剂或者载体。目前，在国内，临床上使用的常为进口的超液态碘化脂肪酸乙酯，国产的由于黏度大、质量不稳定而不利于临床应用。

随着肝癌成为当今社会最常见的肿瘤之一，尤其中国肝癌新发病率占全球半数之多，因此碘化脂肪酸乙酯的需求也跟着逐年攀升。所以，如何以价格低廉且取得容易的食用油脂为原料来制备碘化脂肪酸乙酯具有重要意义。

一般来说，碘化脂肪酸乙酯的制备，最突出的问题就是质量问题，即使在碘化脂肪酸乙酯合成之后已经通过通热空气的方式除去结合不稳定的碘，但其在运输、储存、销售、等待使用的过程中，仍易出现游离碘和色泽超标，并且可能还伴随絮状物产生，一般絮状物主要为饱和脂肪酸乙酯。

目前已经有先冷冻植物油，再进行碘化(CN201410851605)；以及在冷冻植物油的基础上进一步乙酯化，然后再进行碘化(CN105062693A)的方案，但是这些方案采用冷冻的工艺针对的对象是结晶甘油三酯，而有些甘油三酯中虽然也包含饱和脂肪酸，但因为它还包括非饱和脂肪酸，所以可能比较难结晶，很难去除，也就很难得到稳定性高的碘化脂肪酸乙酯。

因此，急需开发一种让碘化植物油乙酯的游离碘和色泽不易超标且不产生絮状物的新工艺，以得到质量稳定的碘化脂肪酸乙酯。

发明内容

为了解决上述至少一个问题，本发明提供了一种质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法，以使得碘化油的游离碘和色泽不易超标，絮状物不易产生，得到质量稳定的碘化脂肪酸乙酯。

碘价越高的植物油脂肪酸乙酯制备的碘化脂肪酸乙酯质量越是稳定。任何植物油脂肪酸乙酯中都存在碘价为0的饱和脂肪酸乙酯，以及碘价较低的蜡质，因此将其去除，将有利于脂肪酸乙酯的碘价提高，提高碘化脂肪酸乙酯的稳定性。

本发明的第一个目的是提供一种质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：

先将脂肪酸乙酯进行冷冻；再将冷冻之后的脂肪酸乙酯进行碘化，从而制备得到质量稳定的碘化脂肪酸乙酯。

在本发明的一种实施方式中，所述的冷冻是为了将饱和脂肪酸乙酯和蜡质等物质脱除。

在本发明的一种实施方式中，所述的冷冻具体为：将脂肪酸乙酯单独或与有机溶剂混合均匀后进行冷冻一段时间，冷冻结束后用布氏漏斗趁冷抽滤或冷冻离心得到冷冻后的脂肪酸乙酯(液体)。

在本发明的一种实施方式中，所述冷冻的温度为-40℃～-5℃。

在本发明的一种实施方式中，所述冷冻的时间为2～10天。

在本发明的一种实施方式中，所述的冷冻可以重复操作，重复次数为1～5次。

在本发明的一种实施方式中，所述的有机溶剂为乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙二醇、四氢呋喃的一种或一种以上。

在本发明的一种实施方式中，所述的有机溶剂与脂肪酸乙酯的体积比为6：1～1：6。

在本发明的一种实施方式中，所述的质量稳定的碘化脂肪酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：

步骤A：将脂肪酸乙酯单独或与有机溶剂混合均匀置于反应器中，-40℃～-5℃下冷冻2～10天，用布氏漏斗趁冷抽滤或冷冻离心；再进行冷冻；重复冷冻操作，脱除或部分脱除饱和脂肪酸乙酯、蜡质得到冷冻后的脂肪酸乙酯；

步骤B：将步骤A得到的冷冻后的脂肪酸乙酯进行碘化，并通过加热和通热空气的方法脱去碘化脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘，从而制备得到质量稳定的碘化脂肪酸乙酯。

在本发明的一种实施方式中，步骤A所述的脂肪酸乙酯的制备方法为：将无水乙醇、碱性催化剂和植物油(植物油：无水乙醇：碱性催化剂＝100g：15～70mL：0.5～20g)相混合，得到含无水乙醇、碱性催化剂和植物油的反应混合物；之后将反应混合物在30～90℃搅拌反应1～10小时，得到反应液；然后将反应液充分静置，除去下层甘油、不皂化物、催化剂等，上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性，得到脂肪酸乙酯。

