CN111100075A - 一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法 - Google Patents

一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5‑二烯庚酸酯化合物的方法，以(4R,6S)‑6‑[(1E)‑2‑[4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2‑[甲基(甲磺酰)氨基]‑5‑嘧啶]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯和(4R,6S)‑6‑[[(1E)‑2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑喹啉基]乙烯基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯分别作为瑞舒伐他汀和匹伐他汀的起始原料，经脱保护、水解一步法制备得到他汀酸；再以他汀酸为反应底物，经脱水、取代两步反应制备得到2,5‑二烯庚酸酯化合物。本发明中所涉及的瑞舒伐他汀及匹伐他汀2,5‑二烯庚酸酯的制备合成路线简短易行，操作简便，产品得率高，更加适合于大规模工业化生产。

Description

一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的 方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5- 二烯庚酸酯化合物的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物，用于治疗原发性、家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症。2003年8月在美国获得批准上市，由此成为进入市场的第七个他汀类药物。其化学名称为：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N- 甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。结构如下所示：
Figure RE-GDA0002424942650000011
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium)是由日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同研制生产的第三代他汀类降脂药。该品已经于2003年10月在日本上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症，有着很好的安全性和有效性。其化学名称为：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3- 基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)。结构如如下所示：
Figure RE-GDA0002424942650000012
瑞舒伐他汀和匹伐他汀类似物是与该类化合物具有相同或类似的母核结构的化合物，在药物活性上可能具有一定的相似性，类似物的制备可为类似结构的药物活性提供帮助，进一步扩大应用研究；同时对类似物进行研究，有助于完善瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀钙的杂质体系研究，完善产品质量研究。
现有技术中的合成瑞舒伐他汀和匹伐他汀及其类似物的工艺路线复杂，可操作性较差，且制备得率较低，这些问题限制了该类药物的扩大化应用。因此，有必要研发一种更为简单高效的合成路线来制备该类药物，可为该类药物的市场扩大化提供基础。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明公开一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀 2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，路线简短，制备条件简单，可操作性增强。
本发明的技术方案为：一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，具体合成路线如下：
Figure RE-GDA0002424942650000021
其中，Ar的结构为：
Figure RE-GDA0002424942650000022
R为碳原子数为1-5的烷烃。
具体合成步骤为：
(1)他汀酸的制备：将4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和 (4R,6S)-6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯分别作为瑞舒伐他汀和匹伐他汀的起始原料，经脱保护、水解一步法制备得到他汀酸；
(2)2,5-二烯庚酸中间体的制备：他汀酸在脱水剂作用下，结构中3位羟基脱去，形成烯键，制备得到2,5-二烯庚酸中间体；
(3)2,5-二烯庚酸酯化合物的制备：2,5-二烯庚酸中间体在缚酸剂作用下，与含有1-5个碳原子的卤代烷烃或烯烃反应，制备得到2,5-二烯庚酸酯化合物。
进一步地，步骤1中，脱保护试剂的选择范围包括盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和磷酸，优选乙酸、三氟乙酸和磷酸；起始原料与脱保护试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:1.5。
进一步地，步骤1中，所用酯水解催化剂的选择范围包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯和碳酸钾，优选氢氧化锂、碳酸铯和碳酸钾；起始原料与酯水解催化剂的投料摩尔比为1:1.5～1:3。
进一步地，步骤2中，所用脱水剂的选择范围包括硫酸、叔丁醇钠、叔丁醇钾，优选硫酸、叔丁醇钾；他汀酸与脱水剂的投料摩尔比为1:1～1:3。
进一步地，步骤3中，所用缚酸剂的选择范围包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠和碳酸钾；2,5-二烯庚酸中间体与缚酸剂的投料摩尔比为1:1～1:3。
进一步地，步骤3中，所用含有1-5个碳原子的卤代烷烃或烯烃为碘甲烷，溴乙烷、溴代异丙烷、溴代异戊烷、异丁烯。
本发明的有益效果为：
1.本发明公开一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，合成路线简短易行，操作简便，可操作增强，产品得率高，更加适合于大规模工业化生产，有益于该药物的扩大化应用。
2.利用本发明公开的方法还可制备出多种瑞舒他伐汀及匹伐他汀类似物，类似物的成功制备可对这两种化合物母核结构的活性研究及质量研究提供有力的支撑。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。
实施例1：
瑞舒伐他汀酸的制备：
Figure RE-GDA0002424942650000031
在1000mL反应瓶中，加入(4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(45g，78mmol，1.0eq)和400mL四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5-10℃，缓慢滴加醋酸(4.7g，78mmol，1.0eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至5-10℃，滴加98mL 2N氢氧化锂溶液(195mmol，2.5eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至室温，用1N盐酸溶液调pH至近中性。35-40℃下减压蒸除部分溶剂，加入500mL乙酸乙酯和300mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到 35.3g瑞舒伐他汀酸，收率93％。
匹伐他汀酸的制备：
Figure RE-GDA0002424942650000041
在1000mL反应瓶中，加入(4R,6S)-6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(40g，78mmol，1.0eq)和400mL 乙腈，搅拌溶解，降温至5-10℃，缓慢滴加三氟乙酸(8.8g，78mmol，1.0eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至5-10℃，加入碳酸铯(41.3g，117mmol，1.5eq)。滴毕，升温至35-40℃反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至室温，用1N盐酸溶液调pH至近中性。35-40℃下减压蒸除部分溶剂，加入500mL乙酸乙酯和300mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到30.6g瑞舒伐他汀酸，收率94％。
实施例2：
瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的制备：
