CN111116471B - 一类具有面手性环芳烷并喹啉骨架的nad(p)h模拟物及其合成方法与应用 - Google Patents

一类具有面手性环芳烷并喹啉骨架的nad(p)h模拟物及其合成方法与应用 Download PDF

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Abstract

一类具有面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物的设计与合成：以光学纯的环芳烷甲醛肟醚为初始原料，通过碳氢键活化方法可以得到邻碘环芳烷甲醛肟醚，利用酸促进的水解反应可以得到邻碘环芳烷甲醛，接着通过还原方法可以得到邻碘环芳烷甲醇，随后在钯催化的偶联反应下实现与邻氨基苯硼酸或硼酯的交叉偶联，最后在氧化条件下实现氧化关环，得到一类具有面手性的环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物。本发明可以有效合成光学纯的面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物，并且这种面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物在氢气条件下，可以作为可循环再生的手性NAD(P)H模拟物，实现C＝N，芳香杂环化合物的不对称氢化。

Description

一类具有面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物及其合 成方法与应用
技术领域
本发明涉及一类具有面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物及其合成方法与应用，属于有机合成及仿生不对称催化还原领域。
背景技术
仿生科学是一门古老又年轻的学科，主要是研究生物体的结构和工作原理。根据这些原理发展出新的技术和设备，改善了人们的生活水平和生活质量。在生物体中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)是一类非常重要的辅酶，在传递质子和电子方面起着至关重要的作用。其过程主要依赖于还原型NAD(P)H与氧化型NAD(P)+之间的相互转化。NADPH主要在磷酸戊糖途径中产生，参与细胞体内核酸和脂肪酸的合成。NADPH可以作为生物合成的还原剂，虽然并不能直接进入呼吸链接受氧化，但是在特殊的酶的作用下，NADPH上的H可以转移到NAD+上，然后以NADH的形式进入呼吸链。NADPH主要是在光合作用光反应阶段形成，与ATP一起进入碳反应，参与CO2的固定。同时，NADPH也是细胞内抗氧化防御系统的重要组成成分，在细胞防御活性氧(ROS)损伤方面起着重要的作用。仿生氢化作为不对称氢化领域中重要的组成部分，科学家们借鉴了辅酶参与的生物体转化过程，发展了不同类型的NAD(P)H模拟物。传统的NAD(P)H模拟物主要是指Hantzsch酯或者菲啶(文献：a)Xu,H.J.；Liu,Y.C.；Fu,Y.；Wu,Y.D.Org.Lett.2006,8,3449；b)Chen,Q.-A.；Chen,M.-W.；Yu,C.-B.；Shi,L.；Wang,D.-S.；Yang,Y.；Zhou,Y.-G.J.Am.Chem.Soc.2011,133,16432；c)Chen,Q-A.；Gao,K.；Duan,Y.；Ye,Z.-S.；Shi,L.；Yang Y.；Zhou,Y.-G.J.Am.Chem.Soc.2012,134,2442)，上述的转氢试剂都是非手性的，需要添加额外的手性试剂。因此，发展一种新型手性NAD(P)H模拟物尤为重要，但是却相当困难：1)NAD(P)H模拟物的手性引入；2)手性NAD(P)H模拟物的能否循环再生；3)手性NAD(P)H模拟物能否实现转移氢化，并具有较高活性的同时还能取得优秀的对映选择性。最近，周小组成功的设计合成了二茂铁并喹啉化合物这一类面手性NAD(P)H模拟物，并且实现了转移氢化。但是，其二茂铁骨架的原因，该化合物稳定性较差，合成较为繁琐和困难，反应活性也理想。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物及其合成方法。基于上述背景，我们设计并合成了一类新型手性NAD(P)H模拟物，它是一类具有面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物。其合成从光学纯的环芳烷甲醛肟醚出发，主要通过碳氢键活化、水解、硼氢化钠还原、钯促进的交叉偶联和MnO2促进的氧化关环反应。该合成的手性NAD(P)H模拟物，可以有效实现C＝N及芳香杂环化合物的不对称氢化，并可以在氢气条件下实现循环再生。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明一方面提供一类具有面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物，该模拟物可以是消旋的或光学活性的，所述的模拟物具有如下的结构：
Figure BDA0001847992260000021
其中：
R1-R18为H或含有取代基的C1-10的烷基，所述的取代基为甲氧基、卤素中一种或多种。
基于以上技术方案，优选的，所述模拟物为外消旋环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物；或(Rp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物；或(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物。
本发明另一方面提供一种上述具有面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物的应用。
基于以上技术方案，优选的，所述的应用为：在氢气条件下，作为可循环再生的氢转移试剂，通过催化实现对C＝N及芳香杂环化合物的不对称氢化。
本发明再一方面，提供一种上述具有面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物的合成方法，所述合成方法的路线和步骤如下：
Figure BDA0001847992260000031