在本发明的一种实施方式中，所述的碱性催化剂为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者一种以上。

在本发明的一种实施方式中，步骤A所述的植物油为鸦胆子油、紫苏油、核桃油、花生油、葵花籽油、大豆油、玉米油、米糠油、亚麻籽油、葡萄籽油、红花油、椰子油、橄榄油、芝麻油、牡丹籽油、火麻油、罂粟油一种或一种以上。

在本发明的一种实施方式中，步骤B所述的碘化包括脂肪酸乙酯与碘化氢气体加成反应、脂肪酸乙酯与多质子酸反应后再与碱金属碘化物反应或者脂肪酸乙酯与氢碘酸反应。

在本发明的一种实施方式中，步骤B所述的碘化具体操作为：在启普发生器(上海申迪玻璃仪器有限公司，下同)中添加赤磷、碘片(植物油、赤磷、碘片的质量比为100：(0.5～0.6)：(5～6))，连续缓慢滴加氢碘酸溶液3～10mL(没有浓度要求)，加热至40～70℃，将产生的碘化氢气体通入15g上步所得的冷冻之后的脂肪酸乙酯中，反应20-50h，反应结束后向反应液中添加5～30mL石油醚，再用0.2～1mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥得到碘化脂肪酸乙酯；

或，将冷冻之后的脂肪酸乙酯15g于夹层反应器中，加入75～250mL浓度为85％的磷酸(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，下同)，加热至50～85℃搅拌40分钟，然后添加20～40g碘化钾(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，下同)反应6～15h，得到反应液；反应结束后向反应液中添加5～30mL石油醚，取上层用0.2～1mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化脂肪酸乙酯。

本发明的第二个目的是本发明所述的制备方法得到的碘化脂肪酸乙酯。

本发明的第三个目的是本发明所述的碘化脂肪酸乙酯在器官造影剂、栓塞剂、肝肿瘤治疗药物的悬浮剂或者载体中的应用。

本发明的有益效果是：

本发明使用了冷冻结晶工艺后，可以有效的将饱和脂肪酸乙酯含量降至5％以下，制备出的碘化脂肪酸乙酯质量得到了大幅提升，游离碘不易析出，色泽不易超标，絮状物不易产生。

附图说明

图1为实施例1中亚麻籽油脂肪酸乙酯冷冻结晶前后脂肪酸乙酯组成及含量变化。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解实施例是为了更好地解释本发明，不用于限制本发明。

加速稳定性试验方法：将碘化脂肪酸乙酯装入安剖瓶，封口后置于40±2℃的恒温箱中，经过60天后测试所需项目。

游离碘检测方法：取碘化脂肪酸乙酯1.0g，加三氯甲烷5mL，摇匀；加水10mL与碘化钾0.5g，溶解后，加淀粉指示液1mL，振摇；水层如显蓝紫色，加0.1mol/L硫代硫酸钠溶液1滴，蓝紫色应即消失。(中国药典2015版“碘化油”，以下实施例及对照例检测方法相同。)

色泽：取碘化脂肪酸乙酯，与黄色10号标准比色液(通则0901第一法)比较，不得更深。(中国药典2015版“碘化油”，以下实施例及对照例检测方法相同。)

饱和脂肪酸乙酯含量检测：采用气相色谱法测定植物油脂肪酸乙酯组成及含量。气相色谱分析条件：岛津GC–2030Plus气相色谱仪，FID检测器，TR-FAME毛细管色谱柱(60m×0.25mm×0.25μm)，进样口温度250℃，检测器温度260℃，升温程序(初始温度180℃，保持2min，以3℃/min速率升温至220℃，保持15min)，进样量1μL，分流比20：1。

实施例1

取100g亚麻籽油(益海嘉里有限公司，下同)于夹层反应器(上海申迪玻璃仪器有限公司，下同)中预热至75℃；加入35mL无水乙醇(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，下同)和1g甲醇钠(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，下同)，反应2h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层；取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到亚麻籽油脂肪酸乙酯。

将亚麻籽油脂肪酸乙酯与无水乙醇按照体积比1：1混合均匀，转移至低温反应釜(德国LAUD，下同)中，按照每小时1℃的降温速率，降至-25℃，继续在-25℃±0.5℃的温度下保持6d，重复1次；用布氏漏斗趁冷抽滤，得到冷冻之后的脱饱和脂肪酸乙酯的亚麻籽油脂肪酸乙酯。