1、瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸中间体的制备：
在500mL反应瓶中，加入瑞舒伐他汀酸(30g，63mmol，1.0eq)和300mL 四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5-10℃，氮气保护下缓慢滴加硫酸(12.3g，126mmol， 2.0eq)。滴毕，升温至室温反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液倒入600mL 冰水中，搅拌，加入氢氧化钠(7.5g，189mmol，3.0eq)，搅拌反应10min，用乙醚(300mL×1)反应，有机层弃去，水层用2N氢氧化钠溶液调pH至中性，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到24.3g瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸中间体产品，收率84％。
2、化合物ROT-1的制备：
在200mL反应瓶中，加入瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，11mmol， 1.0eq)、碳酸钾(2.9g，22mmol，2.0eq)和100mL四氢呋喃，搅拌，降温至 5-10℃，加入碘甲烷(7.8g，55mmol，5.0eq)。滴毕，升温至室温反应，TLC 监控反应。反应完毕，减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品经快速柱层析纯化，得到3.9g化合物ROT-1产品，收率76％。
3、化合物ROT-2的制备：
在200mL反应瓶中，加入瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，11mmol， 1.0eq)、三乙胺(2.2g，22mmol，2.0eq)和100mL四氢呋喃，搅拌，降温至 5-10℃，加入溴乙烷(6.0g，55mmol，5.0eq)。滴毕，升温至室温反应，TLC 监控反应。反应完毕，减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品经快速柱层析纯化，得到4.1g化合物ROT-2产品，收率78％。
4、化合物ROT-3的制备：
在200mL反应瓶中，加入瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，11mmol， 1.0eq)、碳酸钾(2.9g，22mmol，2.0eq)和100mL四氢呋喃，搅拌，降温至 5-10℃，加入溴代异丙烷(6.8g，55mmol，5.0eq)。滴毕，升温至室温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL 水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品用50mL乙酸乙酯和正己烷(1:3) 重结晶，得到4.5g化合物ROT-3产品，收率83％。
5、化合物ROT-4的制备：
在200mL反应瓶中，加入瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，11mmol， 1.0eq)、三乙胺(2.2g，22mmol，2.0eq)和100mL四氢呋喃，搅拌，降温至 5-10℃，加入溴代异戊烷(8.3g，55mmol，5.0eq)。滴毕，升温至室温反应， TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL 水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品用60mL乙酸乙酯和正己烷(1:2) 重结晶，得到4.7g化合物ROT-4产品，收率82％。
6、化合物ROT-5的制备：
在1000mL氢化反应釜中，加入瑞舒伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g， 11mmol，1.0eq)、碳酸铯(7.2g，22mmol，2.0eq)和300mL四氢呋喃，搅拌，室温下通入异丁烯(6.2g，110mmol，10.0eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC 监控反应。反应完毕，放空，反应液减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品经快速柱层析纯化，得到4.1g化合物ROT-5产品，收率73％。
实施例3：
匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的制备：
1、匹伐他汀2,5-二烯庚酸中间体的制备：
在1000mL反应瓶中，加入匹伐他汀酸(45g，107mmol，1.0eq)和400mL 四氢呋喃，搅拌溶解，降温至5-10℃，氮气保护下分批加入叔丁醇钾(24g，214 mmol，2.0eq)。滴毕，升温至室温反应，TLC监控反应。反应完毕，将反应液倒入600mL冰水中，搅拌，用乙醚(300mL×1)反应，有机层弃去，水层用2N 盐酸溶液调pH至中性，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到35.3g匹伐他汀2,5-二烯庚酸中间体产品，收率 82％。
2、化合物PIT-1的制备：
在200mL反应瓶中，加入匹伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，12mmol， 1.0eq)、碳酸钾(3.3g，24mmol，2.0eq)和100mL四氢呋喃，搅拌，降温至5-10℃，加入碘甲烷(8.5g，60mmol，5.0eq)。滴毕，升温至室温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品经快速柱层析纯化，得到3.7g化合物PIT-1产品，收率72％。
3、化合物PIT-2的制备：
在200mL反应瓶中，加入匹伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，12mmol， 1.0eq)、三乙胺(2.5g，24mmol，2.0eq)和100mL四氢呋喃，搅拌，降温至 5-10℃，加入溴乙烷(6.5g，60mmol，5.0eq)。滴毕，升温至室温反应，TLC 监控反应。反应完毕，减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品经快速柱层析纯化，得到4.0g化合物PIT-2产品，收率74％。
4、化合物PIT-3的制备：
在200mL反应瓶中，加入匹伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，12mmol， 1.0eq)、碳酸钾(3.3g，24mmol，2.0eq)和100mL四氢呋喃，搅拌，降温至5-10℃，加入溴代异丙烷(7.4g，60mmol，5.0eq)。滴毕，升温至室温反应，TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品用50mL乙酸乙酯和正己烷(1:2)重结晶，得到4.5g化合物PIT-3产品，收率81％。
5、化合物PIT-4的制备：
在200mL反应瓶中，加入匹伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，12mmol， 1.0eq)、三乙胺(2.4g，24mmol，2.0eq)和100mL四氢呋喃，搅拌，降温至 5-10℃，加入溴代异戊烷(9.1g，60mmol，5.0eq)。滴毕，升温至室温反应， TLC监控反应。反应完毕，减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和200mL 水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品用60mL乙酸乙酯和正己烷 (1:2)重结晶，得到4.9g化合物PIT-4产品，收率83％。
6、化合物PIT-5的制备：
在1000mL氢化反应釜中，加入匹伐他汀2,5-二烯庚酸中间体(5g，12mmol，1.0eq)、碳酸铯(7.8g，24mmol，2.0eq)和300mL四氢呋喃，搅拌，室温下通入异丁烯(6.7g，120mmol，10.0eq)。滴毕，升温至30-35℃反应，TLC监控反应。反应完毕，放空，反应液减压蒸除部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯和 200mL水，搅拌，静置分液，水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得粗品，该粗品经快速柱层析纯化，得到 3.9g化合物PIT-5产品，收率70％。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。但是以上所述仅为本发明的具体实施例，本发明的技术特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在不脱离本发明的技术方案下得出的其他实施方式均应涵盖在本发明的专利范围之中。