以光学纯的环芳烷甲醛肟醚出发，主要通过碳氢键活化、水解、硼氢化钠还原、钯促进的交叉偶联和MnO2促进的氧化关环反应，可以得到目标化合物。本发明可以合成新型的面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物。
其中：
R19为H或含有取代基的C1-10的烷基，所述的取代基为甲基、乙基中一种或多种；
反应步骤为：
步骤一碳氢键活化反应
氮气保护下，向Schlenk瓶中加入化合物1，[Pd]，[X]，添加剂，溶剂A，0～130℃下搅拌，反应1～12小时得到化合物2；
步骤二水解反应
将化合物2和HCHO加入封管中，加入酸，溶剂B，升温至80～150℃反应12～96小时，得到化合物3；
步骤三还原反应
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物3，溶剂C，-30～40℃下向该体系加入NaBH4搅拌，反应1～12小时得到化合物4；
步骤四钯催化的交叉偶联反应
将化合物4和化合物5加入反应瓶中，加入碱，[Pd]，溶剂D，升温至50～120℃反应3～30小时，得到化合物6；
步骤五氧化关环反应
将化合物6，MnO2和溶剂E加入反应瓶中，10～70℃搅拌1～96小时，得到面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物7；
所述[Pd]为双(三苯基膦)二氯化钯，醋酸钯，氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，双(二亚芐基丙酮)钯，四(三苯基膦)钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种；
所述X为卤素；[X]为卤化试剂；
添加剂为三氟醋酸银，碳酸银，醋酸银，氧化银中的至少一种；
溶剂A为1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，乙腈，氯仿中的至少一种；
溶剂B为四氢呋喃和水的混合溶液(四氢呋喃与水的比例在1:1～20:1之间)，四氢呋喃，甲醇，乙醇，甲苯中的至少一种；
所述溶剂C为二氯甲烷，甲醇，乙醇，四氢呋喃，冰醋酸中的至少一种；
溶剂D为甲苯，乙醇，乙二醇二甲醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，四氢呋喃和水的混合溶剂(四氢呋喃与水的比例在1:1～20:1之间)，乙二醇二甲醚和水的混合溶剂(乙二醇二甲醚与水的比例在1:1～20:1之间)中的至少一种；
所述溶剂E为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃中的至少一种。
基于以上技术方案，优选的，所述X为碘，溴，氯或氟。
基于以上技术方案，优选的，所述[X]为碘单质，N-碘代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，1,2-二碘乙烷中的至少一种。
基于以上技术方案，优选的，所述酸为对苯甲磺酸一水合物，苯甲酸，三氟甲磺酸，甲酸，乙酸中的至少一种。
基于以上技术方案，优选的，所述碱为八水合氢氧化钡，碳酸钾，磷酸钾，碳酸铯，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾中的至少一种。
本发明以光学纯的环芳烷甲醛肟醚为初始原料，通过碳氢键活化方法可以得到邻碘环芳烷甲醛肟醚，利用酸促进的水解反应可以得到邻碘环芳烷甲醛，接着通过还原方法可以得到邻碘环芳烷甲醇，随后在钯催化的偶联反应下实现与邻氨基苯硼酸或硼酯的交叉偶联，最后在氧化条件下实现氧化关环，得到一类具有面手性的环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物。本发明可以有效合成光学纯的面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物，并且这种面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物在氢气条件下，可以作为可循环再生的手性NAD(P)H模拟物，实现C＝N及芳香杂环化合物的不对称氢化。本发明具有以下优点
1.反应步骤少，操作简便。
2.合成的面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物，为手性纯试剂。
3.合成的面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物较为稳定，耐酸耐高温。
4.合成的面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物在氢气条件下可以作为可循环再生的转氢试剂，可以有效实现对C＝N及芳香杂环化合物的不对称氢化。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：化合物2的合成
Figure BDA0001847992260000051
氮气保护下，向250mL反应瓶中加入化合物1(1.900g,7.16mmol)，NIS(1.933g,8.59mmol)，Pd(OAc)2(0.322g,1.43mmol)，AgCO2CF3(0.316g,1.43mmol)，120mL 1,2-二氯乙烷。升温至110℃下搅拌反应。硅藻土辅助过滤，柱层析得到黄色固体2.269g，收率81％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝1.1Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.59(dd,J＝9.1,4.5Hz,2H),6.52(dd,J＝12.6,4.8Hz,2H),6.46(d,J＝7.7Hz,1H),4.03(d,J＝0.8Hz,3H),3.84–3.73(m,1H),3.46(t,J＝10.6Hz,1H),3.21–2.94(m,5H),2.87(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.5,143.8,140.7,139.6,138.8,135.0,134.3,133.5,133.2,132.9,130.0,128.6,110.1,62.2,39.98,35.0,34.7,33.1.HRMS:Calculated for C18H19INO[M+H]+392.0506,found 392.0507.