在启普发生器(上海申迪玻璃仪器有限公司，下同)中添加赤磷0.6g、碘片6g，连续缓慢滴加氢碘酸溶液7.5mL，加热至50℃，将产生的碘化氢气体通入15g上步所得的冷冻之后的亚麻籽油脂肪酸乙酯中，反应24h，反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，再用0.5mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥得到碘化亚麻籽油脂肪酸乙酯。

性能测试结果：冷冻结晶后亚麻籽油脂肪酸乙酯中饱和脂肪酸乙酯含量为4.9％，制备得到的碘化亚麻籽油脂肪酸乙酯含碘量38.8％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离碘合格，色泽合格；室温放置60天无絮状物产生。

图1为实施例1中亚麻籽油脂肪酸乙酯冷冻结晶前后脂肪酸乙酯组成及含量变化。从图1中可以看出：冷冻结晶前后棕榈酸乙酯(C16:0)和硬脂酸乙酯(C18:0)的含量降低，也就是饱和脂肪酸乙酯的含量降低，说明了经过冷冻结晶工艺后，饱和脂肪酸乙酯得到有效脱除。

对照例1：不进行冷冻

取100g亚麻籽油于夹层反应器，预热至75℃，加入35mL无水乙醇，添加1g甲醇钠，反应2h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到亚麻籽油脂肪酸乙酯，其中饱和脂肪酸乙酯含量为11.8％。

在启普发生器中添加赤磷0.6g，碘片6g，连续缓慢低价氢碘酸溶液7.5mL，加热至50℃，将产生的碘化氢气体通入15g上步所得的亚麻籽油脂肪酸乙酯中，反应24h，反应结束后向反应液中添加15ml石油醚，再用0.5mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化亚麻籽油脂肪酸乙酯，含碘量36.9％，游离碘合格，色泽合格。

经40℃60天加速稳定性试验，游离不碘合格，色泽不合格；室温放置60天有部分絮状物产生。

实施例2

取50g紫苏油(河北家丰植物油有限公司，下同)和50g菜籽油(益海嘉里有限公司，下同)于夹层反应器，预热至70℃，加入40mL无水乙醇，添加1.5g乙醇钠(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，下同)，反应1.5h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到脂肪酸乙酯(紫苏油：菜籽油＝1：1)。

将上述脂肪酸乙酯与无水乙醇按照体积比1：1.5混合均匀，转移至低温反应釜中，按照每小时2℃的降温速率，降至-20℃，继续在-20℃±0.5℃的温度下保持7d，重复1次；用布氏漏斗趁冷抽滤，得到脱饱和脂肪酸乙酯的脂肪酸乙酯。

在启普发生器中添加赤磷0.5g、碘片5g，连续缓慢滴加氢碘酸溶液8mL，加热至40℃，将产生的碘化氢气体通入15g上步所得的脂肪酸乙酯(紫苏油：菜籽油＝1：1)中，反应28h；反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，再用1mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化脂肪酸乙酯(紫苏油：菜籽油＝1：1)。

性能测试结果：冷冻结晶后脂肪酸乙酯中饱和脂肪酸乙酯含量为4.6％，制备得到的碘化脂肪酸乙酯(紫苏油：菜籽油＝1：1)含碘量38.2％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离碘合格，色泽合格；室温放置60天无絮状物产生。

对照例2

取50g紫苏油和50g菜籽油于夹层反应器，预热至70℃，加入40mL无水乙醇，添加1.5g乙醇钠，反应1.5h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到脂肪酸乙酯(紫苏油：菜籽油＝1：1)，其中饱和脂肪酸乙酯含量为7.5％。

在启普发生器中添加赤磷0.5g、碘片5g，连续缓慢滴加氢碘酸溶液8mL，加热至40℃，将产生的碘化氢气体通入15g上步所得的脂肪酸乙酯(紫苏油：菜籽油＝1：1)中，反应28h，反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，再用1mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化脂肪酸乙酯(紫苏油：菜籽油＝1：1)。

性能测试结果：制备得到的碘化脂肪酸乙酯(紫苏油：菜籽油＝1：1)含碘量36.3％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离不碘合格，色泽不合格；室温放置60天有少许絮状物产生。

实施例3

取100g核桃油(河北家丰植物油有限公司，下同)于夹层反应器，预热至80℃，加入45mL无水乙醇，添加2g氢氧化钠(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，下同)，反应1.5h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到核桃油脂肪酸乙酯。