Claims (7)

1.一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，具体合成路线如下：
Figure FDA0002327725120000011
其中，Ar的结构为：
Figure FDA0002327725120000012
R为碳原子数为1-5的烷烃。
2.如权利要求1所述的一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，具体合成步骤为：
(1)他汀酸的制备：将(4R,6S)-6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯和(4R,6S)-6-[[(1E)-2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯分别作为瑞舒伐他汀和匹伐他汀的起始原料，经脱保护、水解一步法制备得到他汀酸；
(2)2,5-二烯庚酸中间体的制备：他汀酸在脱水剂作用下，结构中3位羟基脱去，形成烯键，制备得到2,5-二烯庚酸中间体；
(3)2,5-二烯庚酸酯化合物的制备：2,5-二烯庚酸中间体在缚酸剂作用下，与含有1-5个碳原子的卤代烷烃或烯烃反应，制备得到2,5-二烯庚酸酯化合物。
3.如权利要求2所述的一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，步骤1中，脱保护试剂的选择范围包括盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和磷酸；起始原料与脱保护试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:1.5。
4.如权利要求2所述的一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，步骤1中，所用酯水解催化剂的选择范围包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯和碳酸钾；起始原料与酯水解催化剂的投料摩尔比为1:1.5～1:3。
5.如权利要求2所述的一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，步骤2中，所用脱水剂的选择范围包括硫酸、叔丁醇钠和叔丁醇钾；他汀酸与脱水剂的投料摩尔比为1:1～1:3。
6.如权利要求2所述的一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，步骤3中，所用缚酸剂的选择范围包括三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钠和碳酸钾；2,5-二烯庚酸中间体与缚酸剂的投料摩尔比为1:1～1:3。
7.如权利要求2所述的一种制备瑞舒他伐汀及匹伐他汀2,5-二烯庚酸酯化合物的方法，其特征在于，步骤3中，所用含有1-5个碳原子的卤代烷烃或烯烃为碘甲烷，溴乙烷、溴代异丙烷、溴代异戊烷或异丁烯。
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