实施例2：化合物2的合成
Figure BDA0001847992260000052
氮气保护下，向50mL反应瓶中加入化合物1(200mg,0.76mmol)，NBS(163mg,0.91mmol)，Pd(OAc)2(34mg,0.15mmol)，AgCO2CF3(34mg,0.15mmol)，15mL 1,2-二氯乙烷。升温至110℃下搅拌反应。硅藻土辅助过滤，柱层析得到白色固体145mg，收率55％。
实施例3：化合物3的合成
Figure BDA0001847992260000061
向25mL封管中加入化合物2(1.200g,3.07mmol)，对苯甲磺酸一水合物(1.168g,6.14mmol)，甲醛水溶液(4.6mL,61.40mmol)，10mL四氢呋喃和1mL水。升温至130℃，反应72小时。冷至室温，加入10mL H2O，二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥，柱层析得到黄色固体1.046g，收率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),6.98(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.68–6.56(m,3H),6.49(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.38(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),3.88(m,1H),3.63–3.49(m,1H),3.25–3.15(m,3H),3.09–2.96(m,2H),2.81(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.8,144.6,144.2,139.8,138.8,137.0,135.4,135.3,133.2,132.8,131.1,128.8,111.1,39.2,35.0,34.3,33.1.HRMS:Calculated for C17H16IO[M+H]+363.0240,found363.0244.
实施例4：化合物4的合成
Figure BDA0001847992260000062
氮气保护下，向100mL反应瓶中加入化合物3(3.931g,10.90mmol)，50mL MeOH。室温下缓慢加入NaBH4(0.455g,12.00mmol)，搅拌反应6小时。加入10mL水淬灭反应。二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得到白色固体3.791g，收率96％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),6.58(m,3H),6.47(d,J＝7.7Hz,2H),4.63(d,J＝12.6Hz,2H),3.59–3.43(m,2H),3.25–3.12(m,2H),3.11–2.96(m,4H),1.80(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.1,140.5,140.2,139.1,138.9,134.5,133.3,133.2,132.8,130.7,128.6,111.3,67.6,40.2,35.1,34.0,33.1.HRMS:Calculated for C17H17INaO[M+Na]+387.0216,found 387.0215.
实施例5：化合物6a的合成
Figure BDA0001847992260000063
氮气保护下，向100mL反应瓶中加入化合物4(911mg,2.50mmol)，化合物5a(685mg,5.00mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(351mg,0.50mmol)，KOH(421mg,7.50mmol)，36mL四氢呋喃和9mL水。升温至80℃，反应过夜。冷至室温，加入10mL水分液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得到棕色泡沫状固体274mg，收率33％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),6.68–6.57(m,4H),6.50–6.40(m,3H),4.23(s,2H),3.54–3.41(m,1H),3.18–2.62(m,11H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.9,140.3,139.7,139.5,138.8,137.4,135.4,134.7,134.4,133.3,132.5,130.8,130.6,129.4,128.4,125.5,118.7,116.1,61.1,35.3,34.9,33.0,32.6.HRMS:Calculated for C23H24NO[M+H]+330.1852,found 330.1854.