将上述核桃油脂肪酸乙酯与无水乙醇按照体积比1：2混合均匀，转移至低温反应釜中，按照每小时0.5℃的降温速率，降至-18℃，继续在-18℃±0.5℃的温度下保持8d，重复3次；用布氏漏斗趁冷抽滤，得脱饱和脂肪酸乙酯的核桃油脂肪酸乙酯。

取15g上述核桃油脂肪酸乙酯于夹层反应器中，加入150mL浓度为85％的磷酸(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，下同)，加热至85℃搅拌40分钟，然后添加30g碘化钾(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，下同)反应12h，得到反应液；反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，取上层用1mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化核桃油脂肪酸乙酯。

性能测试结果：冷冻结晶后核桃油脂肪酸乙酯中饱和脂肪酸乙酯含量为3.2％，制备得到的碘化核桃油脂肪酸乙酯含碘量38.9％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离碘合格，色泽合格；室温放置60天无絮状物产生。

对照例3：不进行冷冻反应

取100g核桃油于夹层反应器，预热至80℃，加入45mL无水乙醇，添加2g氢氧化钠，反应1.5h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到核桃油脂肪酸乙酯，其中饱和脂肪酸乙酯含量为10.5％。

取15g上述核桃油脂肪酸乙酯于夹层反应器中，加入150mL浓度为85％的磷酸，加热至85℃搅拌40分钟，然后添加30g碘化钾反应12h，得到反应液；反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，取上层用1mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化核桃油脂肪酸乙酯。

性能测试结果：制备得到的碘化核桃油脂肪酸乙酯含碘量37.2％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离不碘合格，色泽不合格；室温放置60天有部分絮状物产生。

实施例4

取100g花生油(益海嘉里有限公司，下同)于夹层反应器，预热至75℃，加入50mL无水乙醇，添加2g甲醇钠，反应1h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到花生油脂肪酸乙酯。

将上述花生油脂肪酸乙酯与异丙醇按照体积比1：2.5混合均匀，转移至低温反应釜中，按照每小时1.5℃的降温速率，降至-20℃，继续在-20℃±0.5℃的温度下保持8d，重复2次；用布氏漏斗趁冷抽滤，得脱饱和脂肪酸乙酯的花生油脂肪酸乙酯。

取15g上述花生油脂肪酸乙酯于夹层反应器中，加入100mL浓度为85％的磷酸，加热至80℃搅拌40分钟，然后添加35g碘化钾反应10h，得到反应液；反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，取上层用0.6mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化花生油脂肪酸乙酯。

性能测试结果：冷冻结晶后花生油脂肪酸乙酯中饱和脂肪酸乙酯含量为5.0％，制备得到的碘化花生油脂肪酸乙酯含碘量37.1％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离碘合格，色泽合格；室温放置60天无絮状物产生。

对照例4：不进行冷冻反应

取100g花生油于夹层反应器，预热至75℃，加入50mL无水乙醇，添加2g甲醇钠，反应1h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到花生油脂肪酸乙酯，其中饱和脂肪酸乙酯含量为14.9％。

取15g上述花生油脂肪酸乙酯与夹层反应器中，加入100mL浓度为85％的磷酸，加热至80℃搅拌40分钟，然后添加35g碘化钾反应10h，得到反应液；反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，取上层用0.6mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化花生油脂肪酸乙酯。

性能测试结果：制备得到的碘化花生油脂肪酸乙酯含碘量34.9％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离碘不合格，色泽不合格；室温放置60天有絮状物产生。

实施例5

取100g葵花籽油(益海嘉里有限公司，下同)于夹层反应器，预热至80℃，加入35mL无水乙醇，添加1.5g氢氧化钾，反应2h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到葵花籽油脂肪酸乙酯。

将上述葵花籽油脂肪酸乙酯转移至低温反应釜中，按照每小时1.5℃的降温速率，降至-25℃，继续在-25℃±0.5℃的温度下保持5d，重复3次；用布氏漏斗趁冷抽滤，得脱饱和脂肪酸乙酯的葵花籽油脂肪酸乙酯。

取15g上述葵花籽油脂肪酸乙酯于夹层反应器中，加入180mL浓度为85％的磷酸，加热至70℃搅拌40分钟，然后添加40g碘化钾反应12h；反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，取上层用0.8mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化葵花籽油脂肪酸乙酯。