实施例6：化合物6b的合成
Figure BDA0001847992260000071
氮气保护下，向100mL反应瓶中加入化合物4(729mg,2.00mmol)，化合物5b(604mg,4.00mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(281mg,0.40mmol)，KOH(337mg,6.00mmol)，30mL四氢呋喃和7.5mL水。升温至80℃，反应过夜。冷至室温，加入10mL水分液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得到棕色泡沫状固体277mg，收率40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝7.2Hz,1H),6.73–6.62(m,3H),6.52(m,4H),4.40–4.24(m,2H),3.61–3.50(m,1H),3.17(m,1H),3.12–3.05(m,1H),2.97(m,4H),2.88–2.67(m,4H),2.32(d,J＝6.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.1,140.2,139.7,139.6,139.0,138.2,137.5,135.2,134.9,134.3,133.3,132.4,130.9,130.6,129.2,122.4,119.4,116.6,61.2,35.3,34.9,33.0,32.6,21.3.HRMS:Calculated for C24H25NONa[M+Na]+366.1828,found 366.1831.
实施例7：化合物6c的合成
Figure BDA0001847992260000072
氮气保护下，向100mL反应瓶中加入化合物4(602mg,1.65mmol)，化合物5c(824mg,3.31mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(232mg,0.33mmol)，KOH(278mg,4.96mmol)，25mL四氢呋喃和6.25mL水。升温至80℃，反应过夜。冷至室温，加入10mL水分液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得到棕色泡沫状固体296mg，收率53％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.73–6.64(m,3H),6.56–6.49(m,4H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(dd,J＝28.7,11.9Hz,2H),3.82(d,J＝7.6Hz,3H),3.55(m,1H),3.23–2.43(m,11H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.9,145.7,140.4,139.7,139.6,139.3,137.6,135.1,134.8,134.3,133.3,132.4,130.9,130.5,130.4,117.8,103.9,101.2,61.1,55.2,35.3,35.0,33.1,32.7.HRMS:Calculated for C24H26NO2[M+H]+360.1958,found 360.1972.
实施例8：化合物6d的合成
Figure BDA0001847992260000081
氮气保护下，向100mL反应瓶中加入化合物4(729mg,2.00mmol)，化合物5d(643mg,2.10mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(421mg,0.60mmol)，KOH(505mg,9.00mmol)，30mL四氢呋喃和7.5mL水。升温至80℃，反应过夜。冷至室温，加入10mL水分液，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，柱层析得到棕色泡沫状固体36mg，收率5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.25(m,1H),6.60(m,4H),6.51–6.41(m,3H),6.34(d,J＝10.5Hz,1H),4.24(q,J＝11.9Hz,2H),3.55–3.40(m,1H),3.15–2.99(m,2H),2.97–2.80(m,4H),2.75–2.45(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.0(d,1JFC＝242.5Hz),146.3(d,3JFC＝10.7Hz),140.7,139.7,139.5,139.1,137.3,135.4,134.5,134.2,133.3,132.5,130.9,130.8,130.3,120.6,104.9(d,2JFC＝21.3Hz),102.2(d,2JFC＝24.4Hz),61.0,35.2,35.0,33.1,32.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.35.HRMS:Calculated for C23H22FNNaO[M+Na]+370.1578,found 370.1573.
实施例9
(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物7a的合成
Figure BDA0001847992260000082
(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7a由(Sp)-6a合成得到：氮气保护下，向50mL反应瓶中加入化合物6a(274mg,0.80mmol)，MnO2(1.251g,14.40mmol)，35mLCHCl3。升温至55℃，反应过夜。冷至室温，旋除溶剂，柱层析得到黄色固体190mg，收率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.52(d,J＝8.3Hz,1H),8.26–8.14(m,1H),7.65(m,2H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(m,2H),5.81(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.31(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),4.34(m,1H),4.13–3.95(m,1H),3.30(m,2H),3.23–2.97(m,3H),2.88–2.75(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.3,144.6,138.7,138.3,138.1,137.9,135.9,134.8,132.8,132.4,132.0,130.4,123.0,129.0,128.4,128.1,126.8,126.4,124.9,38.3,34.8,34.2,32.6.HRMS:Calculated for C23H20N[M+H]+310.1590,found310.1593.
实施例10
(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7b的合成
Figure BDA0001847992260000091
(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7b由(Sp)-6b合成得到：氮气保护下，向50mL反应瓶中加入化合物6b(275mg,0.80mmol)，MnO2(1.251g,14.40mmol)，40mLCHCl3。升温至55℃，反应过夜。冷至室温，旋除溶剂，柱层析得到黄色固体204mg，收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),6.51(m,2H),5.81(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.33(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),4.35(m,1H),4.11–3.94(m,1H),3.30(m,2H),3.10(m,3H),2.81(m,1H),2.62(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.2,144.5,138.6,138.3,138.3,138.1,137.9,135.6,134.9,132.4,132.4,132.0,130.3,129.3,128.4,128.3,128.2,126.5,122.7,38.4,34.8,34.1,32.5,21.5.HRMS:Calculated for C24H22N[M+H]+324.1747,found 324.1752.
实施例11
(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7c的合成
Figure BDA0001847992260000092
(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7c由(Sp)-6c合成得到：氮气保护下，向50mL反应瓶中加入化合物6b(273mg,0.76mmol)，MnO2(1.191g,13.68mmol)，40mLCHCl3。升温至55℃，反应过夜。冷至室温，旋除溶剂，柱层析得到黄色固体191mg，收率74％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.58(d,J＝2.7Hz,1H),7.26(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(m,2H),5.80(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),5.34(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),4.29(m,1H),4.05–3.96(m,4H),3.34–3.22(m,2H),3.19–2.98(m,3H),2.78(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.3,150.7,146.3,138.6,138.3,138.2,137.8,135.1,132.3,132.1,131.9,130.2,128.1,127.9,127.8,119.2,117.5,109.4,55.5,38.6,34.8,34.1,32.5.HRMS:Calculated for C24H22NO[M+H]+340.1696,found 340.1697.
实施例12
(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7d的合成
Figure BDA0001847992260000101
(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7d由(Sp)-6d合成得到：氮气保护下，向50mL反应瓶中加入化合物6d(36mg,0.10mmol)，MnO2(162mg,1.80mmol)，10mL CHCl3。升温至55℃，反应过夜。冷至室温，旋除溶剂，柱层析得到棕色油状液体23mg，收率68％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.51(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.83(dd,J＝9.7,2.7Hz,1H),7.38(m,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),6.51(m,2H),5.79(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.33(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),4.27(m,1H),4.01(dd,J＝12.9,11.0Hz,1H),3.42–3.23(m,2H),3.16(m,1H),3.10–2.98(m,2H),2.79(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.8(d,1JFC＝247.1Hz),151.4,146.0,145.9,138.5,138.5,138.5,137.9,135.4,134.7,132.7,132.5,132.7,130.4,128.6(d,3JFC＝9.1Hz),128.3,121.7,115.4(d,2JFC＝23.3Hz),114.2(d,2JFC＝20.0Hz),38.4,34.8,34.2,32.5.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.49.HRMS:Calculated for C23H19FN[M+H]+328.1496,found 328.1498.
实施例13
(Rp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7e的合成
Figure BDA0001847992260000111
(Rp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7e由(Rp)-6e合成得到：氮气保护下，向50mL反应瓶中加入化合物6e(274mg,0.80mmol)，MnO2(1.251g,14.40mmol)，40mLCHCl3。升温至57℃，反应过夜。冷至室温，旋除溶剂，柱层析得到黄色固体197mg，收率80％。
实施例14
外消旋环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7f的合成
Figure BDA0001847992260000112
外消旋环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物化合物7f由外消旋的6f合成得到：氮气保护下，向50mL反应瓶中加入化合物6f(274mg,0.80mmol)，MnO2(1.251g,14.40mmol)，40mL CHCl3。升温至57℃，反应过夜。冷至室温，旋除溶剂，柱层析得到黄色固体202mg，收率82％。
实施例15
对C＝N不对称氢化
Figure BDA0001847992260000113
将化合物8(35.4mg,0.15mmol),7c(5.1mg,0.015mmol),(C6H5O)2P(O)OH(1.5mg,0.0075mmol),[Ru(p-cymene)I2]2(0.7mg,0.00075mmol)溶于3mL三氯甲烷中。室温下搅拌10min后，将反应体系转移至高压反应釜中并充入氢气(500psi)。40℃搅拌反应48h后，小心释放掉剩余的氢气，柱层析得到化合物9，淡黄色固体35mg，产率98％，99％ee。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝7.6,1.7Hz,2H),7.35–7.26(m,3H),6.99–6.91(m,2H),6.90–6.84(m,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.06(s,1H),3.39(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,139.1,134.4,128.7,128.4,128.3,127.2,123.8,119.6,114.8,114.1,60.8,29.3.HPLC(AD-H,elute:Hexanes/i-PrOH＝80/20,detector:254nm,30℃,flow rate:1.0mL/min),t1＝11.1min(maj),t2＝14.0min.