性能测试结果：冷冻结晶后葵花籽油脂肪酸乙酯中饱和脂肪酸乙酯含量为4.6％，制备得到的碘化葵花籽油脂肪酸乙酯含碘量38.9％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离碘合格，色泽合格；室温放置60天无絮状物产生。

对照例5

取100g葵花籽油于夹层反应器，预热至80℃，加入35mL无水乙醇，添加1.5g氢氧化钾，反应2h，得到反应液；将反应液移至分液漏斗，静置分层，取上层减压蒸馏回收没有反应的无水乙醇，并用蒸馏水洗至中性并干燥，得到葵花籽油脂肪酸乙酯，其中饱和脂肪酸乙酯含量为11.2％。

取15g上述葵花籽油脂肪酸乙酯与夹层反应器中，加入180mL浓度为85％的磷酸，加热至70℃搅拌40分钟，然后添加40g碘化钾反应12h，反应结束后向反应液中添加15mL石油醚，取上层用0.8mol/L的偏重亚硫酸钠洗涤至色泽不再改变，然后蒸馏水水洗2次，最后旋蒸除去石油醚并干燥即得碘化葵花籽油脂肪酸乙酯。

性能测试结果：制备得到的碘化葵花籽油脂肪酸乙酯含碘量38.2％，游离碘合格，色泽合格；经40℃60天加速稳定性试验，游离碘不合格，色泽不合格；室温放置60天有少许絮状物产生。

实施例6

将实施例3的“将上述核桃油脂肪酸乙酯与无水乙醇按照体积比1：2混合均匀”调整为“将上述核桃油脂肪酸乙酯”，其他参数保持不变，得到碘化核桃油脂肪酸乙酯。

对照例6

将实施例3的冷冻温度调整为0℃，其他参数保持不变，得到碘化核桃油脂肪酸乙酯。

对照例7

将实施例3的冷冻温度调整为-50℃，其他参数保持不变，得到碘化核桃油脂肪酸乙酯。

对照例8

将实施例3的冷冻时间调整为1天，其他参数保持不变，得到碘化核桃油脂肪酸乙酯。

对照例9

将实施例3的冷冻时间调整为11天，其他参数保持不变，得到碘化核桃油脂肪酸乙酯。

表1为实施例6与对照例6～9的测试结果。从表1中可以看出：当冷冻的温度过高或者过低时，经40℃60天加速稳定性试验之后游离碘不合格，色泽不合格。当冷冻时间过短时，根本无法满足长时间的使用要求。但是随着冷冻时间再增加，不会导致效果变差，但是会导致生产成本会增加。

表1实施例6与对照例6～9的测试结果

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种碘化脂肪酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

先将脂肪酸乙酯进行冷冻；再将冷冻之后的脂肪酸乙酯进行碘化，从而制备得到质量稳定的碘化脂肪酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的冷冻具体为：将脂肪酸乙酯单独或与有机溶剂混合均匀后进行冷冻，冷冻结束后用布氏漏斗趁冷抽滤或冷冻离心得到冷冻后的脂肪酸乙酯。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻的温度为-40℃～-5℃。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻的时间为2～10天。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙二醇、四氢呋喃的一种或一种以上。

6.根据权利要求2或5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂与脂肪酸乙酯的体积比为6：1～1：6。

7.根据权利要求1～5任一所述的制备方法，其特征在于，具体的制备方法为：

步骤A：将脂肪酸乙酯单独或与有机溶剂混合均匀置于反应器中，-40℃～-5℃下冷冻2～10天，用布氏漏斗趁冷抽滤或冷冻离心；再进行冷冻；重复冷冻操作，脱除或部分脱除饱和脂肪酸乙酯、蜡质得到冷冻后的脂肪酸乙酯；

步骤B：将步骤A得到的冷冻后的脂肪酸乙酯进行碘化，并通过加热和通热空气的方法脱去碘化脂肪酸乙酯中结合不稳定的碘，从而制备得到质量稳定的碘化脂肪酸乙酯。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述的冷冻重复次数为1～5次。

9.权利要求1～8任一所述的制备方法得到的碘化脂肪酸乙酯。

10.权利要求9所述的碘化脂肪酸乙酯在器官造影剂、栓塞剂、肝肿瘤治疗药物的悬浮剂或者载体中的应用。

Images