实施例16
对芳香杂环化合物不对称氢化
Figure BDA0001847992260000121
将化合物10(20.5mg,0.10mmol),7a(3.1mg,0.01mmol),(4-NO2C6H4O)2P(O)OH(1.4mg,0.004mmol),[Ru(p-cymene)I2]2(0.5mg,0.0005mmol)溶于1.5mL三氯甲烷和0.5mL四氢呋喃中。室温下搅拌10min后，将反应体系转移至高压反应釜中并充入氢气(500psi)。40℃搅拌反应48h后，小心释放掉剩余的氢气，柱层析得到化合物11，产率96％，94％ee。

Claims (8)

1.一类面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物，其特征在于，所述模拟物的结构式如下：
Figure FDA0003027650090000011
其中：
R1-R15和R17-R18为H；
R16为H或含有取代基的C1-10的烷基，所述的取代基为甲氧基、卤素中一种或多种。
2.如权利要求1所述的模拟物，其特征在于：所述面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物为外消旋环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物；或(Rp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物；或(Sp)-环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物。
3.一种权利要求1或2所述的面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物的应用，
其特征在于，在氢气条件下，所述模拟物作为可循环再生的氢转移试剂，通过催化实现对C＝N及芳香杂环化合物的不对称氢化。
4.一种权利要求1或2所述面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
Figure FDA0003027650090000012
其中：
R19为H或含取代基的C1-10的烷基，所述的取代基为甲基、乙基中一种或多种；
步骤一 碳氢键活化反应
氮气保护下，向Schlenk瓶中加入化合物1，[Pd]，[X]，添加剂，溶剂A，0～130℃下搅拌，反应1～12小时得到化合物2；
步骤二 水解反应
将化合物2和HCHO加入封管中，加入酸，溶剂B，升温至80～150℃反应12～96小时，得到化合物3；
步骤三 还原反应
氮气保护下，向反应瓶中加入化合物3，溶剂C，-30～40℃下向该体系加入NaBH4搅拌，反应1～12小时得到化合物4；
步骤四 钯催化的交叉偶联反应
将化合物4和化合物5加入反应瓶中，加入碱，[Pd]，溶剂D，升温至50～120℃反应3～30小时，得到化合物6；
步骤五 氧化关环反应
将化合物6，MnO2和溶剂E加入反应瓶中，10～70℃搅拌1～96小时，得到面手性环芳烷并喹啉骨架的NAD(P)H模拟物7；
所述[Pd]为双(三苯基膦)二氯化钯，醋酸钯，氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，双(二亚芐基丙酮)钯，四(三苯基膦)钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种；
所述[X]为卤化试剂；X为卤素；
所述添加剂为三氟醋酸银，碳酸银，醋酸银，氧化银中的至少一种；
溶剂A为1,2-二氯乙烷，二氯甲烷，乙腈，氯仿中的至少一种；
所述溶剂B为四氢呋喃和水的混合溶液，四氢呋喃，甲醇，乙醇，甲苯中的至少一种，所述混合溶液中四氢呋喃与水的比例为1:1～20:1；
所述溶剂C为二氯甲烷，甲醇，乙醇，四氢呋喃，冰醋酸中的至少一种；
所述溶剂D为甲苯，乙醇，乙二醇二甲醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环，四氢呋喃和水的混合溶剂，乙二醇二甲醚和水的混合溶剂中的至少一种；所述四氢呋喃和水的混合溶剂中，四氢呋喃和水比例为1:1～20:1；所述乙二醇二甲醚与水的混合溶液中，乙二醇二甲醚和水的比例为1:1～20:1；
所述溶剂E为二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃中的至少一种。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述X为碘，溴，氯或氟。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述[X]为碘单质，N-碘代丁二酰亚胺，N-溴代丁二酰亚胺，N-氯代丁二酰亚胺，1,2-二碘乙烷中的至少一种。
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述的酸为对苯甲磺酸一水合物，苯甲酸，三氟甲磺酸，甲酸，乙酸中的至少一种。
8.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述碱为八水合氢氧化钡，碳酸钾，磷酸钾，碳酸铯，叔丁醇钾，氢氧化钠，氢氧化钾中的至少一种。
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